神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件

1、第七章 神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育第七章 神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育一、神經(jīng)管的形成 神經(jīng)板和神經(jīng)管(neural tube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱為神經(jīng)胚形成（neurulation）。其方式分primary neurulation和secondary neurulation兩種。 1. Primary neurulation: 由外胚層細(xì)胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。一、神經(jīng)管的形成外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓； 中線區(qū)外側(cè)的細(xì)胞將生成皮膚； 上述二者相交處的細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest)，它們將遷移各處

2、形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓； 外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側(cè)的細(xì)胞將生成皮膚；上述二者相交處的細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest)，它們將遷移各處形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。 外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和 神經(jīng)管形成的起始：來自背部中胚層的信號誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣的細(xì)胞的背測收縮，而預(yù)置的表皮細(xì)胞向中線移動，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。 神經(jīng)管形成的起始：來自背部中胚層的信號誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣 Primary neurulation的過程 Primary n

3、eurulation的過程神經(jīng)管形成的掃描電鏡圖神經(jīng)管形成的掃描電鏡圖 神經(jīng)管與相鄰?fù)馀邔蛹?xì)胞分離可能與細(xì)胞粘連分子有關(guān) 神經(jīng)管與相鄰?fù)馀邔蛹?xì)胞分離可能與細(xì)胞粘連分子有關(guān) 神經(jīng)管沿AP 軸線依次閉合，完成形成過程。 神經(jīng)管沿AP 軸線依次閉合，完成形成過程。 人類胚胎的神經(jīng)管閉合缺陷癥 不同區(qū)域的神經(jīng)管的封口時(shí)間不同。第二區(qū)封口失敗，胚胎的前腦不發(fā)育，即致死性的無腦癥；第5區(qū)不封口導(dǎo)致脊柱裂口癥。 Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神經(jīng)管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。 人類胚胎的神經(jīng)管閉合缺陷癥 2. Secondary Neurulation

4、 特點(diǎn)：神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細(xì)胞組成的實(shí)心索中空而成。 鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神經(jīng)管及魚類胚胎的全部神經(jīng)管的形成采取此種方式。 2. Secondary Neurulati斑馬魚神經(jīng)管的形成斑馬魚神經(jīng)管的形成 1.Organizer mesoderm 誘導(dǎo)神經(jīng)管的形成 兩棲動物胚胎胚孔背唇誘導(dǎo)第二胚軸形成的作用叫做primary embryonic induction二、神經(jīng)誘導(dǎo)作用 1.Organizer mesoderm 二、 主要胚胎誘導(dǎo)作用也存在于其它物種上鴨的Hensens node移植到雞胚上誘導(dǎo)一個(gè)次級胚軸形成 主要胚胎誘導(dǎo)作用也存在于其它物種上斑馬魚的胚盾具有組織中心活性

5、斑馬魚的胚盾具有組織中心活性 神經(jīng)誘導(dǎo)作用的機(jī)制 組織中心產(chǎn)生的信號分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信號(如BMP4)，從而使其附近的外胚層細(xì)胞朝預(yù)置的神經(jīng)命運(yùn)發(fā)育。 神經(jīng)誘導(dǎo)作用的機(jī)制三、神經(jīng)管的分化 1.腦的分區(qū)三、神經(jīng)管的分化 2. 后腦的分區(qū) 脊椎動物后腦一般都再分出多個(gè)菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個(gè)菱腦原節(jié)是一個(gè)發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細(xì)胞可交換，而節(jié)間不能交換。 后腦產(chǎn)生控制面部和頸部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴細(xì)胞分化出周邊神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。 2. 后腦的分區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神

6、經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件Hox基因在不同的后腦區(qū)域有不同的表達(dá)譜Hox基因在不同的后腦區(qū)域有不同的表達(dá)譜Hox基因在菱腦原節(jié)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動物模型 Hoxb2的一個(gè)增強(qiáng)子使lacZ在r3和r5中表達(dá)；而Hoxb1的一個(gè)增強(qiáng)子使堿性磷酸酶在r4表達(dá)。Hox基因在菱腦原節(jié)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動物模型四、神經(jīng)元的分化1.神經(jīng)元命運(yùn)的確定lateral inhibition 跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神經(jīng)元命運(yùn)確定中起關(guān)鍵作用

7、。二者互作后，Notch通過一系列反應(yīng)抑制NeuroD和Neurogenin的表達(dá)。Neurogenin是激活Delta表達(dá)所必需的。四、神經(jīng)元的分化1.神經(jīng)元命運(yùn)的確定lateral inh2.脊髓沿DV軸線的分化 脊髓沿背腹軸線的不同區(qū)域的細(xì)胞有不同的發(fā)育命運(yùn).2.脊髓沿DV軸線的分化Commissural neurons Dorsal root ganglia Sensory neurons Motor neurons Commissural neurons Dorsal脊髓沿DV軸分化的機(jī)制 腹部命運(yùn)：決定于來自脊索和floor plate的信號。將脊索置于脊髓的側(cè)面或背部，其接觸的脊

8、髓部位將形成第二個(gè)floor plate, 附近分化出motor neuron, 但背部標(biāo)志基因pax3和pax7的表達(dá)受抑制。 腹部信號分子是Sonic Hedgehog，其不同的濃度決定了不同的腹部命運(yùn)(高濃度誘導(dǎo)motor neurons,而低濃度誘導(dǎo)C. neurons)。 背部命運(yùn)：決定于來自神經(jīng)管形成中背部外胚層產(chǎn)生的BMP4和BMP7,它們能夠誘導(dǎo)脊髓背部細(xì)胞表達(dá)BMP4和Dorsalin-1。 背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓細(xì)胞分化的位置信息。如將notochord去除后，Dorsalin的表達(dá)區(qū)就向腹部擴(kuò)展。SHH BMP4、BMP7 BMP4、BMP7 BMP4Dors

9、alin-1SHH 脊髓沿DV軸分化的機(jī)制SHH BMP4、BMP7 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分層 在不同時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生的神經(jīng)元的最終停留位置不同，最早產(chǎn)生的最靠近管腔。 左圖為人類胚胎神經(jīng)管不同區(qū)域的管壁的分層圖示。最靠近管腔的一層為室管膜層，又叫室管增殖區(qū)，其內(nèi)的細(xì)胞維持了分裂能力。 外套層(mantle zone)來自室管膜層的細(xì)胞分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。 邊緣區(qū)(marginal zone) 主要為神經(jīng)軸索和膠質(zhì)細(xì)胞。 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分層脊髓神經(jīng)系統(tǒng)的分層 脊髓神經(jīng)系統(tǒng)的分層 最初形成的神經(jīng)管上皮細(xì)胞分裂產(chǎn)生兩類細(xì)胞：能夠繼續(xù)分裂的上皮細(xì)胞；失去再分裂能力的神經(jīng)細(xì)胞，它們沿放射狀分布的膠

10、質(zhì)細(xì)胞向外遷移。最初形成的神經(jīng)管上皮細(xì)胞分裂產(chǎn)生兩類細(xì)胞：能夠繼續(xù)分裂的上皮 室管膜層區(qū)細(xì)胞的分裂方式與子細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)系 Vertical division:分裂面與表皮細(xì)胞長軸平行，產(chǎn)生2個(gè)有繼續(xù)分裂能力的子細(xì)胞。 Horizontal division:分裂面與表皮長軸垂直，只產(chǎn)生一個(gè)有繼續(xù)分裂能力的子細(xì)胞。 原因：Notch-1和numb蛋白的不均勻分布。 室管膜層區(qū)細(xì)胞的分裂方式與子細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)系五、神經(jīng)元的生長和凋亡1.神經(jīng)元的結(jié)構(gòu) 神經(jīng)元一般包括4個(gè)組成部分：soma, dendrites, axon, growth cone.五、神經(jīng)元的生長和凋亡1.神經(jīng)元的結(jié)構(gòu) 軸突絕緣層髓鞘

11、(myelin sheath)： 由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞圍繞axon形成的多層膜系統(tǒng)，以防止電脈沖在傳輸過程中損耗。外周神經(jīng)元的髓鞘由Schwann cell形成，而中樞神經(jīng)元oligodendrocytes形成。 軸突絕緣層髓鞘(myeli2. Guidance for axon growth 神經(jīng)軸突的生長首先決定于其自身表達(dá)的基因產(chǎn)物。2. Guidance for 神經(jīng)軸突的生長也決定于其所處的環(huán)境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環(huán)境因素包括其伸展途徑中的組織結(jié)構(gòu)、胞外基質(zhì)成分、相鄰細(xì)胞的表面特性。 神經(jīng)軸突的生長也決定于其所處的環(huán)境

12、因素(env神經(jīng)管中的netrin分泌蛋白對連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長具有吸引作用神經(jīng)管中的netrin分泌蛋白對連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長具有體節(jié)生骨區(qū)中的ephrin對motor neuron的生長起排斥作用體節(jié)生骨區(qū)中的ephrin對motor neuron的生長起昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經(jīng)元的生長起排斥作用昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經(jīng)元的生長起排神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用由靶細(xì)胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種因子對一種神經(jīng)元起吸引作用，但可能對另一種神經(jīng)元起排斥作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用3. Synapse formatio

13、n 當(dāng)神經(jīng)元的生長錐抵達(dá)靶位(肌細(xì)胞、其它神經(jīng)元、腺體)時(shí)，將在二者間形成特化的連接，即神經(jīng)突觸。如運(yùn)動神經(jīng)元與肌細(xì)胞間將形成neuro-muscular junction.3. Synapse Agrin誘導(dǎo)乙酰膽堿受體重排和激活其表達(dá)的機(jī)制Agrin誘導(dǎo)乙酰膽堿受體重排和激活其表達(dá)的機(jī)制4. Neural survival 在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，50以上的神經(jīng)元將凋亡。 一個(gè)神經(jīng)元對肌細(xì)胞的激活將引起其它與該肌細(xì)胞接觸的神經(jīng)元的凋亡。4. Neural 不同類型的神經(jīng)元的存活需要不同的營養(yǎng)神經(jīng)因子，同類神經(jīng)元在不同的發(fā)育階段也需要不同的因子維持存活。不同類型的神經(jīng)元的存活需要不同的

14、營養(yǎng)神經(jīng)因子，同類神經(jīng)元在不五、神經(jīng)嵴細(xì)胞 發(fā)生部位: 神經(jīng)管閉合處的神經(jīng)管細(xì)胞和與神經(jīng)管相接的外表層細(xì)胞，它們間質(zhì)細(xì)胞化而成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。 特點(diǎn): 具有遷移性。 分化命運(yùn)：因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不同?？煞只癁楦杏X、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞；表皮中的色素細(xì)胞；頭骨軟骨和結(jié)締組織等。五、神經(jīng)嵴細(xì)胞 發(fā)生部位: 神經(jīng)管閉合處的神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育課件 軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移 Dorsolateral migration pathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細(xì)胞。 Ventral migration pathway: 進(jìn)入體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞。 遷移機(jī)制：即將遷移前表達(dá)Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制Slug mRNA導(dǎo)致其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表達(dá)，在遷移時(shí)停止表達(dá)。 軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移Migrating neural crest cellsMigrating neural crest cells 其它組織對神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移的影響 體節(jié)細(xì)胞的影響: 不同AP部位的神經(jīng)嵴細(xì)胞都只能從體節(jié)的前半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表達(dá)跨膜蛋白Ep