2022肝腎綜合征的概念（全文）

1、2022肝腎綜合征的最新概念(全文)2015年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites, ICA)曾就肝腎綜合征(hepatorenal syndrome , HRS)的進(jìn)展提出了肝硬化急性腎損傷 (acute kidney injury, A KI)的新定義和盡早應(yīng)用血管擴張劑治療的新理念, 后ICA的局部肝病和腎病權(quán)威專家根據(jù)近年來相關(guān)臨床研究結(jié)果于2019 年又提出了超越2015年ICA共識的新觀點，并就HRS的定義、分型和 病理生理學(xué)提出了新的建議。一、HRS的新定義一般人群的AKI被分為腎前性、腎性和腎后性，但肝硬化患者還可出現(xiàn)一 種特殊類型的腎功能

2、不全，即HRSO 2015年ICA提出了肝硬化AKI的新 定義但很快被發(fā)現(xiàn)其與傳統(tǒng)HRS-1和HRS-2的分類方法難以相互融合, 因此需重新制訂一個能將AKI、急性腎臟病(acute kidney disease ,AKD) 和慢性腎臟病(chronic kidney disease , CKD)相融合的新定義和新的分 類方法。HRS指發(fā)生在肝病狀態(tài)下，尤其是肝硬化腹水時潛在的腎損傷，通常由酒 精、藥物、病毒性肝炎和(或)肝外因素(細(xì)菌感染或細(xì)菌移位)引起。根據(jù) AKI、AKD或CKD , HRS又可被分為不同亞型。2015年ICA關(guān)于AKI的定義指符合以下任一條件。血清肌酊水平在48 h內(nèi)升

3、高20.3 mg/dL(26.5 pmol/L);血清肌好水平在過去7 d內(nèi)較基 線(過去3個月內(nèi)的最后1次檢測或入院當(dāng)時檢測值)升高之1.5倍；6 h 內(nèi)尿量0.5 mL kg i-h-i0 一旦明確AKI診斷，應(yīng)根據(jù)血清肌酊水平增高 幅度進(jìn)行臨床分期。1期，血清肌酊水平較基線升高20.3mg/dL(26.5 p mol/L)或升高1.5 2倍；2期，血清肌酊水平升高2 3倍；3期，血 清肌好水平升高3倍，或在24.0 mg/dL(353.6 pmol/L)的基礎(chǔ)上急劇升 高20.3 mg/dL(26.5 pmol/L),或開始腎臟替代治療。新標(biāo)準(zhǔn)和傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn) 的主要區(qū)別是血清肌酊水平絕對值的

4、增幅受到重視，放棄了只有血清肌酊 水平2133 pmol/L才可診斷肝硬化AKI的臨界值標(biāo)準(zhǔn)；其次是通過觀察 過去7 d血清肌酎水平動態(tài)變化，有助于評價疾病的轉(zhuǎn)歸。明確肝硬化AKI后，還應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性腎損傷與功能性腎損傷的鑒別。AKI 分為急性腎小管壞死-急性腎損傷(acute tubular necrosis-acute kidney injury , ATN-AKI)、腎前性AKI、肝腎綜合征-急性腎損傷(hepatorenal syndrome-acute kidney injury , HRS-A KI)和腎后性 A KI。腎前性 A KI 可通過擴容糾正，腎后性AKI少見且易被確診，臨

5、床上常需鑒別的是 ATN-AKI和HRS-AKL血清肌肝是腎小球濾過標(biāo)志物，而非鑒別結(jié)構(gòu)性 腎損傷與功能性腎損傷的標(biāo)志物。目前用于鑒別有無腎小管壞死的標(biāo)志物 包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin , NGAL)、腎損傷因子 1、IL-18、肝脂 肪酸結(jié)合蛋白。ATN-AKI患者的上述生物標(biāo)志物和尿白蛋白水平均升高, 其中NGAL是區(qū)別結(jié)構(gòu)性腎損傷與功能性腎損傷的重要標(biāo)志物，且對后續(xù) 血管收縮劑的應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。.AKD和 CKD:2019年ICA專家建議將改善全球腎臟病預(yù)后組織關(guān)于AKD和CKD的定 義

6、與歐洲肝臟病學(xué)會將HRS稱為肝腎綜合征-非急性腎損傷(hepatorenal syndrome-non-acute kidney injury , HRS-NAKI)的觀點相統(tǒng)一,而 HRS-NAKI可再分為肝腎綜合征-急性腎臟病(hepatorenal syndromeacute kidney disease , HRS-AKD)和肝腎綜合征-慢性腎臟病 (hepatorenal syndrome-chronic kidney disease ,HRS-CKD)2 個亞型。新分型明確了 HRS可以疊加在結(jié)構(gòu)性腎損傷基礎(chǔ)上的概念。腎活體組織 檢查、腎臟影像學(xué)檢查和蛋白尿檢測有助于判斷有無結(jié)構(gòu)性

7、腎損傷。鑒于 當(dāng)前糖尿病腎病、高血壓腎病和代謝相關(guān)性脂肪肝患者群的增加，強調(diào)這 一新概念十分必要，但HRS-NAKI定義確實定及其在臨床上的應(yīng)用價值尚 需進(jìn)一步臨床研究加以證實。. HRS-AKI 和 HRS-NAKI :HRS-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝硬化伴或不伴腹水、急性肝功能衰竭或慢加急 性肝功能衰竭；符合肝硬化AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；停用利尿劑連續(xù)48 h , 輸注白蛋白(1 g/kg)擴充血漿容量后，仍無明顯應(yīng)答;無休克；近期 未使用腎毒性藥物(如NSAID、氨基糖苗類抗生素、碘造影劑等);無明 顯結(jié)構(gòu)性腎損傷的臨床征象，即無蛋白尿、無微量血尿、腎臟影像學(xué)檢查 無異常，但不完全排除腎小管和腎間

8、質(zhì)病變。其中，蛋白尿指尿中蛋白質(zhì) 排出量500 mg/d微量血尿指尿沉渣鏡檢每高倍視野下紅細(xì)胞50個。HRS-NAKI的2個亞型各有特征。HRS-AKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝硬化伴 或不伴腹水；腎小球濾過率60 mL/min的時間43個月。HRS-CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝硬化伴或不伴腹水；腎小球濾過率60 mL/min的時 間3個月。慢性肝病合并CKD的概率高于一般人群。與HRS-AKI相比， HRS-NAKI患者的腎衰竭程度更嚴(yán)重，白蛋白和血管活性藥物的療效不如 HRS-AKI ; HRS-AKI 與 HRS-NAKI 可能重疊存在。二、對HRS發(fā)病機制的新認(rèn)識對肝硬化腎損傷患者盡早應(yīng)用血管擴張劑的

9、治療原那么，源自近年來對肝硬 化腎損傷機制的認(rèn)識。門靜脈阻力增高和門靜脈血流量增加是門脈高壓的 兩大病理生理學(xué)改變，其中內(nèi)臟小動脈擴張是門脈血流量增加的主要原因。 肝硬化早期，內(nèi)臟動脈適度擴張，有效循環(huán)血容量無異常；肝硬化進(jìn)展期， 內(nèi)臟動脈擴張加重，有效循環(huán)血容量減少，內(nèi)臟動脈壓下降,反射性激活 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，并促進(jìn)抗利尿激素釋 放，進(jìn)而引起腎血管收縮的病理生理學(xué)表現(xiàn)，此時臨床要盡早應(yīng)用血管擴 張劑。然而，醫(yī)師在血管擴張劑的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，局部患者對縮血管藥物治 療的反響有限，并出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎癥進(jìn)行性加重的現(xiàn)象，提示內(nèi)臟小動 脈擴張可能不是HRS的唯一發(fā)病機制，

10、在門脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的細(xì)菌移 位也可能是HRS的重要發(fā)病機制之一。即使在沒有內(nèi)臟小動脈擴張和腎 灌注缺乏的情況下，系統(tǒng)性炎癥、微循環(huán)功能障礙和損傷腎小管的直接因 素也可誘導(dǎo)HRS-AKL該觀點是在HRS-AKI傳統(tǒng)發(fā)生機制上的新認(rèn)識, 從而解釋了局部HRS患者對血管收縮藥物反響不顯著的原因。三、對HRS病理損傷的新認(rèn)識過去認(rèn)為HRS是功能性腎損傷，但近年來更深入的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腎 功能不全患者雖無明顯蛋白尿和血尿，但并不代表腎臟沒有病理損傷。有 研究結(jié)果顯示，之前依據(jù)血清肌酎水平1.5mg/dL(133 pmol/L),無蛋 白尿和血尿被診斷為HRS-CKD的18例患者，經(jīng)腎活體組織檢查發(fā)現(xiàn)

11、慢 性腎小管間質(zhì)損傷13例急性腎小管間質(zhì)損傷12例，腎小球損傷10例， 血管損傷12例。顯然，不同病理損傷間存在重疊現(xiàn)象。另一源自對腎小 管損傷生物標(biāo)志物的研究結(jié)果說明，依據(jù)HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)被確診的患者, 其尿液中存在高水平的NGAL0此外，臨床診斷中發(fā)現(xiàn)，不僅急性腎小管 壞死患者尿液中的NGAL水平升高AKI患者尿液中的NGAL水平也升高?；谙嚓P(guān)的研究證據(jù)，目前很難再將HRS定義為功能性腎衰竭，比擬客 觀的定義為以功能性腎損傷為主，也可進(jìn)展為結(jié)構(gòu)性腎損傷。大血管擴張,微血管功能障礙，TLR識別病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式激活的炎癥反響，以及某些對腎小管的直接損傷因素均為HRS的發(fā)病機

12、制。!1!、肝硬化腎損傷的治療原那么當(dāng)臨床明確肝硬化腎損傷時，應(yīng)立即停用利尿劑和（或）B受體阻斷劑，以及 血管擴張劑和NSAID等具有潛在腎毒性的藥物，并盡早應(yīng)用白蛋白和血 !1!、肝硬化腎損傷的治療原那么使用血管收縮劑治療肝硬化腎損傷是針對內(nèi)臟小動脈擴張的主要發(fā)病機 制，通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少抗利尿激素釋放，降低 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，進(jìn)一步降低腎血管阻力，減少水鈉潴留。特利加壓素 是首選的縮血管藥物，通常每46 h靜脈輸注0.51 mg ,也可持續(xù)靜 脈輸注212 mg/d ,同時聯(lián)合白蛋白輸注2040 g/do治療3 d后， 假設(shè)血清肌好水平下降25%，可將特利加壓素逐漸

13、增至2 mg/4 h ,當(dāng)血清 肌好水平顯著下降,即明顯應(yīng)答且血壓、尿量、血鈉水平回升時，療程為 47d ;假設(shè)無明顯臨床療效，需停用特利加壓素，改用去甲腎上腺素0.5 3.0 mg/h ,聯(lián)合白蛋白輸注1020 g/d或試用米多君聯(lián)合奧曲肽和白蛋 白。當(dāng)臨床應(yīng)用血管收縮劑療效不佳時，需警惕存在結(jié)構(gòu)性腎損傷，以及 炎癥、微血管功能障礙和直接損傷腎小管等其他導(dǎo)致HRS-AKI的致病因肝硬化AKI經(jīng)藥物治療后,血清肌酊相對于基線的下降水平與患者的預(yù)后 密切相關(guān)。治療后AKI分期無變化為無應(yīng)答；治療后AKI分期下降，但血清肌酊水平仍較基線值高26.5 pmol/L為應(yīng)答不佳;治療后AKI分期明顯下降，且血清肌酊水平較基線值低26.5 kimol/L為完全應(yīng)答。五、HRS的肝移植問題無論對藥物治療的反響如何,肝移植仍然是HRS-AKI的最正確治療方案， 但隨著對HRS-AKI結(jié)構(gòu)性腎損傷的認(rèn)識，出現(xiàn)了一些值得進(jìn)一步探討的 新問題，如單純肝移植后腎衰竭的可逆性，以及如何確定肝、腎聯(lián)合移植 適應(yīng)證等。有研究結(jié)果顯示，HRS患者肝移植后的平均血肌肝水平高于未合并HRS 的肝移植患者，提示結(jié)構(gòu)性腎損傷是患者預(yù)后的重要影響因素。對于HRS 患者,是選擇單純肝移植還是肝、腎聯(lián)合移植，需十分謹(jǐn)慎，要根據(jù)所合 并腎損傷的原因和性質(zhì)