抗菌藥物的合理應(yīng)用(2)課件

1、 抗菌藥物的合理應(yīng)用(2) 瀘醫(yī)附院感染科 鐘利 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀耐藥菌及耐藥機(jī)制抗菌藥物的合理應(yīng)用原則抗菌藥物占全部藥物份額 上海：超過總量的1/4，頭孢菌素50% 世界：抗菌藥物僅占2 銷售額前10位藥物 上海：有4種抗菌藥物，排名1、2、4、5 世界：沒有抗菌藥物中國 138克/人/年美國人的10倍中國人買抗菌藥物容易 美國人買槍容易美國 20 %英國 22 %中國 50 %三級 70% 二級80% 一級90% 感 染 控 制2004抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2009衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知- 衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)環(huán)境感染控制指南 -2003美國(

2、CDC) 中國抗菌藥物濫用的根本原因制度缺陷監(jiān)管不力以嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍 手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，建立抗菌藥物臨床 應(yīng)用預(yù)警機(jī)制 天然耐藥菌 支衣原體 立克次體 : 作用于細(xì)胞壁藥物 肺炎鏈球菌: 氨基糖苷類 腸球菌屬: 頭孢菌素類 李斯特菌: 頭孢菌素類 沙門菌、志賀菌： 氨基糖苷類、1，2代頭孢 嗜麥芽窄食單胞菌： 碳青霉烯類中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果（2005）分離株數(shù)：22774 G+ 33.1% G- 66.9%大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率為38.

3、9（2057）肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs檢出率為39.1（1370）MRSA檢出率為69（5293）MRCNS檢出率為82（7495）PRSP檢出率為61中國感染與化療雜志2006,6(5):289耐藥機(jī)制1）滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生：-內(nèi)酰胺酶2）作用靶位改變3）改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性4）主動外排作用5）形成細(xì)菌生物被膜細(xì)菌耐藥機(jī)制形成生物被膜BIOFILM生物被膜是細(xì)菌在自然界存在的主要形式。美國CDC的研究表明，約65的感染性疾病與細(xì)菌生物被膜有關(guān)。隨著各種侵入性醫(yī)療器械的廣泛應(yīng)用，由細(xì)菌生物被膜造成的難治性感染已被臨床廣泛關(guān)注。 1987年P(guān)ro.Costerton首先提出了生物被膜理論。

4、細(xì)菌生物被膜是指附著在有生命或無生命物體表面的由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多聚基質(zhì)包裹的菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)群體，它是細(xì)菌的一種具有自我保護(hù)性的生長模式。 細(xì)菌生物被膜成熟生物被膜的特點(diǎn)高度有組織的結(jié)構(gòu)，具有不均質(zhì)性由塔狀或蘑菇狀微菌落組成，其余空間被網(wǎng)狀分布的胞外多聚基質(zhì)所占據(jù)。較浮游狀態(tài)細(xì)菌對抗生素的敏感性降低101000倍。尚無特效藥物目前發(fā)現(xiàn)小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對銅綠假單胞菌生物被膜感染有一定效果耐藥性模式交叉耐藥（Cross drug resistance CDR） 對作用機(jī)制相同的抗菌藥物同時耐藥 多重耐藥（Multi-drug resistance，MDR） 對作用機(jī)制不同的抗菌藥物同時耐藥

5、泛耐藥 （Pan drug resistance PDR） 對臨床常用藥物基本耐藥抗生素后時代超級耐藥菌新藥開發(fā)困難安全有效經(jīng)濟(jì)合理應(yīng)用耐藥性 藥物相關(guān) 疾病 醫(yī)療費(fèi)用 增加不合理應(yīng)用是否具有應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征 是細(xì)菌感染嗎？治療 預(yù)防無細(xì)菌感染并發(fā)癥的病毒感染不明原因的發(fā)熱特殊病原體新生兒眼炎實(shí)驗(yàn)中不慎感染：布魯桿菌 鼠疫桿菌復(fù)發(fā)性中耳炎 肝硬化腹水 菌尿癥(孕婦、嬰幼兒、老年)外科預(yù)防用藥適應(yīng)癥手術(shù)野有顯著污染手術(shù)范圍大、時間長、污染機(jī)會大異物植入手術(shù)手術(shù)涉及重要器官：眼科手術(shù)（局部用藥預(yù)防） 腦外科手術(shù)高齡或免疫缺陷患者外科預(yù)防用藥的意義手術(shù)患者抗生素使用率達(dá)96-1O0%抗生

6、素使用時間延長、聯(lián)合用藥種類增加，切口感染率也增高或并未減少術(shù)后用抗生素的比不用的發(fā)生感染的幾率高術(shù)前用藥效果好術(shù)前0.5-2小時內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥；手術(shù)時間超過3小時或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預(yù)防用藥時間一般不超過24小時，個別情況可延長至48小時。保證切口周圍血管和組織內(nèi)有較高的藥物濃度常規(guī)用法顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；

7、可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌 酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松 (骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)) 萬古霉素婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時 可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）是否采集了標(biāo)本，進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查診 斷監(jiān) 測感染部位臨床資料 休克等涂片結(jié)果最可

8、能是什么細(xì)菌感染葡萄球菌屬： 皮膚軟組織、血流感染 心內(nèi)膜炎、肺炎、腦膜炎、食物中毒 鏈球菌屬 ：蜂窩織炎、猩紅熱、扁桃體炎 產(chǎn)褥熱、血流感染、肺炎；腦膜炎 心內(nèi)膜炎；新生兒腦膜炎腸球菌屬：尿路感染、腹腔感染 血流感染、心內(nèi)膜炎革蘭氏陽性球菌埃希菌屬：尿路感染 、膽道感染、血流感染 腹膜炎、腦膜炎 、肺炎 克雷伯菌屬：肺炎、血流感染、尿路感染、 腦膜炎 假單胞菌屬：尿路感染、燒傷創(chuàng)面及褥瘡感染、 血流感染、肺部感染、腦膜炎 如果有幾種抗菌藥物選擇，何種最佳2005年 目前常用的有133種鏈球菌 青霉素類 大環(huán)內(nèi)酯類 青霉素慶大霉素 頭孢唑啉氨基糖苷（心內(nèi)膜炎）萬古霉素 新青霉素慶大霉素 一或二

9、代頭孢菌素氨基糖苷類 利福霉素 氟喹諾酮類:莫西沙星 萬古霉素 葡萄球菌耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽類：萬古霉素、替考拉林氟喹諾酮類：聯(lián)合 莫西沙星氨基糖苷類：聯(lián)合利福霉素類（rifomycin）：聯(lián)合其它：鏈陽霉素、惡唑烷酮類 革蘭氏陰性桿菌感染半合成青霉素三、四代頭孢菌素氟喹諾酮類氨基糖苷類碳青霉烯類銅 綠 假 單 胞 菌抗銅綠假單胞菌青霉素三代（哌酮、他啶）及四代頭孢菌素碳青霉烯類carbopenems氟喹諾酮類氨基糖苷類超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs） Extended-Spectrum Beta-Lactamases肺克、腸桿菌，質(zhì)粒介導(dǎo)對所有三代頭孢菌素耐藥，可被棒酸抑制治療：

10、泰能，喹諾酮類，氨基糖苷類（不宜單用），酶抑制劑加三代頭孢菌素（或哌拉西林）應(yīng)用碳青霉烯類的注意事項嗜麥芽窄食假單胞、黃桿菌屬、衣原體及真菌對其天然耐藥，可根據(jù)病情同時加用抗真菌藥，保護(hù)腸道，注意菌群失調(diào)膽汁中濃度低，不是膽道感染及膽源性敗血癥的最佳用藥可誘發(fā)癲癇抽搐，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（美羅培南可）不宜用于 耐甲氧西林的金葡菌感染 耐萬古霉素的腸球菌感染 多數(shù)社區(qū)獲得性肺炎 術(shù)前預(yù)防 亞胺培南 美羅培南應(yīng)用耐甲氧西林的金葡菌感染腸球菌感染青霉素高度耐藥的鏈球菌艱難梭菌感染副作用耳毒性腎毒性變態(tài)反應(yīng)糖肽類萬古霉素替考拉林G 球菌適應(yīng)癥病因未明的嚴(yán)重感染混合感染長期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者減少毒

11、性較大藥物的劑量其他：腦膜炎、骨髓炎等是否需要聯(lián)合應(yīng)用目前比較肯定的聯(lián)合用藥結(jié)核草綠色鏈球菌及腸球菌心內(nèi)膜炎耐藥銅綠假單胞菌部分MRSA布氏桿菌李斯德菌真菌外科感染：復(fù)合外傷 聯(lián)合用藥注意事項相互拮抗毒性作用的疊加患者方面的因素 體質(zhì) 特殊生理病理狀態(tài) 老年人 免疫缺陷患者 特殊部位感染副作用副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染副作用-毒性作用肝臟毒性：四環(huán)素、紅霉素酯化物、磺胺、抗結(jié)核藥物、兩性霉素B腎毒性：氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素B、多粘菌素、萬古霉素神經(jīng)系統(tǒng)：氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物副作用-毒性作用心臟:大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物、二性霉素B、萬古霉素、氨基糖苷類血液系統(tǒng)：氯霉素胃腸道：

12、化學(xué)刺激及菌群失調(diào)赫氏反應(yīng)及類赫氏反應(yīng)：其他：牙齒大環(huán)內(nèi)酯類的心臟毒性紅霉素、螺旋霉素、克拉霉素多見 表現(xiàn)：復(fù)極異常，QT間期延長及惡性心律失常（TDP） 下述情況慎用該類藥物 原發(fā)性QT間期延長、心功能不全 電解質(zhì)紊亂、藥物（A及類抗心律失常藥、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致獲得性QT間期延長的患者 肝腎功能障礙 處理：停藥、糾正電解質(zhì)紊亂及心肝腎功能、阿托品或異丙腎縮短QT間期，利多卡因治療TDP副作用變態(tài)反應(yīng)過敏性休克藥物熱皮疹：青霉素類，磺胺常見血清病樣反應(yīng)：型變態(tài)反應(yīng)，青霉素多見血管神經(jīng)性水腫感光反應(yīng)潛伏期7-10天多伴皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多應(yīng)用抗菌藥物后，體溫下降后又上升應(yīng)用

13、抗菌藥物后，體溫較未用前高發(fā)熱不能用原有感染解釋停藥后23天退熱副作用二重感染多發(fā)生在長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物的基礎(chǔ)上病原菌多較耐藥部分臨床表現(xiàn)隱匿預(yù)后較差二重感染的治療停用廣譜抗菌藥物：視具體情況定針對新病原菌治療：盡量用窄譜抗菌藥物糾正菌群失調(diào)毒性作用的防治熟悉抗菌藥物的毒性反應(yīng)及處理方法慎用毒性較強(qiáng)的抗菌藥物，尤其是特殊人群發(fā)生輕微毒性反應(yīng)，停藥，嚴(yán)重者應(yīng)用激素治療盡量避免腔內(nèi)或鞘內(nèi)用藥避免有類似副作用的藥物聯(lián)用 妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用謹(jǐn)慎使用全程安全TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金剛烷胺氯霉素四環(huán)素紅霉素酯化物氨基糖苷類氟喹諾酮類萬古霉素磺胺氨基糖苷類

14、異煙肼氟康唑萬古霉素內(nèi)酰胺類磷霉素大環(huán)內(nèi)酯類 妊娠期全程安全 內(nèi)酰胺類 磷霉素 大環(huán)內(nèi)酯類肝功能不全者抗菌藥物的應(yīng)用正常劑量使用：氨基糖苷類、糖肽類、部分青霉素及部分頭孢霉素嚴(yán)重肝病時需減量使用：頭孢哌酮、噻肟、曲松氟喹諾酮類,大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類避免應(yīng)用：異煙肼 利福平 兩性霉素B 四環(huán)素 磺胺避免應(yīng)用 異煙肼 利福平 兩性霉素B四環(huán)素 磺胺腎功能不全者抗菌藥物的應(yīng)用原量使用：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、哌拉西林、頭孢哌酮、噻肟、曲松，異煙肼、利福平、兩性霉素B，環(huán)丙沙星、哌拉西林、苯唑西林減量使用：青霉素、頭孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亞安培南、氧氟沙星避免應(yīng)用：氨基糖苷類、糖肽類避免應(yīng)用氨基糖苷

15、類 糖肽類老年人感染時抗菌藥物的應(yīng)用避免使用毒性大的藥物宜用殺菌劑首選內(nèi)酰胺類抗生素盡早開始經(jīng)驗(yàn)性治療 粒缺強(qiáng)殺菌劑同時糾正免疫缺陷免疫缺陷患者治療應(yīng)用口服肌注靜脈滴注局部應(yīng)用 給藥的途徑方法間隔tid q8h 途徑給藥劑量重癥感染劑量大首劑加倍細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報后，是否需要調(diào)整治療方案有效無效不調(diào)整調(diào)整療程體溫正常或癥狀消失3-4天鏈球菌感染：7-10天敗血癥腦膜炎：癥狀消失2周感染性心內(nèi)膜炎：4-6周以上骨髓炎：4周以上是否具有應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征用藥前是否采集了適當(dāng)?shù)臉?biāo)本，并進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查最可能是什么細(xì)菌感染如果有幾種抗菌藥物選擇，何種最佳是否需要聯(lián)合用藥患者方面的因素給藥的途徑

16、方法給藥的劑量細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報后，是否需要調(diào)整治療方案療程應(yīng)用抗菌藥物前思考的十個問題謝謝抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)治療藥物監(jiān)測（ therapeutic drug monitoring，TDM）半衰期PAE抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect）指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降，低于MIC或消除后，細(xì)菌生長仍然受到抑制的效應(yīng)決定給藥的間隔根據(jù)PK/PD參數(shù)選擇正確的給藥方案分類 代表藥物 特點(diǎn) 建議投藥方法 時間依賴性 -內(nèi)酰胺類糖肽類PAE短，殺菌作用主要取決于血藥濃度超過致病菌MIC的時間（TMIC)增加給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥濃度依賴性 氨基苷類喹諾酮類

17、PAE長，殺菌作用主要取決于血藥峰濃度的高低劑量集中使用間隔時間延長抗生素根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)（PK/PD）大致分為時間依賴性與濃度依賴性兩類抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn) 藥物的組織分布骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素類抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn) 藥物的組織分布腦脊液：氯霉素、磺胺類、甲硝唑、氟康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*腦脊液：青霉素、哌拉西林、三代頭孢（除頭孢哌酮）、萬古霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星20世紀(jì)50年代至70年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達(dá)到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出6種新抗生素。2003年全球僅一個新產(chǎn)品達(dá)托