人衛(wèi)版藥理學第8版 08-09膽堿受體阻斷藥課件

1、第八章膽堿受體阻斷藥(I)-M受體阻斷藥Cholinoceptor Blocking Drugs【目的要求】1掌握阿托品的藥理作用及作用機制、臨床應用、不良反應及禁忌證；掌握山莨菪堿和東莨菪堿的作用特點及應用。掌握骨骼肌松弛藥的分類，各類的作用機制、作用特點、應用和不良反應；2熟悉顛茄生物堿的合成、半合成代用品的作用特點和用途；3了解神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用特點和用途。M膽堿受體阻斷劑1. 阿托品和阿托品類生物堿： 阿托品（atropine） 東莨菪堿（scopolamine） 山莨菪堿（anisodamine，654-2）2. 阿托品的合成代用品: (1)合成擴瞳藥 (2)合成解痙藥 (3)選擇性

2、M受體亞型阻斷藥 第1節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿 一、來源：植物 圖片 植物名稱 主要生物堿 顛茄(Atropa belladonna) 莨菪堿 曼陀羅(Datura stramonium) 莨菪堿 洋金花(Datura sp.) 東莨菪堿 莨菪(Hyoscyamus niger) 莨菪堿 唐古特莨菪(Scopolia tangutica) 山莨菪堿 野顛茄(Atropa belladonna) 曼陀羅(Datura stramonium)莨菪(Hyoscyamus niger) 洋金花(Datura sp.) 二、化學天然生物堿為左旋莨菪堿（不穩(wěn)定）提取過程中得到消旋莨菪堿 阿托品 基本結構

3、：托品酸的叔胺生物堿酯CHOCH2COONCH3NCH3COCHOCOHOCH2CHOCOHOCH2CHOCOHOCH2C托品酸堿基【藥理作用】1.抑制腺體分泌： 唾液腺(M3)、汗腺最敏感、 淚腺、呼吸道腺體次之、 大劑量胃液分泌，但對胃酸影響小，原因： HCO3-分泌也； H+分泌還受組胺、胃泌素等調(diào)節(jié)?！舅幚碜饔谩?.對 眼：擴瞳、眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹3.松弛內(nèi)臟平滑肌,尤其是痙攣的SM解除胃腸平滑肌痙攣最好，對胃腸括約肌作用取決于功能狀態(tài)，常較弱且不恒定。降低尿道、膀胱逼尿肌張力（次之）；對膽管、輸尿管和支氣管作用較弱；對子宮平滑肌作用微弱。 M受體阻斷藥與激動藥對眼的作用調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)麻痹

4、【藥理作用】5.血管和血壓（1）治療量：無明顯變化(許多血管床缺膽堿能神經(jīng))（2）大劑量：舒張血管,解除血管痙攣,改善微循環(huán) 機制：未明，與抗膽堿無關?？赡埽?抑制汗腺體溫散熱 直接擴張血管 大劑量阻斷受體【藥理作用】6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)0.5-2mg 輕度興奮延腦和大腦，4mg 明顯興奮中樞，10mg 以上，中樞癥狀明顯。持續(xù)大劑量：中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制 （昏迷、循環(huán)呼吸衰竭）【臨床應用】3.眼科用藥：治療虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥交替應用，防止虹膜與晶狀體粘連。驗光配鏡(兒童):調(diào)解麻痹作用強、久(2-3d)檢查眼底：少用?！九R床應用】4.解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，治療緩慢型心律失常，如竇緩、竇房或房

5、室傳導阻滯。5.抗休克（感染性休克）：大劑量，對伴有高熱、HR過快不宜應用。6.解救有機磷中毒 注意：及早、反復、足量 阿托品化， 中度以上中毒合用膽堿酯酶復活藥(劑量調(diào)整)【Adverse Reaction】1.副作用：口干, 視力模糊, 皮干，潮紅, 心悸, 體溫, 排尿困難, 便秘2.中毒反應 表現(xiàn)：M-R明顯阻斷及中樞癥狀 解救：洗胃、導瀉 對癥治療：物理降溫、地西泮 毒扁豆堿（抗膽堿酯酶藥）【CONTRAINDICATION】 青光眼，前列腺肥大，幽門梗阻東莨菪堿(scopolamine)【作用特點】1.中樞作用較強，但抑制大腦，興奮呼吸中樞2.外周作用同Atr，但對眼、腺體 Atr

6、； 對心血管、胃腸 Atr。中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、催眠、REM縮短、少夢、疲乏、遺忘、欣快，增強嗎啡類的鎮(zhèn)痛作用。中樞抑制機制：阻斷M1和受體，影響5-HT活性【臨床應用】麻醉前給藥：合用嗎啡或哌替定 遺忘、鎮(zhèn)靜及抑制腺體優(yōu)于阿托品2. 抗暈動病、妊娠嘔吐及放射病嘔吐：對暈動病預防給藥效果好，也可合用苯海拉明。3. 抗帕金森?。焊纳屏飨?、震顫和肌肉強直4. 中藥麻醉、靜脈復合麻醉(僅用于斷肢再植手術)5. 試用于阿片類、煙草類依賴山莨菪堿(anisodamine, 654-2)外周作用：解痙、對心血管作用= Atr； 對眼、腺體Atr(約Atr的1/20-1/10)。中樞作用弱(不易透過血腦屏障

7、)。解除血管痙攣，改善微循環(huán)，保護細胞， 細胞耐缺氧能力，穩(wěn)定溶酶體膜。代替Atr用于感染性休克、內(nèi)臟絞痛、突發(fā)性耳聾。幾種擴瞳藥滴眼作用的比較 藥物 濃度 擴瞳作用 調(diào)節(jié)麻痹作用 (%) 高峰(min) 消退(d) 高峰(h) 消退(d)硫酸阿托品 1.0 30-40 7-10 1-3 7-12 氫溴酸后馬托品 1.0-2.0 40-60 1-2 0.5-1 1-2托吡卡按 0.5-1.0 20-40 0.25 0.5 0.25環(huán)噴托酯 0.5 30-50 1 1 0.25-1尤卡托品 2.0-5.0 30 1/12-1/4 （ 無作用）二、合成解痙藥（一）季胺類異丙托溴銨(ipratrop

8、ium bromide)：非選擇性阻斷M噻托溴銨(tiotropium bromide)：阻斷M1、M3二者用于慢性阻塞性肺病,以減少下呼吸道分泌物聚積甲溴東莨菪堿（scopolamine methobromide): PO吸收少,無中樞作用,作用弱、久,用于胃腸疾病。（二）叔胺類貝那替秦（benactyzine, 胃復康） po易吸收，抑制胃腸痙攣和胃液分泌，有安定作用適用于伴焦慮癥的潰瘍病、腸蠕動亢進、膀胱刺激癥。其它叔胺類化合物 丙哌維林、羥芐利明、黃酮哌嗪、阿地芬寧等， 有解除內(nèi)臟平滑肌痙攣作用。三、選擇性M受體阻斷藥（一）M1 受體阻斷藥： 哌侖西平（pirenzepine)、替侖西

9、平(telenzepine)結構：屬三環(huán)類化合物，結構與丙米嗪相似作用：阻斷M1受體，抑制胃酸及胃蛋白分泌應用:（1）消化性潰瘍 （2）支氣管阻塞性疾病(拮抗迷走神經(jīng)功能)優(yōu)點：口干、視力模糊少，無中樞興奮作用。三、選擇性M受體阻斷藥（二）M2、M3 受體阻斷藥： Tripitamine、darifenacin 用于膽堿能性心動過緩(M2)、平滑肌活性過高或上皮細胞分泌過多(M3 )。（三）M1、M4 受體阻斷藥：Darifenacin 來自某些青綠蛇的毒液，尚未確定臨床價值。鹽酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride) 是我國研制的國家一類新藥作用特點：1. 兼有外

10、周和中樞抗膽堿作用 2. 選擇阻斷M1、M3和N-R，對心臟和 突觸前膜的M2無明顯作用 4. 消除半衰期長達10h臨床應用：與阿托品相似， 用于麻醉前給藥和搶救有機磷中毒好【Summary】 Mechanism of action of the muscarinic receptor blocking drugs Atropine and related mascarinic receptor-blocking drugs compete with acetylcholine or other muscarinic receptor agonists on a common binding

11、site of the muscarinic receptor.【Summary】 The effectiveness of muscarinic receptor-blocking drugs varies with the different tissues. Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its potency at nicotinic receptors is much lower than that at muscarinic receptors. Atropine does not distinguis

12、h M1, M2, and M3 subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscarinic receptor-blocking drugs do have moderate selectivity for certain subgroups. 【Summary】第九章膽堿受體阻斷藥(II)N膽堿受體阻斷藥N-cholinoceptor Blocking Drugs第1節(jié) N1受體阻斷藥(神經(jīng)節(jié)阻斷藥)美卡拉明(mecamlamine)，樟磺咪芬(trimetaphan camsilate, 阿方那特）1.選擇性阻斷N1,競

13、爭性對抗ACh的N1作用，表現(xiàn)全部交感、副交感神經(jīng)被阻斷的效應。2.作用廣泛，副作用多，易致嚴重體位性低BP。3.用于麻醉時控制性降壓，減少手術出血。 主動脈瘤手術時，減少因牽拉主動脈引起的交感神經(jīng)興奮。第2節(jié) 骨胳肌松弛藥(skeletal muscular relaxants)簡稱肌松藥，是一類能選擇性作用于神經(jīng)-肌肉接頭，與N2受體結合，暫時阻斷神經(jīng)肌肉之間興奮傳遞，從而使肌肉松弛的藥物。臨床用作全麻輔助用藥，以滿足某些手術的肌松要求，減少深麻醉帶來的弊端。一、去極化肌松藥 (depolarizing muscular relaxants) 琥珀膽堿（succinycholine） 又稱

14、司可林（scoline）【藥理作用】松弛骨骼?。?iv后1分鐘起效，2分鐘達作用達高峰，5分鐘作用消失。為延長作用時間，可采用靜脈滴注法。松弛順序： 頸部肩胛腹部四肢 頭面 呼吸肌。 以頸部和四肢肌肉松弛最明顯，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，對呼吸肌麻痹作用不明顯?！咀饔脵C制】與N2受體結合，但使終板膜及鄰近的肌細胞膜持久去極化(因被膽堿酯酶水解較慢）相阻滯，使N2受體不能對ACh起反應，導致肌肉松弛相阻滯（脫敏感阻滯）?！咀饔锰攸c】1、初始短暫肌束顫動（1min），然后肌肉松弛（肌肉麻痹/癱瘓）：2、作用短暫，5min作用消失（迅速被假性膽堿酯酶水解）；3、連用可產(chǎn)生快速耐受性；4、治療劑量無神

15、經(jīng)節(jié)阻斷作用；5、抗膽堿酯酶藥不能拮抗其肌松作用，反能加強之，中毒時不宜用新斯的明解救。肌束顫動機制：琥珀膽堿激活N2受體離子通道打開 終板膜去極化。琥珀膽堿在突觸間隙分布不勻，不能使運動終板膜同步去極化，其電位變化也不能同步，不能產(chǎn)生擴布性動作電流。琥珀膽堿中毒不宜用新斯的明解救：琥珀膽堿由假性AChE水解，假性AChE分布廣，但在神經(jīng)肌肉接頭處濃度低，代謝慢（0.1-2min）；而ACh被真性AChE水解（0.1-0.2ms），新斯的明也抑制假性AChE，使琥珀膽堿水解減慢，加重中毒?！倔w內(nèi)過程】1. 靜脈給藥（嬰幼兒可以肌注、氣管內(nèi)或舌下給藥）。2. 琥珀膽堿 琥珀單膽堿膽堿+琥珀酸，2

16、%原型腎排泄。假性AChE【不良反應及注意】1.窒息：過量致呼吸麻痹，必備呼吸機，多見于遺傳性假性AChE缺乏的病人。2.肌束顫動、肌肉疼痛：用藥后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)35天。3. 血 K+：持久除極化， K+釋放入血。 4. 眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓、胃內(nèi)壓升高；5.其他：組胺釋放，腺體分泌，特異質(zhì)反應惡性高熱?！窘勺C】高血K+、燒傷、廣泛軟組織損傷, 青光眼, 有機 磷中毒, 肝腎功, 重癥肌無力, 清醒者(窒息感【藥物相互作用】1.在堿性溶液中分解，不宜和硫噴妥鈉混合。2.環(huán)磷酰胺、氮芥、普魯卡因、可卡因等可降低假性AChE活性，增強琥珀膽堿作用。3.氨基糖苷類抗生素、多粘菌素也有阻斷

17、神經(jīng)肌肉接頭作用，不宜合用。二、非除極化型肌松藥nondepolarizing muscular relaxants競爭型肌松藥（competitive muscular relaxants）【分類與藥物】1.根據(jù)結構分類： 芐基異喹啉類：筒箭毒堿、多庫溴銨、 順式阿曲庫銨、米庫氯銨 甾類：維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨2.根據(jù)肌松時效分類： 短效：米庫氯銨 中效：維、羅、阿曲庫銨、順式阿曲庫銨 長效：泮、哌、多【作用機制】與神經(jīng)肌肉接頭的N2-R的結合，競爭性對抗ACh的N2作用，使骨胳肌松弛。【作用特點】 1.肌松之前無肌束震顫； 2.肌松作用能被抗膽堿酯酶藥所拮抗。筒箭毒堿（d-tubocuratine)【來源與性質(zhì)】箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹。用竹