最新分析方法驗(yàn)證課件

1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證劉同欣ICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求中國(guó)藥典2015年版四部通則相關(guān)要求分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn) ICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求Type of analytical procedurecharacterristicsIDENTIFICATIONTESTING FOR IMPURITIES quantitat limitASSAYdissolutioncontent/potencyAccuracy-+ -+Precision Repeatability-+ -+ Interm.Precision-+ - +（1）Specificity（2）+ +Detection Limit-（3）

2、 +-Quantitation Limit-+ -Linearity-+ -+Range-+ -+ 注釋?zhuān)骸?” signifie sthat this characterristics is not normally evaluated “+” signifie sthat this characterristics is normally evaluated（1） in cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is not needed（2） lack of specificity of

3、one analytical procedure could be compensated by other supporting analitical procedure(s)（3） may be needed in some casesICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求 2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求 項(xiàng)目?jī)?nèi)容鑒別雜質(zhì)測(cè)定含量測(cè)定及溶出量測(cè)定校正因子定量限度準(zhǔn)確度-+ -+精密度 重復(fù)性-+ -+ 中間精密度 - + -+專(zhuān)屬性+ +檢測(cè)限- +-定量限-+ -+線性-+ -+范圍-+ -+耐用性+ +準(zhǔn)確度 準(zhǔn)確度系指采用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。準(zhǔn)確

4、度應(yīng)在規(guī)定的范圍測(cè)定。 原料藥采用對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定，或用本方法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一種方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可在處方量空白輔料中，加入已知量被測(cè)物對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。如不能得到制劑輔料的全部組分，可向待測(cè)制劑中加入已知量被測(cè)物對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，同一份均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性。 重復(fù)性：在相同條件下，有同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱(chēng)為重復(fù)性； 中間精密度：在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精

5、密度，稱(chēng)為中間精密度； 重現(xiàn)性：在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱(chēng)為重現(xiàn)性。2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求線性 線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)定響應(yīng)值與試樣中被測(cè)物濃度成比例關(guān)系的程度。范圍 范圍系指分析方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度。耐用性 耐用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求準(zhǔn)確度 方案（以化藥制劑為例） 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3種不同濃度（通常是80%、100%和120%），對(duì)于要測(cè)定含量均勻度的項(xiàng)目，濃度通常是7

6、0%、100%和130%），每種濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，用9份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。 分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確度 可接受標(biāo)準(zhǔn) 分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)待測(cè)定成分含量回收率限度（%）RSD（%）100%981012.010%951021%921050.1%901080.01%8511010g/g（ppm）801151g/kg7512010g/kg(ppb)70125精密度 可接受標(biāo)準(zhǔn) 分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)待測(cè)定成分含量重復(fù)性（RSD%）中間精密度（RSD%）100%1210%1.531%240.1%360.01%4810g/g（ppm）6111g/kg81610

7、g/kg(ppb)1532專(zhuān)屬性 鑒別 鑒別試驗(yàn)要考察專(zhuān)屬性。含量測(cè)定 驗(yàn)證空白和雜質(zhì)對(duì)主成分測(cè)定有沒(méi)有干擾。有關(guān)物質(zhì) 對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成工藝，采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證分析方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。 同時(shí)通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)來(lái)考察降解雜質(zhì)。分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)限 直觀法 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃 度或量。信噪比法 一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限?；陧憫?yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線

8、斜率法 該方法通常適用于光譜測(cè)定，計(jì)算公式 ：檢測(cè)限 =3.3 響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差/標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)定量限 直觀法 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地定量測(cè)定的最低濃度或量。信噪比法 一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定定量限。進(jìn)樣6次，主峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于5.0%。基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法 該方法通常適用于光譜測(cè)定，計(jì)算公式 ：檢測(cè)限 =10響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差/標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)線性 應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系?？捎猛粚?duì)照品貯備液經(jīng)精密稀釋?zhuān)蚍謩e精密稱(chēng)取對(duì)照品，制備一系列對(duì)

9、照品溶液的方法進(jìn)行測(cè)定，至少制備5份不同濃度的對(duì)照品溶液。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)對(duì)被測(cè)物的濃度作圖，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。 對(duì)于含量測(cè)定，線性相關(guān)系數(shù)不低于0.999，Y軸截距應(yīng)在100%相應(yīng)值得2.0% ； 對(duì)于雜質(zhì)，線性相關(guān)系數(shù)不低于0.995。分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍 范圍系指分析方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度。 原料藥和制劑含量測(cè)定，范圍一般為測(cè)定濃度的80%120%;制劑含量均勻度檢查，范圍一般為測(cè)定濃度的70%130%；溶出度或釋放度中溶出量的測(cè)定，范圍一般為限度的30%，如規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下限的-20%至上限的+20%；雜質(zhì)測(cè)定，范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)際測(cè)定數(shù)據(jù)，擬定為規(guī)定限度的20% 。分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)耐用性 以HPLC法為例，分別考察流動(dòng)相比例變化5、流動(dòng)相pH值變化0.2、柱溫變化5、檢測(cè)波長(zhǎng)變化5nm、流速相對(duì)值變化20以及采用3根不同品牌的色譜柱進(jìn)行測(cè)定時(shí)，儀器色譜行為的變化。雜質(zhì)檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)符合要求；各條件下的雜質(zhì)的數(shù)量和含量應(yīng)基本一致，雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在0.1以?xún)?nèi)。含量測(cè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)符合要求；平行配制2份供試品溶液，每個(gè)條件下測(cè)定的6個(gè)含量結(jié)果的RSD應(yīng)不大于2.0% 。分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn)溶液穩(wěn)定性 供試品溶液室溫放置