藥劑設(shè)計(jì)課件

1、第十五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)主講教師：趙志娟山西醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室 藥 劑 學(xué) pharmaceutics2022/10/111pharmaceutics第十五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)2022/10/112pharmaceutics第一節(jié) 概述藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設(shè)計(jì)的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。2022/10/113pharmaceutics藥物制劑設(shè)計(jì)的過(guò)程：處方前工作：有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。應(yīng)先進(jìn)行試驗(yàn)，獲得足夠的數(shù)據(jù)，再進(jìn)行處方設(shè)計(jì)選擇合適的劑型：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和

2、治療需要，確定給藥的最佳途徑，選擇合適的劑型選擇合適的輔料或添加劑，通過(guò)各種測(cè)定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。優(yōu)化處方和制備工藝2022/10/114pharmaceutics第二節(jié) 制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)一、給藥途徑和劑型的確定（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定2022/10/115pharmaceutics設(shè)計(jì)注射劑型時(shí)，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無(wú)菌、無(wú)熱原，刺激性小等。需長(zhǎng)期給藥時(shí)，可采用緩釋注射劑。對(duì)于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無(wú)菌粉末，用時(shí)溶解。2、注射給藥2022/10/117pharmaceut

3、ics皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時(shí)無(wú)明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3、皮膚或粘膜部位給藥2022/10/118pharmaceutics外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)時(shí)，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減

4、少分解。2、穩(wěn)定性2022/10/1110pharmaceutics1.安全性藥物的毒副反應(yīng)主要來(lái)源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。藥物制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)能提高藥物治療的安全性。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強(qiáng)，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對(duì)于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計(jì)成控緩釋制劑，以減少峰谷波動(dòng)，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。對(duì)機(jī)體本身具有較強(qiáng)刺激性的，可通過(guò)調(diào)整制劑處方和設(shè)計(jì)適合的劑型降低刺激性。二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則2022/10/1111pharmaceutics有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計(jì)不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無(wú)效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，

5、也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會(huì)有很大的不同。藥物制劑的設(shè)計(jì)可從藥物本身特點(diǎn)或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點(diǎn)，充分發(fā)揮其作用，增強(qiáng)藥物的有效性。2、有效性2022/10/1112pharmaceutics穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計(jì)應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性。在組方時(shí)不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過(guò)程中對(duì)藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對(duì)新制劑的制備工藝研究過(guò)程要進(jìn)行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。4、穩(wěn)定性2022/10/1114pharmaceutics順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用

6、藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個(gè)方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。5、順應(yīng)性2022/10/1115pharmaceutics藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進(jìn)而影響藥物的吸收。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。2022/10/1117pharmaceutics液體制劑不存在崩解、分散過(guò)程，溶液型制劑沒(méi)有溶出過(guò)程，相對(duì)吸收快。靜脈注射劑不存在吸收過(guò)程，

7、藥物直接進(jìn)入體循環(huán)；肌肉注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速；對(duì)于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑。（二）液體制劑與吸收2022/10/1118pharmaceutics混懸劑與乳劑中的藥物存在溶出過(guò)程，吸收比一般溶液劑慢，但粒子越小，藥物溶出越快，吸收也越快，可乳劑粒子小到一定程度，可被胃腸道的巨噬細(xì)胞吞噬，使其吸收量大大增加。液體制劑的粘度影響藥物的吸收，多數(shù)使藥物的吸收變慢，但眼科用藥，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。2022/10/1119pharmaceutics藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，都要穿越細(xì)胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似的吸收機(jī)理，但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強(qiáng)疏水結(jié)構(gòu)

8、，對(duì)藥物的穿越造成更大的屏障。藥物穿透生物膜是被動(dòng)擴(kuò)散，與藥物脂溶性有密切的關(guān)系。藥物的被動(dòng)吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢。（三）皮膚、粘膜給藥與吸收2022/10/1120pharmaceutics四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度對(duì)制劑評(píng)價(jià)的目的在于其應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。1、毒理學(xué)評(píng)價(jià) 2、藥效學(xué)評(píng)價(jià)3、藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度2022/10/1121pharmaceutics第三節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一個(gè)藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：藥理活性的篩選；初步藥理學(xué)及分析方法研究；處方前工作；處方與制備工藝研究臨床研究申報(bào)工作一、任務(wù)和要

9、求2022/10/1122pharmaceutics24 2022/10/1124pharmaceutics二、文獻(xiàn)檢索光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) 網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中國(guó)生物科技期刊庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CPA 期刊檢索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 國(guó)內(nèi)藥學(xué)期刊雜志 書刊檢索 工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mar

10、dindale、Pharm Project 專利檢索2022/10/1125pharmaceutics（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點(diǎn)和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學(xué)性質(zhì)三、藥物理化性質(zhì)測(cè)定2022/10/1127pharmaceutics處方前工作首先應(yīng)測(cè)定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的變化解決溶解度問(wèn)題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。 （一）溶解度和pKa2022/10/1128pharmaceutics藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasse

11、lbach方程表示： 弱酸性藥物pH=pKa + logA-/HA 弱堿性藥物pH=pKa + logB/BH+ 2022/10/1129pharmaceuticsPKa和溶解度的測(cè)定:pKa通常用酸堿滴定法。 溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測(cè)定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。2022/10/1130pharmaceutics（二）分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見藥

12、物對(duì)在體組織的滲透或吸收難易程度。 分配系數(shù)（partition coefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P =在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度 2022/10/1131pharmaceutics分配系數(shù)的測(cè)定：用V2ml有機(jī)溶劑提取V1ml的藥物飽和溶液，測(cè)得平衡時(shí)V2的濃度為C2，水相中剩余藥量M=C1V1-C2V2，則： P=C2V2/M如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有機(jī)溶劑。測(cè)定方法或溶劑不同，P值差別很大。2022/10/1132pharmaceutics（三）熔點(diǎn)和多晶型多晶型（polymo

13、rphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點(diǎn)、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。 2022/10/1133pharmaceutics具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時(shí)間。穩(wěn)定型具有較高的熔點(diǎn)、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點(diǎn)、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。

14、藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效，如果忽略多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。2022/10/1134pharmaceutics（四）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對(duì)濕度（relative humidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對(duì)濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對(duì)濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。 2022/10/1135pharmaceutics（五）粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包

15、括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動(dòng)性、可壓性、附著性、吸濕性等。這些性質(zhì)互相之間均有一定的關(guān)系。專門研究藥物及輔料的這些性質(zhì)與加工過(guò)程的關(guān)系對(duì)于固體制劑產(chǎn)品的內(nèi)外在質(zhì)量和生產(chǎn)的安全順利進(jìn)行越來(lái)越重要，形成了專門的學(xué)科，即粉體學(xué)。粉體學(xué)研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過(guò)程理論等。 2022/10/1136pharmaceutics（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)新劑型、新制劑的設(shè)計(jì)過(guò)程中，都必須進(jìn)行生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究，以保證用藥的安全性和有效性。藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。藥

16、動(dòng)學(xué)研究主要測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，針對(duì)藥物體內(nèi)的代謝特性，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型。2022/10/1137pharmaceutics具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對(duì)于液體藥物制劑，可采用加速試驗(yàn)法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究；光敏性藥物可放置在強(qiáng)光下以測(cè)定光敏性；注射劑等液體制劑可從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)四、穩(wěn)定性研究2022/10/1138pharmaceutics通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶 中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進(jìn)入），貯存于室溫以及55（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40），然后于一定時(shí)間檢

17、查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。除了以上樣品外，還需對(duì)藥物和輔料在相同條件下單獨(dú)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。（二）固體制劑的配伍研究2022/10/1139pharmaceutics（三）液體制劑的配伍研究1. pH-反應(yīng)速度圖對(duì)液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對(duì)于藥物溶液和懸濁液，應(yīng)研究其在酸性、減性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。 2022/10/1140pharmaceutics對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液

18、中進(jìn)行研究，通常是含重金屬（同時(shí)含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、曝光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計(jì)提供依據(jù)。對(duì)口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過(guò)這類研究可測(cè)得溶液中主藥降解反應(yīng)的活化能。2. 液體制劑2022/10/1141pharmaceutics第四節(jié) 藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)一般先通過(guò)適當(dāng)?shù)念A(yù)試驗(yàn)方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對(duì)處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)。優(yōu)化過(guò)程包括：選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案以適應(yīng)線性或非線性模型擬合；建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度；選擇最佳工藝條件。2022/10/114