《藥物性肝損傷診治指南》第一版解讀課件

1、藥物性肝損傷診治指南第一版解讀全球首個(gè)關(guān)于DILI的臨床指南頒布涉及DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的DILI慢性肝病中的DILI問題中國首部DILI臨床診治指南頒布主要包括：流行病學(xué)肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適 應(yīng)與易感性發(fā)病機(jī)制病理臨床分型和表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和病理檢查診斷和鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望2015年10月25日北京正式發(fā)布指南適用范圍：固有型和特異質(zhì)型DILI固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，劑量越高越易導(dǎo)致肝損傷，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測(cè)下，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量的關(guān)系相對(duì)不大，臨床表現(xiàn)

2、多樣化。人群對(duì)藥物的反應(yīng)是不同的(“耐受性”) - 個(gè)體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化證據(jù)。未檢測(cè)到損傷。(“適應(yīng)性”) - 個(gè)體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化指標(biāo)恢復(fù)正常。輕度 (短暫 & 選擇性) 損傷。(“易感性”) - 個(gè)體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不等呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。臨床上顯著損傷。流行病學(xué) 流行病學(xué)國外報(bào)道，普通人群：1/10萬-20/10萬我國缺乏普通人群的發(fā)病數(shù)據(jù)，整體情況并不清楚，但不容樂觀我國基于住院患者中的數(shù)據(jù)缺乏系統(tǒng)性中草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的DILI不容樂觀草藥和膳食補(bǔ)充劑逐年上升健身、減肥占據(jù)50危險(xiǎn)因素 遺傳背景相關(guān)的危險(xiǎn)因素能

3、否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究驗(yàn)證HLA基因多態(tài)性與DILI相關(guān)診斷/鑒別診斷 RUCAM表（國際共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）Roussel Uclaf Causality Assessment Method 7項(xiàng)因素綜合評(píng)估（分）：8：極可能；68：很可能；35：可能；12：不太可能；0：可排除“可能”的患者是否應(yīng)納入DILI的診斷？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？鑒別診斷：引起肝臟生化學(xué)異常的其他疾病對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者（a）血清學(xué)檢查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤為近期到過流行區(qū)者（c）排除急性巨細(xì)胞病毒，急性EB病

4、毒，或急性單純皰疹病毒感染的檢測(cè) （d）排除Wilsons病和Budd-Chiari綜合征的可能性對(duì)疑似膽汁淤積型DILI的患者（a）腹部影像學(xué)檢查（超聲或CT掃描等），排除膽道病變（b）排除PBC（c）內(nèi)鏡逆行膽管造影，排除嵌頓型膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、或胰膽管惡性腫瘤的患者對(duì)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性損傷 藥物誘導(dǎo)性紅斑狼瘡 關(guān)節(jié)疼痛, 漿膜炎, 淋巴結(jié)病, 亞急性 & 慢性 皮膚 系統(tǒng) 性紅斑 狼瘡皮疹自身免疫性肝炎結(jié)腸炎內(nèi)分泌?。谞钕傺? 腎上腺機(jī)能不全, 垂體機(jī)能減弱 ）對(duì)藥物/生物制劑 & 誘導(dǎo)AIH*風(fēng)險(xiǎn)因果相關(guān)藥物+替尼酸,雙醋酚丁,甲基多巴,雙肼酞嗪,二甲胺四環(huán)素,呋喃妥

5、英氯苯酰吲酸，丙硫氧嘧啶,雙氯酚酸,異煙肼,英夫利西單抗, 干擾素-a, 干擾素-b +非諾貝特，他丁類,依那西普, 阿達(dá)木單抗，吲哚美辛，美洛昔康, 特比萘芬,伊馬替尼,阿托西汀，匹莫林,苯丙香豆素, 強(qiáng)力霉素, 石蠶,諾麗* Representative (Incomplete) List; X. Xiao & C. Chang, J Autoimm. 2014; RL Rubin, Toxicol. 2005 9.2%為藥物誘導(dǎo)性自免肝類似的臨床、組織學(xué)特征停用激素后的反應(yīng)可幫助鑒別兩者Nitrofurantoin（呋喃妥英） Minocycline（ 二甲胺四環(huán)素）DILI診斷的基本策

6、略DILI臨床表型：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略DILI診斷流程基于損傷靶細(xì)胞分型肝細(xì)胞損傷型ALT3N或R值=5膽汁淤積型ALP2N或R值2混合型R值=2-5肝血管損傷型如：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病等R值= ALT最高實(shí)測(cè)值（首次）/正常上限 ALP最高實(shí)測(cè)值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個(gè)體中也可能引起不同類型的肝損傷基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的

7、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI嚴(yán)重程度 DILI的嚴(yán)重程度關(guān)于診斷、鑒別診斷的推薦意見：1-5治療 治療基本原則及時(shí)停用可疑藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委烝LF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植關(guān)于停藥的推薦意見：6-7異甘草酸鎂獲批針對(duì)急性DILI的適應(yīng)癥全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲(chǔ)存全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物，為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索III期研究設(shè)計(jì)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)。合格受試者按3：1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和

8、對(duì)照組，分別接受試驗(yàn)藥異甘草酸鎂注射液和對(duì)照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L兩組ALT、AST（IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P0.0001）FAS（ALT） 試驗(yàn)組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。 對(duì)照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST） 試驗(yàn)組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對(duì)照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標(biāo)關(guān)于藥物和其他治療的推薦