白血病的診斷及治療課件

1、白血病貴陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室血液科概 述概念是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中有白血病細(xì)胞大量增生累積，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受抑制。根據(jù)白血病的細(xì)胞的成熟程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性二大類。AL：分化停滯在較早階段，多為原始及早期幼稚細(xì)胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅幾月。分為ALL和ANLL。CL：分化停滯在較晚階段，多為較成熟幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞，病情發(fā)展緩慢，自然病程數(shù)年。分為CML和CLL及其它少見類型。發(fā)病情況我國(guó)2.76/10萬。AL比CL多見。ANLL最多，其次ALL，

2、CML、CLL少見。成人以ANLL多，兒童以ALL多，我國(guó)CLL少，CML多。病因和發(fā)病機(jī)制一、病毒 已從動(dòng)物白血病中分離出C型逆轉(zhuǎn)錄酶白血病病毒。病毒感染機(jī)體后，整合到宿主細(xì)胞DNA內(nèi)，一旦在某些理化因素作用下被激活表達(dá)誘發(fā)白血?。换蛑苯又虏《?、電離輻射： 各種射線，X、射線等。機(jī)理：大劑量照射可致骨髓抑制、機(jī)體免疫力下降，DNA突變，斷裂和重組，導(dǎo)致白血病發(fā)生。三、化學(xué)因素化學(xué)物質(zhì)：苯類。化學(xué)藥物：烷化劑、氯霉素、保泰松等，具致染色體畸形變作用。四、遺傳因素有家族性白血病的報(bào)道。Downs綜合征（21三體）白血病發(fā)病率高。綜上所述，白血病的發(fā)生有二個(gè)過程：各種原因致單個(gè)細(xì)胞的基因突變惡性變

3、，導(dǎo)致克隆性的異常造血細(xì)胞生成并不斷復(fù)制和擴(kuò)增；前述各種因素致一個(gè)或多個(gè)癌基因的激活和抑癌基因的失活從而導(dǎo)致白血病。五、其他血液病急性白血病概念A(yù)L是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)有：貧血、出血、感染發(fā)熱和浸潤(rùn)等四方面。分類一、FAB分類：AL分為ALL和ANLL（AML）（一）AML：M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）：M2=M2a，M2b異常中幼粒為主。M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病，APL）M4（急性粒一單細(xì)胞白血病，AM

4、ML）M5（急性單核細(xì)胞白血病，A MOL），M5a、M5bM6（紅白血病，EL）M7（急性巨核細(xì)胞白血病，AMel）（二）ALL L1：以小原幼淋為主 L2：以大原幼淋為主 L3：（Burkitt型），以大原、幼淋為主，大小較一致，胞內(nèi)有明顯空泡，漿嗜鹼性染色深。二、MiCM分類： 除形態(tài)學(xué)+細(xì)胞化學(xué)外，還應(yīng)做免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查，即MiCM分型。強(qiáng)調(diào)細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的分類。臨床表現(xiàn)多數(shù)起病急一、正常骨髓造血功能受抑表現(xiàn)：（一）貧血（二）發(fā)熱（三）出血二、白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn)：（一）淋巴結(jié)和肝、脾大（二）骨骼和關(guān)節(jié)（三）眼（四）口腔和皮膚（五）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CN

5、SL）（六）睪丸（七）其它實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象： WBC大多增多，10109/L為白細(xì)胞增多性白血病，少數(shù)30%,M3為異常早幼粒為主30%(NEC),M6為原紅+幼紅50%，NEC中原始細(xì)胞30%，AML可有裂孔現(xiàn)象，ANLL可見Awer小體。 低增生性白血?。涸技?xì)胞仍30%。 三、細(xì)胞化學(xué) 協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類白血病常見AL的細(xì)胞化學(xué)鑒別ALL急粒ALM5POX（-）分化差原始細(xì)胞(-)(+)分化好原始細(xì)胞(+)(+)(-)(+)PAS（+）成塊或顆粒狀(-)或(+),彌漫性淡紅色(-)或(+),彌漫淡紅色或顆粒狀NAE（-）(-)或(+)NaF抑制100109/L，稱高白細(xì)胞性白血病，可產(chǎn)

6、生白細(xì)胞瘀滯癥，表現(xiàn)為：處理原則：緊急應(yīng)用血細(xì)胞分離機(jī)單采清除過高的白細(xì)胞，然后化療；在基本治療同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合化療；化療前短期預(yù)處理后再行聯(lián)合治療： ALL用地米10mg/m2.VD. ANLL用Hu，1.5-2.5g/q6h，約36h，然后進(jìn)行聯(lián)合化療。（二）防治感染 宜住層流病房或消毒隔離病房。應(yīng)用G-CSF或GM-CSF縮短粒缺時(shí)間。 已有發(fā)熱，作相應(yīng)培養(yǎng)并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。應(yīng)用廣譜抗生素，藥敏結(jié)果后調(diào)正。（三）成分輸血支持： 濃紅、血小板懸液。為防止異體免疫反應(yīng)，可采用白細(xì)胞瀘器，為預(yù)防強(qiáng)化療后輸血引起的GVHD，可行血液照射。（四）防治尿酸性腎?。?尿酸增高，積聚在腎小管，引起阻塞

7、發(fā)生尿酸性腎病。 處理：多飲水、水化（24h補(bǔ)液），使尿量150ml/m2/h。 鹼化：口服蘇打或輸蘇打、抑制尿酸合成：別嘌呤醇。 急性腎衰時(shí)按急性腎衰處理。（五）維持營(yíng)養(yǎng)： 注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，進(jìn)食高蛋白、高熱量、易消化食物，靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。二、抗白血病治療（一）治療策略：分誘導(dǎo)緩解治療與緩解后治療二階段。 1、誘導(dǎo)緩解治療： 目的是使患者迅速獲得CR，化療是主要方法。 CR的概念：白血病的癥狀與體征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分類中無白血病細(xì)胞；BM中，原粒+早幼粒（原+幼單或原+幼淋）5%；紅系及巨核系列正常；無髓外白血病。2、緩解后治療： 目的是

8、爭(zhēng)取長(zhǎng)期無病生存（DFS）和痊愈，主要手段為化療和HSCT。（二）ALL的治療：1、誘導(dǎo)緩解治療： 以VP方案為基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基礎(chǔ)上加用其它藥物或HD-MTX，同時(shí)需作CNSL防治。如：VP方案： VCR 2mg，1/w, VD2-3w pred 1mg/kg/日，分次，po2-3wVDP方案： V 同前 4W D DNR ，30mg/m2 /d 隔周用3d 4W P 同前 4W VDLP方案： V 同前 4W D 同前 4W L 門冬酰胺酶 10000u/d10d（19-28d） P 同前 4WVDLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。CNSL的防治： ALL有較

9、高的CNSL發(fā)生率，尤L3者，在誘導(dǎo)期間或CR后均應(yīng)作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、頭顱照射c、HD-MTX或HD-Ara-cd、HD-MTX或HD-Ara-c+照射或鞘注。2、緩解后治療： 為鞏固強(qiáng)化及維持治療。未作allo-HSCT者療程3年，有：HD-Ara-c：間斷用。副作用主要有小腦共濟(jì)失調(diào)等。HD-MTX:間斷用，副作用主要有粘膜炎，肝腎損害等。6MP+MTX：鞏固強(qiáng)化間隙用于維持。allo-HSCT：用于預(yù)后差CR者及復(fù)發(fā)難治者。復(fù)發(fā)的其它治療： 以骨髓復(fù)發(fā)多見，髓外復(fù)發(fā)多見于CNS及睪丸，除HSCT外：骨髓復(fù)發(fā)：原方案或HD-Ara-c+二線藥；髓外復(fù)發(fā)： CNS

10、L：用HD-Ara-c或HD-MTX聯(lián)合 CNS照射或鞘注。 睪丸白血?。赫丈?全身化療。（三）AML的治療：1、誘導(dǎo)緩解治療：（1）普遍采用的方案：DA（3+7）方案： DNR（D）柔紅霉素45mg/m2.d.VD，d13 Ara-c（A）阿糖胞苷100mg/m2.d.VD，d17MA： 用Mito代替DNR，效相等，心臟毒性低。 Mito（M） 8-12mg/m2.d VD d13 A 同前。IA：CR率高 IDA（I） 12mg/m2.d VD，d13 Ara-c（A） 200mg/m2.d VD，d17IAE：CR率高 I 同前 A 同前 Vp-16（E） 10mg/d vd d1-5

11、HD-Ara-c方案：延長(zhǎng)CR期 A 2-3g/m2.q12h6d，VD HA方案：國(guó)內(nèi)常用 H 3-4mg/d VD d15或7 Ara-c 100mg/m2.d VD d17（2）APL的治療：ATRA： 用于ph或PML/RAR陽性者，促分化治療 量：25-45mg/m2.d ，po至CR。加用化療提高CR率，或用于CR后的治療，加用化療可減少ATRA副作用。副作用： a. 維甲酸綜合征 b.高白細(xì)胞綜合征 c.高顱壓綜合征 d.其它：砷劑： 促凋亡及分化，尤對(duì)高白細(xì)胞性ApL。 量：三氧化二砷 10mg.VD.Qd28d。 副作用：2、緩解后治療： 須鞏固強(qiáng)化或作HSCT，以免復(fù)發(fā)。

12、HD-Ara-c或HD-Ara-c+其它藥物（安叮啶，Mito，IDA等），用46療程鞏固強(qiáng)化，如復(fù)發(fā)及難治者也可用之。Allo-HSCT:對(duì)高?；驈?fù)發(fā)難治者適用。 啟用新藥聯(lián)合化療：氟達(dá)拉濱、IDA、托舊替康，VP-16等。預(yù)激療法：年齡大或繼發(fā)性AML者，（G-CAF、ACL、Ara-c）聯(lián)合化療：經(jīng)濟(jì)差，年大或有并發(fā)癥者，甚至減量。免疫治療：NST、DLI、單抗、有條件時(shí)可用。 預(yù)后小兒ALL，WBC男性年齡大，WBC高者，不良染色體者，繼發(fā)于放、化療或MDS者，有髓外白血病者，予后不良。APL若避免早期死亡，則預(yù)后好。慢性粒細(xì)胞白血病概念CML是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓

13、增生性疾?。ǐ@得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾?。?。病程發(fā)展較緩慢，主要涉及髓系，外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，脾大。Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性。分慢性期（CP）、加速期（AP）、急變期（BP或BC）三期。臨床表現(xiàn)和病程演變發(fā)?。浩鸩【徛?，早期常無自覺癥狀或非特異性癥狀，可因血象異?；蚱⒋蠖灰稍\，進(jìn)而確診。分三期：一、CP（一）癥狀 代謝亢進(jìn)癥狀（非特異性），部分左上腹墜脹感。（二）體征 脾大，胸骨中下段壓痛，CP一般持續(xù)14年。二、AP： 常有發(fā)熱、虛弱、體重進(jìn)行性下降、骨痛，并逐漸出現(xiàn)貧血和出血。脾持續(xù)性或進(jìn)行性腫大。對(duì)原有治療有效藥物變無效。AP維持?jǐn)?shù)月數(shù)年。三、BP/

14、BC： 為CML終未期，臨床表現(xiàn)同AL。多為急粒變，少數(shù)急淋變或急單變，一旦急變預(yù)后極差往往數(shù)月內(nèi)死亡。 急變機(jī)制尚不明。實(shí)驗(yàn)室檢查一、CP（一）血象： WBC，一般20109/L，晚期增高明顯，分類中性粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，其中中性中幼、晚幼和桿狀粒細(xì)胞居多，原粒10%，Eos、Bas增多。 Hb早期正常，晚期下降，BPC早期正?；蛟龆?，晚期下降。（二）NAP： 活性下降或陰性。（三）髓象： 增生II或I，以粒系為主，粒/紅，中性中幼、晚幼及桿狀明顯增多，原始粒20%；不明原因血小板進(jìn)行性減少或增加；除ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常，如+8、雙ph染色體等。CFu-GM培養(yǎng)，集

15、簇，集落；骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。三、BC/BP：骨髓中原?；蛟?幼淋或原單+幼單20%；外周血中原粒+早幼粒30%；骨髓中原粒+早幼粒50%;出現(xiàn)髓外原粒細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷與鑒別診斷一、診斷： 不明原因的持續(xù)性WBC增高，根據(jù)典型血象、髓象改變，脾大、ph染色體陽性可診斷。 臨床符合，而ph(-)者，應(yīng)進(jìn)一步作BCR-ABL融合基因檢測(cè)。二、鑒別診斷： ph(+)見于2%的AML、5%兒童ALL及25%的成人ALL。（一）其它原因引起的脾大（二）類白血病反應(yīng)三、MF治療原則： 鑒于BC時(shí)難治，應(yīng)著重于CP的治療，在現(xiàn)存條件下力爭(zhēng)分子水平的緩解和治愈。一、白細(xì)胞瘀滯癥的緊急處理：1、白細(xì)胞

16、單采2、并用Hu： 為防止白血病細(xì)胞溶解后造成的心、腎并發(fā)癥，同時(shí)應(yīng)水化和鹼化。二、化療： 化療可使大部分CML患者血象及異常體征得到控制，但不能改善中位生存期。應(yīng)水化及鹼化，加用別嘌呤醇防止尿酸性腎病。（一）Hu 首選，抑制DNA合成，有起效快，持續(xù)時(shí)間短特點(diǎn)。用藥后2-3dWBC迅速，停藥后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC減至20109/L左右時(shí)量減半，降至10109/L時(shí)，改為小劑量（0.5-1.0g/d)維持。根據(jù)WBC調(diào)節(jié)藥量。不良反應(yīng)：（二）白消安： 烷化劑，作用于早期祖細(xì)胞故起效慢，用藥后23w后WBC才減少，停藥后WBC減少可持續(xù)24W，故應(yīng)掌握好劑量。用法：46mg

17、/d.po，當(dāng)WBC降至20109/L時(shí)應(yīng)停藥，待穩(wěn)定后改小劑量：2mg/1-3d，使WBC保持在（7-10）109/L。副作用：主髓髓抑制，恢復(fù)很慢。（三）其它藥物： Ara-c，HHT。靛玉紅，馬法蘭等或聯(lián)合化療。三、-干擾素： 作用機(jī)制：抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡及分 化，免疫調(diào)節(jié)及癌基因調(diào)控等 功能。用法：300500萬u/m2.d 或 ,37次/W。 數(shù)月至數(shù)年，對(duì)WBC顯著增多者并 用Hu或L-Ara-c。HM效果：50%70%HCR，1026%MCR， MCR者生存時(shí)間延長(zhǎng)。但BCR-ABL融 合基因仍陽性。與Ara-c聯(lián)合使用可提 高有效率。不良反應(yīng)：近期應(yīng)用PEG（聚乙烯乙二醇）

18、 干擾素，能減輕不良反應(yīng)。四、伊馬替尼（imatinib） -苯胺嘧啶衍生物。為酪氨酸激酶抑制劑。機(jī)制：使酪氨酸殘基不能磷酸化，降低酪 氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL陽 性細(xì)胞增殖。用法：CP，400mg/d.po. AP和BC/BP為 600mg/d.po.頓服 .療效：CP：對(duì)初治CML，HCR、MCR和CCR分別為98%、83%、68%；對(duì)IFN-治療失敗或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分別為95%、60%和41%；可使7%的CML CP者BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰。不良反應(yīng)：血象下降。存在問題：用藥時(shí)間；耐藥。五、AlloSCT： 是目前被認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療。應(yīng)在CP期

19、待血象及體征控制后盡早進(jìn)行。移植方式有：HLA相合同胞間移植：35年無病存活率6080%；無血緣關(guān)系志愿者（含臍血）的移植，移植風(fēng)險(xiǎn)大；采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相關(guān)死亡率降低，DFS接近HLA相合的同胞間移植。 移植前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可提高移植效果，并施行更精細(xì)合理的治療。 歐洲血液和骨髓移植組（EBMTG）根據(jù)5個(gè)移植前變量提出了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估積分（07）系統(tǒng)，可提示移植相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)和治愈可能。CML Allo-SCT前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估積分012病期CP1APBP/BC，CP2患者年齡（歲）40從診斷到移植月數(shù)1212患者/供者性別男/男，女/男，女/女男/女HLA相合供者來自同胞無血緣結(jié)果判斷：2

20、分者，移植相關(guān)死亡率小（31%），Allo-HSCT可作為一線治療。對(duì)3分者，可先用伊馬替尼治療，無效再作Allo-HSCT，也可考慮NST。自體移植能使少數(shù)患者獲短暫細(xì)胞學(xué)緩解，移植相關(guān)死亡率較低，存活期常規(guī)化療，最好采用BCR/ABL陰性細(xì)胞自體移植。移植后復(fù)發(fā)的治療方法： 立即停用免疫抑制劑； DLI； NST或二次移植； 藥物治療。六、CML晚期的治療：（一）加速期治療： 1、Allo-HSCT 2、伊馬替尼 3、其它： 干擾素+聯(lián)合化療或聯(lián)合化療。（二）急變期治療： 1、化療： AML變者用ANLL方案化療； ALL變者用ALL方案化療； 2、伊馬替尼： 療效維持短。 3、Allo-

21、HSCT： 復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期DFS低。預(yù)后化療后中位生存期約3947個(gè)月，5年生存率2535%，8年生存率817%，個(gè)別生存1020年。影響預(yù)后主要因素有： 初診時(shí)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)積分； 治療方式； 病程演變。慢粒的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)各分系統(tǒng)Sokal(1984)歐洲(Hasford,1998)年齡（歲）0.0116(年齡-43.4)0.6666（年齡50時(shí)，否則0）脾大小*(CM)0.0345(脾-7.51)0。042脾血小板(109/L)0.188(血小板/700）2-0。5631.0956(血小板1500時(shí)，否則0)原粒細(xì)胞(%)0.0887(原粒細(xì)胞-2.10)0.0584原粒細(xì)胞EOS(%)0.0413

22、EosBas(%)30.2039RR和和1000Sokal積分適用于接受化療者：低危，RR 1.2，中位生存期分別為5、3.5和2.5年。Hasford積分適用于接受干擾素治療者：低危，RR780；中危，RR，7811480；高危，RR1480，其中位生存期分別為96、65和42個(gè)月，5年生存期分別為75%、56%和28%。近年，由于HSCT和伴馬替尼治療的應(yīng)用，預(yù)后改善。慢性淋巴細(xì)胞白血病概念CLL是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻，存活時(shí)間延長(zhǎng)而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的，功能不全的細(xì)胞。

23、CLL絕大部分為B細(xì)胞，T細(xì)胞者較少。歐美多見。我國(guó)、日本東南亞少見。臨床表現(xiàn)老年，男女，多50歲起?。喊Y狀：體征：CT及B超：實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象： 持續(xù)淋巴細(xì)胞增多。 WBC10109/L，淋巴50%，絕對(duì)值5109/L（持續(xù)4周以上），以小淋巴細(xì)胞為主，見少數(shù)幼淋，破碎細(xì)胞易見，N。早期Hb、BPC正常，隨病情發(fā)展，BPC、Hb。二、髓象： 增生III，淋巴細(xì)胞40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系，伴有AIHA時(shí)，幼紅可增生。三、免疫分型： 單克隆性。 多數(shù)源于B細(xì)胞：小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性，SMIg弱陽性，CD5、CD19、CD20、CD21陽性；CD10、CD22陰性。少數(shù)源于

24、T細(xì)胞，其綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性，CD2、CD3、CD8（或CD4）陽性。少數(shù)Coombs陽性。四、染色體： 5080%患者有染色體異常。預(yù)后較好的為13q-和正常核型；預(yù)后較差的包括+12、11q-、17p-等。五、基因突變 50%的CLL有IgV基因突變。預(yù)后好，無此突變者預(yù)后較差。 17%的B系CLL存在P53缺失，生存期短。診斷與鑒別診斷一、診斷： 結(jié)合臨床表現(xiàn)，外周血中持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞5109/L,BM中淋巴細(xì)胞40%，并根據(jù)免疫學(xué)標(biāo)志，可診斷與分類。二、鑒別診斷：1、病毒感染引起的淋巴細(xì)胞增多。2、淋巴瘤細(xì)胞白血?。禾貏e是由瀘泡或彌漫性小裂細(xì)胞型淋巴瘤轉(zhuǎn)化者。3、幼淋白血?。≒

25、LL）。4、毛細(xì)胞白血?。℉CL）。5、伴循環(huán)絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤。臨床分期目的在于幫助選擇治療方案及估計(jì)預(yù)后。CLL的Binet分期分期標(biāo) 準(zhǔn)中位存活期(年)A血與髓中淋巴細(xì)胞增多，10B血與髓中淋巴細(xì)胞增多，3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大。7C除與B期相同外，尚有貧血或血小板減少。2治療原則： 按分期和患者全身情況而定。A期：無需治療，定期復(fù)查。B期：如無癥狀，并有足夠數(shù)量正常外周 血細(xì)胞也可不治療，如出現(xiàn)下述情 況應(yīng)預(yù)化療。體重減少10%、極度疲勞、發(fā)熱（38）、盜汗2W；進(jìn)行性脾大（肋下6cm）；淋巴結(jié)腫大直徑10cm或進(jìn)行性腫大；進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增生：2個(gè)月內(nèi)增加50%，或倍增時(shí)間6m；有A

26、IHA和（或）血小板減少對(duì)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差；骨髓進(jìn)行性衰竭：貧血和（或）血小板減少出現(xiàn)或加重。C期：應(yīng)化療。二、化療：1、苯丁酸氮芥： 用法：48mg/m2.d，連用48W，根據(jù) 血象調(diào)正藥量；間斷用藥：2、氟達(dá)拉濱用法：2530mg/m2.d，VD，連續(xù)5d，每 4W重復(fù)一次。3、其它： 噴司他丁和克拉屈濱：（2-CDA） 環(huán)磷酰胺： COP或CHOP： 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺（FC）：二、并發(fā)癥治療： 1、感染： 2、合并AIHA或血小板減少者。三、免疫治療：主要是單抗治療：1、CD52單抗：Campath-1H（阿來組單抗）用法：30mg/d.VD,3次/W，共用612W，宜從小劑量開始

27、，輸注前給予甲潑尼龍。主要不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、骨髓抑制及免 疫抑制所致的感染、出血和貧血。2、CD20單抗：利妥昔單抗（rituximab）美羅華用法：375mg/(m2.w)4次，VD，先給50mg/h,然后每小時(shí)增加50mg，直至375mg/m2。主要不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)。四、HSCT： CR期采用AHSCT： Allo-SCT: NST：預(yù)后主要死因：10%15%轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤或白血病，如Richter綜合征、幼淋白血病，向AL轉(zhuǎn)化為1%。白血病的治療病 因病毒因素：成人細(xì)胞白血病和淋巴瘤患者分離出病毒（）, 小兒白血病不明確. . 化學(xué)因素：苯及其衍生物,亞硝胺類物質(zhì)，保泰松、氯霉素

28、. 細(xì)胞毒藥物如氮芥、CTX、P16、26等。放射因素：取決于劑量（中、大劑量），小劑量不確定。放 射工作者、接受放射線診斷和治療發(fā)病率高.遺傳因素：21-三體綜合征(1/74)，F(xiàn)anconi綜合征(1/12)，家庭 成員白血病時(shí)，高4倍。單卵雙生，另一個(gè)為20- 25%.染色體數(shù)量的異常，以及易位、倒置、缺失 等結(jié)構(gòu)異常，使基因的結(jié)構(gòu)、表達(dá)異常?；虮?達(dá)和或基因的失活是細(xì)胞惡變的基礎(chǔ)之一 .診 斷 骨髓和外周血中具有某些分化相關(guān)抗原的淋巴細(xì)胞超過30%，髓系細(xì)胞超過20%，即可考慮為白血病細(xì)胞。（ 形態(tài)學(xué)為主，免疫學(xué)、分子生物學(xué)為輔）分 類骨髓形態(tài)學(xué)(Morphology M)細(xì)胞免疫學(xué)

29、(Immunology I)細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics C)分子遺傳學(xué)(molecular genetics,M)形態(tài)學(xué)一、急性： 1. ALL：L1 、 L2、 L3 2 AML： M1：急性粒細(xì)胞白血病，未分化型。 M2：急性粒細(xì)胞白血病，部分分化型。 M3：急性早幼粒細(xì)胞白血病。 M4：急性粒一單核細(xì)胞白血病。 M5：急性單核細(xì)胞白血病。 M6：急性紅白血病。 M7：急性巨核細(xì)胞白血病。 二、慢性： (1)慢性淋巴細(xì)胞性白血病 CLL (2)慢性粒細(xì)胞白血病 CML (3)慢性粒單細(xì)胞白血病 CMML 三、特殊類型： 慢粒急變，低增生型急性白血病、淋巴肉瘤型白血病、組織細(xì)胞肉瘤

30、白血病、漿細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、嗜酸粒細(xì)胞白血病、嗜堿粒細(xì)胞白血病、難分型的急性白血病等。 小兒ALL為主，約占小兒白血病的75以上；AML約占20-25%；慢性只占3-5左右。骨髓形態(tài)學(xué)(Morphology M)細(xì)胞學(xué)特征 第一型（1） 第二型（2） 第三型（3） 細(xì)胞大小 小細(xì)胞為主，可大至小淋巴細(xì)胞倍 大細(xì)胞為主，有時(shí)大小不齊，大多大于小淋巴細(xì)胞兩倍 大細(xì)胞為主，大小一致 核染質(zhì) 較粗，每例結(jié)構(gòu)較一致 較疏松，每例結(jié)構(gòu)較不一致 呈均勻細(xì)點(diǎn)狀 核形 規(guī)則，偶有凹陷或折疊 不規(guī)則，凹陷和折疊常見 規(guī)則，卵圓到圓形 核仁 不見，或小而不清楚 有一個(gè)或多個(gè)，清楚 明顯，一個(gè)或多個(gè)，小泡狀

31、胞質(zhì)量 少 不定，常較多 較多 胞質(zhì)嗜堿性 胞質(zhì)嗜堿性 不定，有些細(xì)胞深染 深染 胞質(zhì)空泡 不定 不定 常明顯，呈蜂窩狀 三種急性白血病的常用細(xì)胞化學(xué)染色 細(xì)胞化學(xué)染色 急 淋 急 粒 急 單 過氧化物酶 （） （-）陽性細(xì)胞 （+）（）陽性粗顆粒分布局部或全細(xì)胞 （-）（）陽性細(xì)顆粒散在 糖 原 （S ）（）粗顆?；驂K狀 （-）（）陰性胞質(zhì)彌漫染色 （-）（）陰性胞質(zhì)彌漫染色 中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（） 正?；蛟龈?明顯降低 不定 萘酚醋酸酯酶 （-）（+）局限性 （-）（+）a抑制不敏感 （+）（）a抑制很敏感 非特異性酯酶（士） （+）抑制不敏感 （）（）F抑制很敏感 特異性酯酶 （-）

32、（+）（） （） 血清（尿）溶菌酶 正常低值或降低 常增高，或正常，或降低 明顯增高 過氧化物酶：過氧化物酶主要存在于中性粒細(xì)胞的顆粒、嗜酸粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中，如果能證實(shí)白血病細(xì)胞漿中存在此種酶就可認(rèn)為屬于急性髓系細(xì)胞白血病，尤其用于M1及L2的鑒別。 特異性酯酶：此酶為粒細(xì)胞特有，又稱粒細(xì)胞酯酶，主要用于區(qū)別單核細(xì)胞及粒細(xì)胞系。所有血細(xì)胞中除粒細(xì)胞及組織嗜堿細(xì)胞陽性外余皆為陰性，但是蘇丹黑及過氧化物酶對(duì)粒細(xì)胞系更敏感更為可靠。 非特異性酯酶：此酶在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞和血小板呈陽性，其中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞反應(yīng)較強(qiáng)，此活性能被氟化鈉抑制，但淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞不能被氟化鈉抑制。細(xì)胞免疫學(xué)(

33、Immunology I)1975年Kohler and Milstein創(chuàng)造了雜交瘤單可隆抗體.免疫分型主要用于補(bǔ)充形態(tài)學(xué)分型的不足,也是診斷雙表白血病型如髓系標(biāo)志陽性的ALL或淋巴系標(biāo)志陽性的AML的唯一方法?！胺只骸保–lusters of Differentiation）T CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8B CD10 CD19 CD20 CD22AML CD33 CD13 CD14 CD15 CD11RBC CD71PLT CD41CD42背景CD34 干/祖細(xì)胞（+）成熟細(xì)胞（-）CD3CD20CD41 成熟T、B、髓、紅、巨核（+） 幼稚HSC（-）CD45 白細(xì)

34、胞（+）HLA-DR 早期髓系、單核系，B細(xì)胞系 （+） 白血病1. 血細(xì)胞分化過程正常表達(dá)的抗原缺失/過度 B-ALL CD45 （-），T-ALL CD34（+）。2. 淋、髓系相關(guān)抗原共同表達(dá) CD22 CD33。3. 不成熟和成熟抗原共同表達(dá) CD34 CD564. 細(xì)胞表面和細(xì)胞漿抗原共同表達(dá) 細(xì)胞膜（M）CD7 /細(xì)胞漿（C）CD3 MCD19 /CCD22細(xì)胞免疫學(xué)(Immunology I) 標(biāo)記稱名 正常細(xì)胞的分布 白血病細(xì)胞的分布 HLA-DR 早期髓系、單核系，B細(xì)胞系 ALL,AML,CLL,HCL(APL陰性） CD34 干細(xì)胞 ALL,AML（早期階段的亞型) CD

35、19 細(xì)胞系 ALL(細(xì)胞),CLL,HCL CD20 細(xì)胞系 ALL( 細(xì)胞),CLL,HCL CD13 髓系和單核系 AML（所有亞型） CD33 早期髓系，單核系 AML（所有亞型） CD2 細(xì)胞系 T-ALL CD5 細(xì)胞系 T-ALL,B-CLL， CD7 細(xì)胞系 T-ALL,20AML T-ALL免疫分型 型 別 HLA-DRCD7 CD5CD2CD3 CD4CD8CD1CyCD3 幼稚胸腺細(xì)胞型 - + + + -+ 普通胸腺細(xì)胞型 - + + + -+ + + + 成熟胸腺細(xì)胞型 - + + + + +/- +/- -+ B-ALL免疫分型 型 別 HLA-DR CD19 CD

36、10 Cy SmIg 早前型 +- - - 普通型 +- - 前型 +- B細(xì)胞型 +- + 細(xì)胞免疫學(xué) AML CD13 CD33 MPOT-ALL CD3 CD5 CD7B-ALL CD10 CD19 CD22其 他混合性白血?。∕ixed Lineage Leukemia，MAL）或雜合性白血病（Hybridleukemia HAL）。可以同時(shí)或先后表達(dá)兩種或兩種以上系列的特征，起源于多能干細(xì)胞。 雙表型：同一個(gè)白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)淋系和髓系特征； 雙系型（雙克隆型）：同時(shí)存在具有淋系和髓系特征的兩群獨(dú)立細(xì)胞群； 轉(zhuǎn)換型：白血病細(xì)胞由一個(gè)系列向另一個(gè)系列轉(zhuǎn)化（50條,占ALL的25%30%

37、,以4、6、10、14、17、18、20、21及染色體最常見，多為前B細(xì)胞型,對(duì)治療反應(yīng)佳,預(yù)后好。(2)超二倍體組：染色體數(shù)為4750條,占10%15%,預(yù)后中等。(3)假二倍體：染色體數(shù)目正常,但有結(jié)構(gòu)重排，占4%,常表現(xiàn)為染色體易位，以L2型多見，預(yù)后差，(4)低二倍體：染色體數(shù)46條,占7%8%,以45條者居多，一般為20號(hào)染色體缺失，預(yù)后最差。(5)正常二倍體：染色體數(shù)正常,占10%,T細(xì)胞型多見,預(yù)后中等。 染色體結(jié)構(gòu)異常： 染色體結(jié)構(gòu)異常主要指染色體的移位，缺失，插入,約50%為易位。大部分白血病病例可發(fā)現(xiàn)有染色體異常存在。移位導(dǎo)致特定基因的表達(dá)異常或產(chǎn)生新的融合基因是白血病發(fā)生

38、的分子基礎(chǔ),也決定了白血病細(xì)胞的生物學(xué)特征及治療反應(yīng),在此基礎(chǔ)上的白血病分型最能準(zhǔn)確反映疾病本質(zhì),是未來的發(fā)展方向 。 細(xì)胞遺傳學(xué) AML CML t (9:22) (q34:q11) APL t(15:17) (q22:q12) M2 t(8:21) (q22:q22)ALL: （4:11）（q21:q23） （1:19）（q23:q13） （8:14）（q24:q32）分子遺傳學(xué)(Molecular genetics M)分子生物學(xué)(Molecular Biology M)CML(ph) t(9:22)(q34:q11) BCR/ABLAPL t(15:17)(q22:q12) RAR-/

39、PMLAML-M2 t(8:21)(q22:q22) AML-1/ETO MICM Cellular and molecular genetic abnormalities of childhood AL Subtype of Chromosomal leukemia abnormalities Fusion genesAML/M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO(MTG8)AML/M2(M4) t(6;9)(p23;q34) DEN/CANAML/M3 t(15;17)(q22;q11-22) PML/RARAML/M4 t(11;19)(q23;p13) HRX(MLL

40、)/ENLAML/M4Eo inv(16)(p13q22) CBF/SMMHCAML/M7 t(3;3)(q21;q26) ENI-1/?CML t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(b3a2 or b2a2)CMML t(5;12)(q33;p13) CBF/TEL Pre-B/early pre-B-ALL t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1(ETV6/CBF2) t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(e1a2) t(1;19)(q32;p13) E2A/PBX1 t(4;11)(q21;q23) ALL1/AF4 t(11;19)(q23;p13

41、) ALL1/AF9 t(17;19)(q22;p3) E2A /HLFMature-B-ALL t(8;14)(q24;q32.3) Myc/IgH t(8;22)(q24;q11) Myc/Ig t(2;8)(p11;q24) Myc/IgT-cell T-ALL t(11;14)(p13;q11) TTG2/TCR t(1;14)(p33;q11) TAL1(SCL)/TCR t(10;14)(q24;q11) HOX11/TCR t(7;9)(q34;q34) TAN1/TCR 臨床分型 ALL分為標(biāo)危（standard risk SR） 和高危（high risk HR）兩大類。12

42、個(gè)月。2. CNSL、TL.3. t(4;11),t(9;22).4. 50109/L.6. 強(qiáng)的松60mg/m2.d,d8白血病細(xì)胞1109/L.7. SR誘導(dǎo)周沒有緩解。 具備上述因素之一者為HR, 否則為SR. AML 難治性：經(jīng)典誘導(dǎo)方案兩療程未CRCR1后六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)CR1后六個(gè)月后復(fù)發(fā)，原誘導(dǎo)方案未CR多次復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)BM中白血病細(xì)胞20BM中白血病細(xì)胞5但60%其原因?yàn)椋?1。CNSL 2。多藥聯(lián)合強(qiáng)烈化療(大劑量化療) 3。針對(duì)危險(xiǎn)度選擇治療方案(risk-directed therapy) BFM86 (19861990)722 (6Yr)1996 SJCRH (19911997

43、)818 (5Yr)1998 上海(19881991)81.3(5Yr)1994 北京(19871991)74.4(5 )1994 溫州背景1865年lissauer：亞砷酸溶液治療CML第二次世界、1942年耶魯大學(xué) Gilman ,Goodman,Lindskog氮芥試用于腫瘤 明顯縮小。1948年Farber氨基喋呤 ALL。1965多種藥物輪換治療。1968聯(lián)合化療。1969免疫治療、BMT。分類 烷化劑 （DNA結(jié)構(gòu)）CTX 抗代謝藥（DNA合成 ） -MP、MTX 核酸的轉(zhuǎn)錄（RNA合成）ADR、 DNR 有絲分裂抑制劑（紡錘體）VCR細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA）S/M期 周期分

44、期特異性藥物（CCPSA）ARA-C、VCR 自身限制性藥物 （SLA）-MP、MTX細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）CTX、 HHAR G0期細(xì)胞是復(fù)發(fā)的根源. 組成原則 構(gòu)成化療方案的各藥，應(yīng)是單獨(dú)使用時(shí)有效 構(gòu)成化療方案的各藥，應(yīng)是不同的作用機(jī)制、時(shí)相 構(gòu)成化療方案的各藥，應(yīng)是不同的毒性類型 化療方案已經(jīng)過嚴(yán)密的臨床實(shí)驗(yàn)證明其使用價(jià)值化療方案的選擇 患者 明確的診斷 腫瘤的范圍 患者的狀況 治療目標(biāo) 治療史 治療性質(zhì) 個(gè)體化方式（治療） 根治性化療（Curative Chemotherapy） 治愈 姑息性化療(Palliative Chemotherapy ) 緩解癥狀 研究性化療(

45、Investigational Chemotherapy) 探索新方法 輔助性化療(Adjuvant Chemotherapy) 手術(shù)、RA后化療 新輔助性化療(Neo- Adjuvant Chemotherapy) 手術(shù)、RA前化療 方式（應(yīng)用）1.全身化療（Induction Chemotherapy ）取得緩解。2.輔助化療（Adjuvant Chemotherapy） 防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 。3.新輔助化療(Neo- Adjuvant Chemotherapy)或起始化療（Primary Chemotherapy）A：局部腫瘤縮小 B：清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后。4.特殊途徑化療

46、包括胸腔內(nèi)，心包腔內(nèi)化療 腰椎穿刺鞘內(nèi)給約 動(dòng)脈插管化療 將抗癌藥物制成脂質(zhì)體微球(liposome) 化療的現(xiàn)代概念 誘導(dǎo)治療（remission induction therapy） 緩解后治療(post remission therapy) 鞏固治療(consolidation therapy) 維持治療(maintenance therapy) 強(qiáng)化治療( intensification therapy) 早期強(qiáng)化治療(early therapy) 晚期強(qiáng)化治療緩解標(biāo)準(zhǔn)（）完全緩解（ complete remission CR）臨床無貧血出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)；血象血紅蛋白90

47、g/L，白細(xì)胞正?；驕p低，分類無幼稚細(xì)胞，血小板100109/L；骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞（或幼稚細(xì)胞）5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。 （）部分緩解(PR) 臨床、血象及骨髓象項(xiàng)中有或項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%。（）未緩解(NR) 臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%，其中包括無效者。ALL的治療 （）誘導(dǎo)緩解治療：白血病的治療關(guān)鍵在于早期階段。主張?jiān)谥委熢缙诓捎脧?qiáng)烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)達(dá)到，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，減少微量殘留白血病細(xì)胞數(shù)量，防止耐藥形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（）鞏固治療 ：經(jīng)

48、誘導(dǎo)緩解達(dá)到CR后，繼續(xù)治療個(gè)療程，(CAT)（）庇護(hù)所預(yù)防：約50%的患兒在三年內(nèi)可發(fā)生CNSL；約10-15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，復(fù)發(fā)的重要原因，單純藥物鞘注，顱腦放療加鞘注，大劑量、放療及鞘注并用，顱腦放療影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長(zhǎng)及性腺發(fā)育。（）維持治療與加強(qiáng)治療 ：誘導(dǎo)緩解后，體內(nèi)約有108-1010的微量殘留白血病細(xì)胞,需要繼續(xù)維持治療(十X）復(fù)發(fā)的治療骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)的預(yù)后與復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。持續(xù)完全緩解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停藥后復(fù)發(fā)者預(yù)后較好，約80%以上CR2，約40可長(zhǎng)期存活。治療18個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)，則預(yù)

49、后不良。由于對(duì)多種藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使獲得緩解，很快復(fù)發(fā)。應(yīng)用二線化療藥物26與Ara-C，BMT中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn) 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征）。腦脊液的改變：壓力增高，0.02KPa（200mm2O），或60滴分；白細(xì)胞數(shù)0.01109/；涂片見到白血病細(xì)胞；蛋白450mg/L，或潘氏試驗(yàn)陽性。排除其他原因所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變 CNSL標(biāo)準(zhǔn)為:CSF 中白細(xì)胞0.005109/L,且CSF 沉淀標(biāo)本為原、幼淋巴細(xì)胞。 CNS1 CNS2 CNS3 TLP+ TLP

50、- CNSL的治療 聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三聯(lián)鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化療。 放療：對(duì)反復(fù)發(fā)生CNSL者，經(jīng)鞘注CSF正常后進(jìn)行顱腦放療18-26，周內(nèi)完成，第周開始脊髓放療10-18。 腦室內(nèi)化療：利用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥物注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺。但有一定危險(xiǎn)性，導(dǎo)管位置不易固定，有合并感染的危險(xiǎn)等。單純睪丸復(fù)發(fā) 多在緩解年以后，停藥后復(fù)發(fā)者比較多見。 臨床多無自覺癥狀，僅出現(xiàn)硬腫。開始多為一側(cè)腫大，若不進(jìn)行治療，對(duì)側(cè)也可波及。 治療

51、主要為睪丸放療。一側(cè)睪丸復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)側(cè)睪丸活檢。若僅為一側(cè)發(fā)生浸潤(rùn)，則對(duì)患側(cè)進(jìn)行放療。由于睪丸活檢往往不能反映整個(gè)睪丸的情況，因此主張對(duì)兩側(cè)睪丸同時(shí)放療，總量20-24。 凡CNSL或睪丸白血病復(fù)發(fā)者，無論有無骨髓復(fù)發(fā)皆應(yīng)進(jìn)行全身再次誘導(dǎo)緩解治療，否則容易骨髓復(fù)發(fā)療程 ALL均需連續(xù)(或維持)治療，對(duì)42個(gè)報(bào)告進(jìn)行薈萃分析(Meta-analysis)的結(jié)果顯示,縮短治療時(shí)間至18個(gè)月或以下使復(fù)發(fā)率明顯增高,但延長(zhǎng)治療時(shí)間至3年以上并不能提高生存率。因而目前廣為接受的治療時(shí)間為2.53年。ALL的預(yù)后因素 治療前相關(guān)因素:年齡和白細(xì)胞數(shù),起病時(shí)年齡50109/L者為高危型,預(yù)后差。年齡210歲或白細(xì)胞數(shù)低于50109/L者預(yù)后較好。細(xì)胞和分子遺傳學(xué)亞型: t(9;22)(q11;q23)/BCR-ABL 和t(4;11)(q21;q23)/MLL1-AF4陽性的ALL屬超高危型，需盡早BMT.。低二倍體亞型對(duì)多種化療不敏感,可BMT。 t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1陽性者雖也屬高危型,用烷