血栓性微血管病培訓(xùn)課件

1、血栓性微血管病血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓 硬皮病腎危象妊娠腎病藥物性?xún)?nèi)皮細(xì)胞損傷2血栓性微血管病背景A 16 year old girlanemia, petechiae, fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93Four similar casesAnemia and

2、 thrombocytopenic purpuraThrombi-agglutinating plateletsBaehr et al. Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 3血栓性微血管病Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)Hemorrhagic diathesisGeneralized platelet thrombosisSinger et al. Blood 1947;2:542-554Thrombotic microangiopathy (TMA)Symmers. Br Med J 1952;2:897-9

3、03Hemolytic uremic syndrome (HUS)ThrombocytopeniaCoombs negative hemolytic anemiaRenal failureGasser et al. Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-9094血栓性微血管病HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植 5血栓性微血管病發(fā)病機(jī)制Triggers of vascular injuryViruses (HIV)Bacterial verotoxins/endotoxins Antibodies and imm

4、une complexesDrugs Congenital predisposing conditionsDecreased C3 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations (?)Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular she

5、ar stressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管?。═MA）6血栓性微血管病一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌肺炎鏈球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗體及免疫復(fù)合物藥物7血栓性微血管病大腸桿菌Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染E. coli-O157:H7有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS） 90%為VTEC感染其中70%為O157:H78血栓性微血管病VTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUS9

6、血栓性微血管病產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋正常人存在IgM抗TF抗原的抗體神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBC PLT 內(nèi)皮細(xì)胞病HUS10血栓性微血管病vWF剪切酶ADAMTS13a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family基因定位

7、 9 (q34), 編碼1427aa調(diào)節(jié)vWF 活性ADAMTS13活性低-TTP自身抗體：見(jiàn)于70%-80%散發(fā)TTP基因突變：12個(gè)突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)Tsai JASN 2003;14:1072-108111血栓性微血管病抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷同種異體器官移植的急性排異自身免疫性疾病如SLE腫瘤誘發(fā)的HUS抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體？?jī)和疕US-TTP：13/14為IgG和IgM型可以固定補(bǔ)體12血栓性微血管病特異性自身抗體 ADAMTS-13的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS系統(tǒng)性紅斑狼瘡H因子的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS13血栓性微血管病藥物抗腫瘤藥物Mitomycin（MM

8、C）： 2%-10%BleomycinCisplatinCysA，F(xiàn)K506抗血小板藥物Ticlopidine其它14血栓性微血管病二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxin受體，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白細(xì)胞粘附消耗補(bǔ)體Von Willebrand Factor （vWF）異常異常釋放：超大分子降解片段異常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點(diǎn)異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成15血栓性微血管病三、遺傳易感性自1980年，70個(gè)家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子補(bǔ)體旁路途徑中H因子可抑制補(bǔ)體激活H因子缺乏：可為常染色體顯性或隱性遺傳家族性HUS

9、：C3，H因子vWF蛋白酶活性異常，如ADAMTS13降解正常大小為189、176、140kD超大分子PLT粘附血栓形成16血栓性微血管病VWF In TTP UL-VWF multimers are observed in TTPThe thrombi in TTP are enriched in vwf and plateletsVWF is present on the surface of platelets ? vwf -platelet binding ?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the s

10、ize of VWF 17血栓性微血管病ADAMTS13 Regulates the activity of VWFTsai HM, NEJM 18血栓性微血管病Role of shear stress and ADAMTS1319血栓性微血管病Moake NEJM 200220血栓性微血管病Blood ,1 march 200321血栓性微血管病VWF-CP and its inhibitors in other casesTiclopidine or clopidogrelMarrow or organ transplantationHellpSle Total-body irradiat

11、ion or chemotherapyCancerHIVLiver diseasePhysiological condition22血栓性微血管病腎臟病理-1腎小球GBM厚、雙軌形成內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì)管腔狹窄、偶見(jiàn)血栓可有系膜溶解兒童腎小球病變重，成人多為小球缺血小動(dòng)脈洋蔥皮樣改變節(jié)段纖維素樣壞死血管極血管瘤23血栓性微血管病免疫病理小球、動(dòng)脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積超微病理腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮下到GBM：疏松、細(xì)絨線樣、細(xì)顆粒樣物質(zhì)腎臟病理-224血栓性微血管病25血栓性微血管病26血栓性微血管病27血栓性微血管病28血栓性微血管病硬皮病29血

12、栓性微血管病硬皮病30血栓性微血管病實(shí)驗(yàn)室檢查PLT：2-10萬(wàn)/mm3Hb100g/LLDH、網(wǎng)織、間膽、游離Hb、結(jié)合珠蛋白破碎RBCCoombs test：陰性S. Pneumoniae相關(guān)HUS例外D+HUS：WBC、核左移31血栓性微血管病臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUS不典型HUS急性TTP復(fù)發(fā)性TTP、家族性TTP/HUS32血栓性微血管病Verotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coli O157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性與年齡相關(guān)：5歲為6.1/百萬(wàn)；50-59歲為0.5/百萬(wàn)D+HUS90%可以完全恢復(fù)便培養(yǎng)E.coli O157:H7陽(yáng)性33血栓性微血

13、管病不典型HUS與D+HUS不同嚴(yán)重胃腸道癥狀急性無(wú)尿惡性高血壓50%ESRD兒童S. Pneumoniae相關(guān)HUS34血栓性微血管病急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀紫癜發(fā)燒35血栓性微血管病Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動(dòng)力劑中毒性巨結(jié)腸抗菌素治療VTEC感染使嚴(yán)重HUS的危險(xiǎn)增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細(xì)菌的釋放增加造成腸道E.coli O157:H7優(yōu)勢(shì)部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平37血栓性微血管病如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PK 合成的具有重復(fù)碳水化合物決定基膠體硅口服結(jié)合verotox

14、in的樹(shù)脂重組改良的E.coli 有類(lèi)似verotoxin的受體口服吸收和中和verotoxinSTARFISH單價(jià)水溶性碳水化合物配基捕捉所有2種verotoxin的5種亞單位38血栓性微血管病VTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH39血栓性微血管病非典型HUS血漿療法首選禁用于S. Pneumoniae相關(guān)HUS正常人血漿有抗TF抗原的抗體S. Pneumoniae相關(guān)HUS抗生素洗滌RBC激素？40血栓性

15、微血管病急性TTP血漿療法首選心腎功能差者輸注時(shí)應(yīng)注意負(fù)荷過(guò)重輸血小板降低存活率和恢復(fù)的時(shí)間僅危及生命的出血才能考慮41血栓性微血管病血漿抵抗的TMA成分血漿治療冷沉淀去除大分子vWF多聚體、纖維蛋白原、纖連蛋白脾切除無(wú)益雙腎切除2周內(nèi)其它方法均無(wú)效42血栓性微血管病繼發(fā)性TMA妊娠相關(guān)的TMAHIV相關(guān)的TMA腫瘤/化療相關(guān)TMA移植相關(guān)TMA復(fù)發(fā)（recurrent）新發(fā)（de novo）：急排、CysA、FK50643血栓性微血管病妊娠相關(guān)的TMATTPHUSHELLP綜合征Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count44血栓性微血管病血小板計(jì)數(shù)、LDH、破碎RBCTMA妊娠前2/3神經(jīng)癥狀正常抗凝血酶III正常轉(zhuǎn)氨酶妊娠后1/3高血壓抗凝血酶III下降轉(zhuǎn)氨酶升高蛋白尿產(chǎn)后6月內(nèi)嚴(yán)重高血壓血肌酐升高嚴(yán)重先兆子癇HELLP綜合征HUSTTP1。血漿置換、推遲分娩2。分娩可作為補(bǔ)救方案1。分娩2。分娩后48-72小時(shí)不 恢復(fù)可用血漿治療血漿置換降血壓治療腎衰竭多預(yù)后良好如分娩及時(shí)