糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制課件

1、糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制支忠繼河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科糖尿病的概念糖尿病是多種病因引起的持續(xù)性代謝紊亂 以長(zhǎng)期空腹和餐后高血糖為特征 同時(shí)可以有蛋白、脂肪代謝異常 高血糖是胰島素分泌不足and/or作用缺陷 1型糖尿病胰島素的分泌絕對(duì)不足 2型糖尿病胰島素抵抗and/or不足 長(zhǎng)期代謝紊亂可引起多種慢性進(jìn)行性病變 組織器官損害：眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管 引起受累臟器組織功能缺陷and/or功能衰竭 病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可以引起急性代謝紊亂 糖尿病酮癥酸中毒昏迷（DKA） 高滲非酮癥糖尿病昏迷（HNDC）型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制 遺傳因素 環(huán)境因素 遺傳環(huán)境因素相互作用自身抗體和1型糖尿病 1型糖尿

2、病的發(fā)病機(jī)制 遺傳因素 家族史雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%11%；兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%11%；同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%。人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因位于第6對(duì)染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由、3類基因編碼。類基因區(qū)域HLA-A HLA-B HLA-C 類基因區(qū)域DR DQ DP 類基因區(qū)域C2 C4A C4B TNF HSP HLA與1型糖尿病1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)為5%10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)不到1%，在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或H

3、LA-DR4，而非糖尿病者為45%50%，HLA-DR2對(duì)避免1型糖尿病的發(fā)生有保護(hù)作用， HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標(biāo)志，決定B細(xì)胞對(duì)自身免疫破壞的易感性的抵抗性。 HLA與1型糖尿病亞型 HLA-DR3/DR3，將導(dǎo)致原發(fā)性自身免疫疾病，HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因，結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)，HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如腎上腺皮質(zhì)功能不足、橋本甲狀腺炎等），并以女性多見，起病年齡較大，HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無關(guān)，以男性多見，起病年齡較輕。 環(huán)境因素 病毒：腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒

4、、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、 E-pstein-Barr病毒 牛奶：牛血清白蛋白，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)牛血清白蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細(xì)胞溶解物中的分子量69000蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀乳球蛋白、酪蛋白：亦被認(rèn)為是1型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 1型糖尿病發(fā)病環(huán)境因素病毒B細(xì)胞毒性物質(zhì)其他腮腺炎病毒苯異噻二嗪牛奶蛋白風(fēng)疹病毒噻唑利尿酮精神應(yīng)激柯薩奇病毒B4和B5四氧嘧啶不良生活方式巨細(xì)胞病毒鏈脲霉素腦心肌炎病毒戊雙咪Vacor (CN-3吡啶甲基N-P-硝基苯尿素)遺傳環(huán)境因素相互作用遺傳或環(huán)境因素對(duì)糖尿病發(fā)生的單獨(dú)影響素因境環(huán)素因傳遺發(fā)病年齡100歲0

5、歲自身抗體和1型糖尿病 胰島細(xì)胞抗體(ICA)胰島素抗體（IAA）谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）IA-2和IA-2及其抗體 胰島細(xì)胞抗體(ICA)一般普通非糖尿病人群ICA陽性率小于3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽性率為60%-90%ICA分為胰島細(xì)胞質(zhì)抗體和胰島細(xì)胞表面抗體80%-90%的1型糖尿病患者體內(nèi)胰島細(xì)胞質(zhì)抗體在起病2年后消失；10%-15%的患者持續(xù)存在超過3年在相似病程情況下，抗體陽性者常伴：甲狀腺和胃的自身抗體；其他自身免疫內(nèi)分泌??；有強(qiáng)烈的其他自身免疫病的家庭史；女性多見；與HLA-DR3/B8強(qiáng)烈相關(guān)ICA在臨床1型糖尿病一級(jí)親屬中檢出率明顯高于一般人群，且ICA的

6、檢出與隨后臨床1型糖尿病的發(fā)生危險(xiǎn)性增加相關(guān)前瞻性研究報(bào)告：ICAs滴度在49JDF單位和大于20JDF單位的1型糖尿病一級(jí)親屬中5年內(nèi)分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內(nèi)依賴胰島素者達(dá)60%79%小范圍臨床報(bào)告應(yīng)用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預(yù)防或延緩高滴度ICA陽性的非糖尿病一級(jí)親屬進(jìn)展為臨床顯性1型糖尿病 成人隱匿自身免疫糖尿?。↙ADA） 起病年齡常15歲以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療常在1-4年內(nèi)發(fā)生口服降糖藥物失效或?qū)μ悄虿⊥Y易感而需依賴胰島素ICA陽性、GAD-Ab陽性、C肽水平低及HLA-DR3/4等 胰島素抗體（IAA）可與胰島素相

7、結(jié)合的自身抗體可出現(xiàn)于未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中新診斷的1型糖尿病患者IAA陽性率為40%-50%現(xiàn)有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區(qū)別出來與1型糖尿病有關(guān)的IAA主要是IgG，偶見為IgMIAAs一般可應(yīng)用放射免疫和酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定國(guó)際糖尿病研討會(huì)認(rèn)為只有液相放射免疫法評(píng)價(jià)與糖尿病相關(guān)的自身抗體較為實(shí)用谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）是抑制性神遞質(zhì)一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人類和動(dòng)物的腦與胰島組織內(nèi)兩種異構(gòu)體形式，GAD65和GAD67GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征，被認(rèn)為是1型糖尿病患者自身免疫反應(yīng)的主要自身

8、抗原臨床價(jià)值與ICA相似，但其陽性率和特異性均較ICA高在1型糖尿病一級(jí)親屬1型糖尿病臨床前期的個(gè)體中，GAAs陽性，而ICA和IAA有時(shí)陰性；在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽性率75%90%，在病程長(zhǎng)（3-10年）的1型糖尿病患者中陽性率仍可達(dá)60%-80%IA-2和IA-2及其抗體 IA-2和IA-2主要存在于胰島、細(xì)胞，胰腺、細(xì)胞瘤，垂體、腦組織和腎上腺髓質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌組織中目前認(rèn)為IA-2、IA-2、GAD和胰島素均是1型糖尿病的自身抗原文獻(xiàn)報(bào)告IA-2Ab存在于60%-80%的新診斷的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的陽性率為40%-60%，而在健康人群中的陽性率約為1%IA-2A

9、b在新診斷的1型糖尿病患者的陽性率為45%60%，稍低于IA-2Ab的陽性率，兩者的陽性率均隨著病程的延長(zhǎng)和1型糖尿病起病年齡的增大而逐漸下降。 98%新診斷的1型糖尿病患者至少存在一種胰島自身抗體陽性80%存在兩種以上而健康人無一人同時(shí)存在兩種以上抗體3種抗體（IA-2Ab、GAD-Ab和IAA）均陰性的一級(jí)親屬5年內(nèi)發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)度小于0.5%僅一種抗體陽性的發(fā)病危險(xiǎn)度為15%，兩種抗體陽性為44%，三種抗體均陽性的危險(xiǎn)度為100% 1型糖尿病的自然發(fā)病過程第一期（遺傳易感染：與HLA某些位點(diǎn)有關(guān)）環(huán)境因素如病毒感染第二期（啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)，胰島B細(xì)胞損傷）第三期（免疫學(xué)異常：循環(huán)中可出

10、現(xiàn)多種針對(duì)B細(xì)胞的自身抗體，胰島素分泌功能尚維持正常）第四期（胰島B細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少，功能漸降低，血糖升高，以致出現(xiàn)糖尿?。┑谖迤冢ㄅR床糖尿?。阂葝uB細(xì)胞殘存量小于10%，顯著高血糖伴臨床癥狀）第六期（臨床糖尿病歷經(jīng)數(shù)年或多年后，B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對(duì)刺激的反應(yīng)，許多患者出現(xiàn)各種不同程度的慢性并發(fā)癥） 1型糖尿病分類免疫介導(dǎo)糖尿病 標(biāo)志有：胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)胰島素自身抗體(IAA)谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗體* 成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生- 發(fā)病時(shí)非肥胖- 胰島B細(xì)胞自

11、身抗體(GAD，ICA 和/或IAA)陽性- 具有1型糖尿病易感基因特發(fā)性糖尿病呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，與HLA無關(guān)聯(lián)1型糖尿病的發(fā)病率特點(diǎn)我國(guó)根據(jù)WHO Diamond Project, 對(duì)15歲以下發(fā)病的1型糖尿病調(diào)查結(jié)果：1988年到1995年期間我國(guó)兒童1型糖尿病的年發(fā)病率在0.19-1.26/10萬，顯著低于歐美國(guó)家同期報(bào)道結(jié)果中國(guó)不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況地區(qū)調(diào)查年份發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧1988-1995 0-14 0.19湖南1989-1994 0-14 0.23 10-14山東198

12、9-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (漢族) 1.26(維吾爾族)部分國(guó)家15 歲以下兒童1型糖尿病發(fā)病率CHINA ?DENMARK1型糖尿病發(fā)病年齡6個(gè)月以

13、內(nèi)嬰兒很少發(fā)生1型糖尿病,而發(fā)病一般從9個(gè)月開始并持續(xù)升高國(guó)外資料報(bào)道12-14歲達(dá)高峰,然后下降我國(guó)11個(gè)地區(qū)10-14歲達(dá)高峰成人1型糖尿病流行病資料尚缺,不能反映年齡變化1型糖尿病發(fā)病率季節(jié)春夏季節(jié)發(fā)病率低,冬秋季高,提示感染因素參與的可能性一些國(guó)家或地區(qū)1型糖尿病發(fā)病呈“流行”趨勢(shì),是否與傳染病流行有關(guān)? 1型糖尿病發(fā)病率地域、種族各種資料顯示不同地區(qū)不同種族發(fā)病率差異很大，最低年發(fā)病率不足1.0/10萬,最高為36.0/10萬,相差30多倍在種族發(fā)病中白人兒童發(fā)病率最高,黃種人發(fā)病率最低孿生兒研究 同卵雙胎發(fā)病一致率50%家族研究1型糖尿病兄妹累積發(fā)病率20倍于無家族史人群基因研究

14、DQA1和DQB1等位基因頻率的不同可能決定了1型糖尿病的分布形式1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制(1)正常胰島有巨大的儲(chǔ)備功能,只有胰島細(xì)胞破壞耗竭80%-90%,臨床才出現(xiàn)糖尿病癥狀目前認(rèn)為，1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，以免疫性胰島炎和選擇性B細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病1型糖尿病胰島炎1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制(2) 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)ICA陽性的親屬IAA水平與1型糖尿病的發(fā)生率相關(guān); ICA陽性,IAA的陽性率明顯高于ICA陰性的人群多種抗體聯(lián)合檢測(cè)可大大增加對(duì)1型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值。1型糖尿病一級(jí)親屬同時(shí)檢測(cè)GAD-Ab,ICA和IAA:兩種抗體同時(shí)陽性者，發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性3年內(nèi)為39%，5年內(nèi)

15、為68%；三種抗體陽性者，5年內(nèi)發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性估計(jì)高達(dá)100%1型糖尿病的自然病程細(xì)胞 (T CELL) 自身免疫第一時(shí)相胰島素分泌消失 (IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, ) 觸發(fā)因素臨床糖尿病時(shí)間-細(xì)胞數(shù)量糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎-細(xì)胞損傷100%0%1型糖尿病發(fā)生的三步曲免疫失衡 遺傳易感 啟動(dòng)免疫 抗體形成 血糖正常 免疫攻擊 攻擊細(xì)胞 細(xì)胞減少 分泌不足 血糖漸高胰島衰竭 細(xì)胞死亡 胰島衰竭 血糖增高 出現(xiàn)酮體-細(xì)胞逐漸喪失導(dǎo)致1型糖尿病遺傳易感性+環(huán)境的誘導(dǎo) 針對(duì)胰島細(xì)胞產(chǎn)生抗體T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島

16、細(xì)胞損傷時(shí)間（年）100%10年050%穩(wěn)定性糖尿病脆性糖尿?。ㄓ姓T因）酮癥酸中毒（無誘因） 型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制遺傳因素環(huán)境因素胰島素抵抗胰島B細(xì)胞功能障礙胰島素抵抗和B細(xì)胞功能不全的關(guān)系胰升糖素與2型糖尿病 胰島淀粉樣多肽與2型糖尿病遺傳因素 2型糖尿病的家族聚集是常見的2型糖尿病38%的兄弟姐妹及2型糖尿病患者1/3的后代將表現(xiàn)為糖尿病或糖耐量異常同卵雙生子發(fā)生2型糖尿病的一致率為90%-100%，而發(fā)生1型糖尿病的一致率不到50%在歐洲人口中，如雙親患有糖尿病，估計(jì)其后代達(dá)60歲時(shí)，糖尿病發(fā)生率將達(dá)60%Visauanthan等報(bào)告亞洲印第安人雙親患2型糖尿病，后代糖尿病患病率為5

17、0%，另有12%伴糖耐量減低母親患糖尿病的遺傳傾向高于父親，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病發(fā)生年齡早于無糖尿病的父母 環(huán)境因素 肥胖體重指數(shù)：男性25；女性23腹型肥胖或中心性肥胖（或稱惡性肥胖） （一般腰圍/臀圍比值：女性0.85，男性0.95，或腰圍：男性98cm，女性86cm）是預(yù)報(bào)2型糖尿病的一個(gè)較好標(biāo)志 體力活動(dòng)不足(n=1051)職 業(yè) 分 布飲食結(jié)構(gòu)不合理和能量攝入過多 高脂肪、低碳水化合物飲食和抑制代謝使體重增加而肥胖熱量攝入過多，如同時(shí)運(yùn)動(dòng)不足則過多的熱量以脂肪的形式在體內(nèi)儲(chǔ)積而致肥胖低脂肪、高碳水化合物和高纖維素飲食可增加胰島素的敏感性飲食中缺乏鋅和鉻等微量元素可使糖耐量減

18、退宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良、出生時(shí)低體重及生命早期營(yíng)養(yǎng)不良可能成為成年后發(fā)生糖尿病的重要決定性因素宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良或生命早期營(yíng)養(yǎng)剝奪與胰島B細(xì)胞發(fā)育障礙及脂肪細(xì)胞的減少有關(guān)胰島B細(xì)胞量的減少可能滿足食物供給節(jié)儉時(shí)的要求，一旦食物供給充足，則可能發(fā)生胰島素缺乏同時(shí)體內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大，胰島素抵抗加重，于是出現(xiàn)葡萄糖不耐受，甚至糖尿病胰島素抵抗 受體前水平受體水平受體后水平 己糖胺/葡糖胺代謝途徑與胰島素抵抗游離脂肪酸與胰島素抵抗瘦素（leptin）與胰島素抵抗 TNF-與胰島素抵抗脂聯(lián)素與胰胰素抵抗受體前水平主要由于編碼胰島素或胰島素原基因的突變引致胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)改變和胰島素生物活性降低，造成機(jī)體胰島素

19、抵抗，以致糖耐量減退或糖尿病發(fā)生目前至少已發(fā)現(xiàn)6種胰島素或胰島素原基因突變并引發(fā)胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變或胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素過程障礙 命名 突變位點(diǎn) 堿基置換aa置換發(fā)病機(jī)制芝加哥B25CC苯丙亮胰島素辨認(rèn)受體的部位發(fā)生障礙洛杉磯B24TC苯丙絲胰島素辨認(rèn)受體的部位發(fā)生障礙哥山A3GT纈亮胰島素與受體的結(jié)合部位發(fā)生空間構(gòu)象變化羅得島B10CG組門冬胰島素空間構(gòu)象及電荷改變， 使解酶不能接觸其作用部位京都65GA精亮A鏈和C肽不能裂解東京65GA精組A鏈和C肽不能裂解常染色體顯性遺傳；空腹血糖正?；蛟龈甙楦呙庖呋钚砸葝u素血癥；自身血清中提取的胰島素生物活性降低；對(duì)外源性胰島素的反應(yīng)正常；體內(nèi)無胰島

20、素或胰島素受體的自身抗體存在。另外，某些患者的胰島素降解加速（如妊娠時(shí)胎盤對(duì)胰島素的降解加速）亦與胰島素抵抗有關(guān)。 受體水平 胰島素受體是由位于19號(hào)染色體短臂上的胰島素受體基因（150萬個(gè)堿基對(duì)）編碼，由22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子組成 胰島素受體突變大部分為點(diǎn)突變，包括無義突變、錯(cuò)義突變和拼接錯(cuò)誤，少數(shù)為缺失，包括大段缺失及讀碼框架移位。 胰島素受體基因突變可通過多種機(jī)制影響受體功能的發(fā)揮 受體合成時(shí)mRNA鏈提前終止，mRNA表達(dá)減少，受體的生物合成率下降致其數(shù)目減少；胰島素受體蛋白翻譯后加工和折疊障礙，導(dǎo)致受體從細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)及插入障礙，因而細(xì)胞膜受體數(shù)量減少；受體降解加速；受

21、體酪氨酸激酶活性低下；受體再利用障礙；受體與胰島素的親和力下降。 胰島素受體突變一般常有以下共同特點(diǎn)：可呈顯性或隱性遺傳；臨床表現(xiàn)為高度胰島素抵抗，黑棘皮病及卵巢性高雄激素狀態(tài)為特征的A型胰島素抵抗，突變雜合子可僅表現(xiàn)胰島素抵抗或糖耐量異常，而突變純合子及復(fù)合突變雜合子則可表現(xiàn)為2型糖尿病；兒童突變純合子或復(fù)合突變雜合子除了表現(xiàn)為經(jīng)典的A型胰島素抵抗，尚可有宮內(nèi)發(fā)育遲緩及面貌怪異（妖精外貌綜合征）或伴松果體肥大，牙齒、指甲發(fā)育異常及腹部膨?。≧abson-Mendenall綜合征）；胰島素受體突變亦可見于經(jīng)典的2型糖尿病、糖耐量受損或非糖尿病人群中，但發(fā)生率較低，估計(jì)為5%。胰島素受體抗體的產(chǎn)

22、生也可導(dǎo)致胰島素抵抗（B型胰島素抵抗或B型綜合征）除具有A型胰島素抵抗的某些表現(xiàn)外，血循環(huán)中存在胰島素受體的抗體是其標(biāo)志患者常同時(shí)伴有其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、關(guān)節(jié)炎和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等。胰島素受體的抗體可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島素與其受體的結(jié)合，降低其作用，導(dǎo)致胰島抵抗伴或不伴高血糖；但在一些患者中胰島素受體抗體與胰島素受體結(jié)合后可能具有模擬胰島素的作用而致空腹低血糖的發(fā)生。受體后水平 葡萄糖運(yùn)載體（ Glut）胰島素受體底物（IRS） 葡萄糖激酶 線粒體基因突變 葡萄糖運(yùn)載體（ Glut）葡萄糖進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝主要通過管道彌散和位于細(xì)胞膜上的特異性Glut運(yùn)載G

23、lut是一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，具有組織特異性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5種不同的Glut及其編碼的基因，分別主要定位于不同的靶組織如Glutl（紅細(xì)胞）、Glut2（肝臟和胰島B細(xì)胞）、Glut3（大腦）、Glut4（肌內(nèi)及脂肪組織）和Glut5（小腸）等Glut4表達(dá)的改變與胰島素作用受損和胰島素抵抗有關(guān)，已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和2型糖尿病患者的脂肪細(xì)胞內(nèi)Glut4基因表達(dá)降低，含量減速 少及轉(zhuǎn)位障礙。 胰島素受體底物（IRS）是胰島敏感組織中與胰島素各種生物效應(yīng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的一組信號(hào)蛋白，包括IRS1、IRS2、IRS3和IRS4等，其中與胰島素生物效應(yīng)關(guān)系較大的為IRS1和IRS2。 葡萄糖激酶 葡萄糖激酶是葡萄糖

24、代謝過程中的第一酶，它催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?磷酸葡萄糖，特異性地在肝臟和胰島B細(xì)胞中表達(dá)。在肝臟中，它催化葡萄糖磷酸化，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和代謝；在B細(xì)胞中，葡萄糖的磷酸化是興奮B細(xì)胞分泌胰島素的一個(gè)重要步驟。 青年發(fā)病的成人型糖尿病（MODY） 許多家系調(diào)查顯示：葡萄糖激酶與MODY呈高度連鎖葡萄糖激酶突變病多見于MODY糖尿病較輕； 以B細(xì)胞分泌功能障礙為主； 早期無需應(yīng)用胰島素可糾正高血糖，至少2年； 非酮癥趨向； 顯性遺傳； 起病年齡常25歲 。MODY亞型根據(jù)不同的突變位點(diǎn)將MODY分為3個(gè)亞型MODY1：定位于染色體20q轉(zhuǎn)錄因子HNF4基因突變；MODY3：定位于染色體12q，

25、另一轉(zhuǎn)錄因子HNF1基因突變；MODY2：定位于染色體7q的葡萄糖激酶基因突變。 線粒體基因突變糖尿病及耳聾家系多在45歲以前起病，最早11歲，但亦有遲至81歲才起?。换颊叨酁?型糖尿病，無酮癥傾向，無肥胖，伴胰島B細(xì)胞功能減低，多數(shù)病人在病程中甚至起病時(shí)即需要胰島素治療；常有輕度至中度神經(jīng)性耳聾，但耳聾與糖尿病發(fā)病時(shí)間不一致，可間隔20年；呈母系遺傳。 游離脂肪酸與胰島素抵抗肥胖糖尿病患者的脂肪細(xì)胞表達(dá)TNF-增加，后者促進(jìn)脂肪分解，血漿游離脂肪酸（FFA）的濃度增高。不少研究報(bào)告血漿FFA增高可抑制胰島素在胰島素敏感組織（如肌肉組織和肝臟）中生物效應(yīng)，同時(shí)抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。血漿F

26、FA在其生理濃度范圍內(nèi)（501200mol/L）對(duì)組織攝取葡萄糖的抑制作用呈劑量依賴關(guān)系。FFA在正常人和2型糖尿病患者中均有同樣抑制葡萄糖攝取的作用。在肝臟，F(xiàn)FA還有促進(jìn)葡萄糖的輸出與糖原異生的作用。應(yīng)用噻唑烷二酮衍生物如羅格列酮和吡格列酮可明顯降低血漿FFA的濃度，改善胰島素抵抗。 瘦素（leptin）與胰島素抵抗瘦素對(duì)胰島素的分泌有直接和間接抑制作用：瘦素抑制NPY基因表達(dá)，進(jìn)而通過抑制副交感神經(jīng)減少胰島素分泌；瘦素直接激活胞膜ATP敏感的K+通道，使胰島B細(xì)胞超極化而抑制胰島素的分泌。 脂聯(lián)素與胰胰素抵抗 人血漿脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種膠原樣蛋白，血濃度為1.9mmol/L 2型

27、糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平降低，低脂聯(lián)素血癥的程度與胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關(guān) 在肥胖人群中，血漿脂聯(lián)素也降低，如通過減肥，體重指數(shù)降低215，則指聯(lián)素水平可升高465胰島B細(xì)胞功能障礙 一般認(rèn)為大多數(shù)2型糖尿病患B細(xì)胞功能障礙可能為繼發(fā)高血糖的毒性作用所致；最近有學(xué)者提出“脂毒性”對(duì)B細(xì)胞功能的影響，在2型糖尿病的發(fā)展中也起了重要的作用，認(rèn)為長(zhǎng)期高脂血癥，主要是血漿FFA升高，可抑制B細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激后的胰島素分泌，尤其在2型糖尿病易感的個(gè)體中。 胰島素抵抗和B細(xì)胞功能不全的關(guān)系 顯性2型糖尿病多同時(shí)存在外周胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能缺陷。大多數(shù)糖代謝異常的發(fā)展進(jìn)程為：遺傳+環(huán)境因素（如肥

28、胖和體力活動(dòng)少等）胰島素抵抗（機(jī)體代償性高胰島素血癥伴可能在胰島素的分泌缺陷，血糖正常）IGT階段（胰島素抵抗+高胰島素血癥+B細(xì)胞島素分泌缺陷，尤其是早期島素分泌或第一時(shí)相分泌功能減退+餐后高血糖伴或不伴空腹高血糖）早期糖尿?。ㄒ葝u素抵抗+B細(xì)胞功能進(jìn)一步減退傳聞或不傳聞高胰島素血癥）臨床顯性糖尿病（空腹血糖+餐后高血糖，多數(shù)處于低胰島素血癥狀態(tài)）。 胰升糖素與2型糖尿病 胰升糖素是對(duì)抗胰島素的一種重要激素2型糖尿病患者胰升糖素正?；蛟龈?型糖尿病空腹高血糖的發(fā)生主要與肝臟葡萄糖輸出增加有關(guān)，提示高胰升糖素血癥與2型糖尿病空腹高血糖的發(fā)生密切相關(guān)尸檢證實(shí)，2型糖尿病患者胰島細(xì)胞的量是增加的

29、2型糖尿病發(fā)病模式 2型糖尿病發(fā)病模式 第一期遺傳易感性（多基因遺傳，單基因突變?cè)黾悠浒l(fā)生危險(xiǎn)，多基因突變具協(xié)同作用）+環(huán)境因素（肥胖、運(yùn)動(dòng)不足、能量攝入過多老齡化等）第二期（糖耐量受損：胰島素抵抗+胰島B細(xì)胞功能障礙明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）第三期（糖耐量受損：胰島素抵抗+高胰島素血癥+胰島B細(xì)胞功能陷）第四期（臨床糖尿?。阂葝u素抵抗+胰島B細(xì)胞功能障礙明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）第五期（慢性并發(fā)癥：許多2型糖尿病在臨床起病時(shí)或若干年后出現(xiàn)不同程度的慢性并發(fā)癥）2型糖尿病 多基因遺傳環(huán)境因素胰島素抵抗胰島分泌功能缺陷肝糖輸出增加以高血糖為特征的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制胰

30、島素分泌缺陷高血糖肝糖輸出增加葡萄糖攝取減少胰島素分泌與胰島素敏感性之間動(dòng)態(tài)相互關(guān)系 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制一書的第22章，131156頁。）胰島素分泌胰島素抵抗血漿胰島素? 信

31、號(hào)胰島素分泌與胰島素敏感性的關(guān)系血漿胰島素血漿葡萄糖“胰島素鉗夾試驗(yàn)” 評(píng)估胰島素敏感性120100806040200血漿葡萄糖 (mg/dl)血漿胰島素 (U/ml)-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120時(shí)間（分）“M”, 葡萄糖輸入率=代謝的葡萄糖“M”86420葡萄糖輸入“M” (mg/,min)時(shí)間（分）250200150100500-80 -40 0 20 40 60 80 100 120403520151050動(dòng)脈血糖錐 (mg/dl)葡萄糖輸入率 (mg/kg/min)“胰島素鉗夾試驗(yàn)” 評(píng)估胰島細(xì)胞功能胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高動(dòng) 態(tài) 葡 萄 糖 輸 注分16012080400四等分1234血漿胰島素 (U/ml)-30 0 20 40 60 80 100 120血漿葡萄糖濃度與胰島素分泌之間動(dòng)態(tài)相互關(guān)系STARLING曲線OGTT平均血漿胰島素分泌(U/ml)空腹血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)10080604020080 120 160 2002型糖尿病的病理生理“細(xì)胞的衰竭”胰島素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmo