201x抗菌藥物臨床合理應(yīng)用(杜素芬)課件

1、抗菌藥物合理應(yīng)用白銀市第一人民醫(yī)院藥劑科 杜素芬 2014年11月面對耐藥性問題PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶) AmpC 酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶) 金屬酶 耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌 多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌 耐碳青酶烯類部分G-桿菌多重（全）耐藥鮑曼不動桿菌 DRUG RESISTANCE THREATENS TO REVERSE MEDICAL PROGRESS耐藥性的威脅正在逆轉(zhuǎn)醫(yī)學(xué)的進步Curable diseasesfrom sore throats and ear infection t

2、o TB and malaria are in danger of becoming incurable一些感染性疾病如結(jié)核，瘧疾等曾經(jīng)可治愈的疾病正在或?qū)⒁幱诓豢芍斡膊〉奈ｋU之中。我國抗菌藥物使用現(xiàn)狀藥費最高抗菌藥占門診處方量20%住院病人抗菌藥使用率超過60%強度最強比例最大住院病人抗菌藥使用強度DDDs60抗菌藥以藥費計算占全部藥費35%左右細菌耐藥性在我國，銷售前10位的藥品中，抗菌藥物所占比例較高，而且以高強度藥物如頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他汀等為主。而國外，如美國，銷售前10的藥物中，阿奇霉素為第6位，阿莫西林為第8位。ADR的發(fā)生率較低。一抗菌藥物治療性應(yīng)用的選擇策略及耐

3、藥性分析二抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用指導(dǎo)原則一、治療性應(yīng)用抗菌藥物選擇策略及耐藥性分析(一)、濃度依賴性與時間依賴性抗菌藥物概念：根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類1.時間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常45倍MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為TMIC。 2.濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。氨基糖苷類：具有較長的PAE，日劑量單次給藥，除有較好的治療效果外，還可降低耳腎毒性；與

4、-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合使用，對銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌有協(xié)同殺滅作用。Cmax/MIC8倍為最佳。國外已常規(guī)qd給藥。氟喹諾酮類： AUC0-24/MIC125,療效較好，但對于特殊個體患者，如老年人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者、伴發(fā)心血管疾病患者，選擇時需慎重。說明書亟待修改。-內(nèi)酰胺類：血藥濃度大于4倍MIC后，再增加藥物劑量，殺菌活性不再增強，需要增加給藥頻次。如哌拉西林他唑巴坦,4.5g q6h，殺菌率可提高至95%。碳青霉烯類：為具長PAE的抗菌藥物，一般情況下除保證給藥頻次外，還需要增加給藥時間，以提高AUC。有證據(jù)表明增加給藥時間可使除菌率有較大提高，亞胺培南西司他汀給藥時間2-3小時，

5、美羅培南給藥時間3小時。大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素為具有長PAE的抗菌藥物，一日給藥1次，滴注時間大于1小時。 其它紅霉素類藥物，則需以增加頻次方式給藥。糖肽類：同碳青霉烯類。提示：遵循藥物PK/PD特點用藥，發(fā)揮藥物最大作用，減少不良反應(yīng)（二）、抗菌藥物選擇策略1、評估病原體2、抗菌譜3、藥物組織分布特點（組織穿透性）4、耐藥性（需參考代表性資料如指南、專家共識等）5、安全性（藥物安全性、制劑安全性、工藝及雜質(zhì)）6、費用和效益7、患者個體特征，包括既往用藥史、伴發(fā)疾病、肝腎 功能指標(biāo)等。 例1、社區(qū)獲得性肺炎選擇氨曲南（無明確藥敏結(jié)果） 2、泌尿系感染選擇阿奇霉素 （藥動學(xué)不符） 3、泌尿系感染選

6、擇克林霉素（抗菌譜不符） 正確評估病原體 獲得療效的關(guān)鍵一步！ 窄譜抗菌藥物 氨曲南（革蘭氏陰性桿菌） 青霉素（革蘭氏陽性球菌） 硝基咪唑類（厭氧菌） 糖肽類（革蘭氏陽性球菌） 利奈唑胺（革蘭氏陽性球菌）夫西地酸（革蘭氏陽性球） 抗真菌藥物。廣譜抗菌藥物 氟喹諾酮類、其它-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、紅霉素、 四環(huán)素類、磺胺類。林可霉素類（革蘭氏陽性球菌和厭氧菌）抗 菌 譜是一個相對的概念對于窄譜抗菌藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥使用，如依據(jù)藥敏實驗結(jié)果、 或?qū)ζ渌幬镞^敏時采取互補法進行抗感染治療(類切口存在頭孢 唑啉或頭孢拉啶過敏時選擇克林霉素、呼吸道感染選擇氨曲南聯(lián)合 克林霉素、氨曲南聯(lián)合夫西地酸鈉)

7、。不適宜的聯(lián)合用藥：左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素 哌拉西林舒巴坦聯(lián)合奧硝唑 亞胺培南聯(lián)合氨基糖苷類或硝基咪唑類 無藥敏支持的萬古霉素聯(lián)合碳青酶烯類 青霉素聯(lián)合三代頭孢菌素類 抗 菌 譜序號分 類非 限 制 使 用限 制 使 用特 殊 使 用1青霉素類阿莫西林；青霉素；氟氯西林2青霉素類復(fù)方制劑（-內(nèi)酰胺酶抑制劑） 阿莫西林克拉維酸 美洛西林/舒巴坦；哌拉西林/他唑巴坦；哌拉西林/舒巴坦 3第一代頭孢菌素類 頭孢氨芐；頭孢唑啉 頭孢硫脒 4第二代頭孢菌素類 頭孢呋辛 頭孢替安；頭孢甲肟 5第三（四）代頭孢菌素類 頭孢曲松 頭孢克肟；頭孢他啶；頭孢甲肟頭孢哌酮舒巴坦；頭孢哌酮他唑巴坦頭孢他美酯；頭孢唑肟

8、 頭孢吡肟 6其它-內(nèi)酰胺類 頭孢西??；頭孢美唑 7碳青霉烯類 亞胺培南/西司他??；美羅培南 8磺胺類和甲氧芐啶 復(fù)方磺胺甲噁唑磺胺嘧啶注射劑 9大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素（口服）；羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素（注射） 10氨基糖甙類 慶大霉素；阿米卡星；鏈霉素 依替米星 11喹諾酮類 諾氟沙星；環(huán)丙沙星左氧氟沙星 莫西沙星（注射）；莫西沙星（口服） 12糖肽類 去甲萬古霉素；萬古霉素 13林可霉素類克林霉素；林可霉素 14氯霉素類甲砜霉素甘氨酸酯 15抗真菌類氟康唑（注射）伊曲康唑（口服）伏立康唑（口服）伏立康唑（注射）卡泊芬凈（注射）16咪唑衍生物甲硝唑；奧硝唑藥物組織分布.血腦屏障皮膚軟組織分布尿

9、道分布膽汁分布血胰屏障胎盤屏障血腦屏障藥物透過血腦屏障的條件：脂溶性、離子化程度、分子蛋白結(jié)合率 易透過血腦屏障的藥物(50%血藥濃度)：氯霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，異煙肼，吡嗪酰 胺，替硝唑，氟康唑，5-氟胞嘧啶，齊夫多定， 阿昔洛韋，莫西沙星血腦屏障5%血藥濃度或不能透過血腦屏障： 苯唑西林，頭孢唑啉，頭孢西丁，克林霉素 阿米卡星 兩性霉素B，林可霉素，克林霉素，多粘菌素B 伊曲康唑，阿奇霉素，羅紅霉素，紅霉素，克拉霉素 萬古霉素、去甲萬古霉素細菌性腦膜炎的常見病原體及藥物選擇年齡組和易患者因素推薦治療藥物可能的病原菌早產(chǎn)兒至50歲或嗜酒者或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者或細胞免疫功能受損者氨芐西林頭孢噻

10、肟/ 頭孢曲松 地塞米松萬古霉素肺炎球菌李斯特菌 G-腦外科手術(shù)、腦外傷或耳蝸植入術(shù)后萬古霉素+頭孢他啶（q8h)或頭孢吡肟肺炎球菌金黃色葡萄球菌種大腸菌群 銅綠假單胞菌腦室炎/腦膜炎、因腦室-腹腔分流感染引起萬古霉素+頭孢他啶（q8h)或頭孢吡肟金黃色葡萄球菌革蘭陰性桿菌（腸桿菌克雷伯桿菌）表皮葡萄球菌 常見病原體 藥物選擇鏈球菌脆弱擬桿菌革蘭氏陰性桿菌金黃色葡萄球菌（鼻竇炎）頭孢噻肟(q4h)或頭孢曲松(q12h)甲硝唑特殊：頭顱創(chuàng)傷或神經(jīng)手術(shù)后：革蘭氏陰性桿菌葡萄球菌鏈球菌類白喉菌苯唑西林頭孢噻肟或頭孢曲松 青霉素類甲硝唑(備選）例1、化膿性腦膜炎選擇克林霉素聯(lián)合左氧氟沙星例2、顱腦手術(shù)

11、(血腫清除術(shù))給予阿奇霉素預(yù)防用藥例3、既往有癲癇史患者給予氟喹諾酮類例4、嚴(yán)重顱腦感染亞胺培南使用時間過長。 膽 汁 分 布膽汁濃度小于血清濃度 青霉素 萬古霉素 阿莫西林 頭孢呋辛 頭孢他啶 頭孢唑肟膽汁濃度等于血清濃度 氨芐西林 頭孢唑啉 頭孢噻肟 阿米卡星 磺胺甲噁唑膽汁濃度大于血清濃度 頭孢西丁 頭孢拉啶 頭孢哌酮 環(huán)丙沙星 紅霉素 克林霉素 多西環(huán) 素頭孢曲松 美洛西林 哌拉西林 甲硝唑 利福平 四環(huán)素 泌尿系感染常見病原菌及治療藥物選擇常見病原菌：大腸桿菌 克雷伯桿菌 糞腸球菌 腐生葡萄球菌較嚴(yán)重時：腸桿菌屬 不動桿菌屬 金黃色葡萄球菌 藥物選擇：1、大腸桿菌引起75-90%的社

12、區(qū)獲得性感染和不嚴(yán)重的泌尿系感染。2、葡萄球菌可引起5-20%年輕女性的泌尿系感染。3、其它腸桿菌屬（克雷伯桿菌）、糞腸球菌也是常見的致病原。4、經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄的抗菌藥物：一、二、三代頭孢菌素、氟喹諾酮類 磺胺類、萬古霉素、阿莫西林、哌拉西林。5、抗菌譜可覆蓋以上病原菌（G-）。錯誤選擇藥物案例：應(yīng)用青霉素、克林霉素、阿奇霉素等。急性非復(fù)雜性尿路感染腸道桿菌尤其大腸桿菌腸球菌氟喹諾酮類靜脈給藥氨芐西林+慶大霉素頭孢曲松哌拉西林/他唑巴坦療程10-14天環(huán)丙沙星左氧氟沙星氧氟沙星療程5-7天門診住院復(fù)雜性尿路感染/留置導(dǎo)尿管腸桿菌科銅綠假單胞菌腸球菌少見金葡菌頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦療

13、程10-14天氨芐西林+慶大霉素哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸亞胺培南或美羅培南療程2-3周推薦治療方案備選方案耐藥性需考慮是否是耐藥菌 1、耐藥病原體流行情況/參考資料、依靠當(dāng)?shù)丶搬t(yī)療衛(wèi)生單位病原學(xué)資料。 2、個體化用藥 3、病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院 4、年齡、基礎(chǔ)疾病、近期抗菌藥物治療、近期住院、侵襲性操作、晚發(fā)的醫(yī)院感染等不規(guī)范的抗菌藥物給藥方式不規(guī)范的抗菌藥物治療TMIC%40-50%Cmax/MIC8-10倍耐藥菌持續(xù)存在并傳播臨床顯效細菌學(xué)治愈耐藥菌傳播細菌學(xué)治愈大多數(shù)臨床治愈 癥狀體征消退緩慢并發(fā)癥增加耐藥菌產(chǎn)生敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式1、藥物選擇錯誤2、單次劑量不

14、足或劑量過大 左氧氟沙星，一次0.2或0.3g，一日1次。 克林霉素，一次1.8g，一日1次3、滴注方式錯誤 阿奇霉素、左氧氟沙星、亞胺培南西司他汀4、給藥頻次錯誤 哌拉西林他唑巴坦(4.5g qd) 萬古霉素(2.0g qd)5、療程不足或療程過長6、無留置針，短時間內(nèi)用藥安全性需考慮特殊人群： 老年人：氨基甙類，使用利尿劑時 嬰幼兒：選擇藥物范圍小、需按體重、月齡給藥 孕婦：考慮對胎兒的發(fā)育影響，選擇僅作用于細菌細胞壁的藥物。 肝功能不全患者：需要減少用藥劑量 腎功能不全患者：經(jīng)腎臟排泄的藥物，需根據(jù)肌酐清除率進行劑量調(diào)整。1、喹諾酮類藥物 左氧氟沙星（認(rèn)知障礙、神經(jīng)興奮） 莫西沙星（肝功

15、能異常）2、亞胺培南/西司他汀 （一過性聽力障礙、腎功能損害）3、氨基糖苷類+利尿劑 腎功能損害4、-內(nèi)酰胺類 剝脫性皮炎、遲發(fā)變態(tài)發(fā)應(yīng)導(dǎo)致死亡 男性血清肌酐清除率女性血清肌酐清除率男性血清肌酐清除率 x 0.85 （140-age）x 體重0.818 x 血清肌酐(umol/L)(三)、臨床耐藥問題的分析與對策抗菌藥物過度使用不合理聯(lián)合 不分層不遵循指南靜脈用藥過多延遲應(yīng)用盲目更換抗菌藥物不及時停藥嚴(yán)重細菌耐藥!無端增加醫(yī)療費用社區(qū)獲得性肺炎診療指南推薦用藥青霉素類一代頭孢菌素二代頭孢菌素大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類三代頭孢菌素酶抑制復(fù)合制劑碳青酶烯類氨基糖苷類青壯年無基礎(chǔ)疾病老年CAP有基礎(chǔ)疾病住

16、院則需靜脈給藥住院ICU多聯(lián)合用藥CAP與HAP細菌學(xué)演變-抗生素選擇性壓力的體現(xiàn)CAP48h48hHAP 早期70歲糖尿病患者且血糖控制不佳惡性腫瘤放、化療中患者嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥類切口手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物，確需使用時，要 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間。術(shù)前0.5-2小時內(nèi)，或麻醉開始時首次給藥。手術(shù)時間超過3小時或失血量大于1500ml，術(shù)中應(yīng)給予第 二劑?？傤A(yù)防用藥時間一般不超過24小時，個別延長至48小時。II類切口手術(shù)：清潔污染手術(shù)定義：上、下呼吸道，上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)。 （如膽囊切除術(shù)、開放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)）由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時可能污染手術(shù)野引起感染，因此需預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。術(shù)前0.5-2h給藥。剖宮產(chǎn)應(yīng)在斷臍后給藥。術(shù)后48小時內(nèi)停藥。III類切口手術(shù)：感染切口定義：術(shù)前已存在細菌性感染的手術(shù)。（腹腔臟器穿孔腹膜炎、肝膿腫、肺膿腫、氣性壞疽）應(yīng)治療性應(yīng)用抗菌藥物。3、常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物一代頭孢常用：頭孢唑啉1-2g二代頭孢常用：頭孢呋辛1.5g三代頭孢常用：頭孢曲松1-2g抗厭氧菌常用：甲硝唑0.5g對頭孢、