侵襲性真菌感染診斷治療策略課件

1、侵襲性真菌感染診斷治療策略廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 賴永榕念珠菌的流行病學(xué)、高危因素及治療內(nèi)容提要一項關(guān)于真菌感染的全國監(jiān)測研究：念珠菌屬是最常見的分離菌株光滑念珠菌16%白念珠菌 54%近平滑念珠菌 15%熱帶念珠菌 8%克柔念珠菌 2%其他念珠菌 5%摘自 Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.*. Tortorano AM et al. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304.血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的

2、高危因素*念珠菌血癥的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%) 宿主因素嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少患者易發(fā)生侵襲性真菌感染30(25/82)70(57/82)無嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少者有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少者Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989一項對美國得克薩斯大學(xué)三級腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者的尸檢結(jié)果顯示*1999-2003年的尸檢結(jié)果顯示其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一項長期接受大劑量皮質(zhì)激素治療并發(fā)生肺侵潤患者肺部真菌感染的研究結(jié)果顯示*Agusti C,et al.Med Mycol.2006;44:s2

3、07-s211. 宿主因素應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素易導(dǎo)致肺部真菌感染*8例患者最后確診真菌性肺炎，其中7例為曲霉感染.生前確診25%(79/314)尸檢確診75%(235/314)血液系統(tǒng)腫瘤患者尸檢確診IFI的發(fā)生率 1989年到2003年，在MD Anderson 腫瘤中心，1017位血液系統(tǒng)腫瘤患者行尸體解剖 EORTC/MSG 標(biāo)準(zhǔn)用于診斷IFI* 在接受尸檢的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，IFI發(fā)生率= 31% (314/1017)大部分 IFI 發(fā)生在白血病患者， 其中78%發(fā)生于腫瘤活躍階段以上診斷IFI的病例中，僅有25在生前得到確診EORTC/MSG, European Organiza

4、tion for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group.*Ascioglu S et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14.Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989.IFI發(fā)生率31%(314/1017)生前Chamilos 20062大部分 IFIs 通過尸檢才得到確診*Incidence of moulds and yeasts in AML patients (7.9% due to moulds). Prevalence of inv

5、asive moulds and Candida (22% due to moulds).1. Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. 2. Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989.死后尸檢33%12.3%*Pagano 20061只有 1/4 在生前確診如何能更好的在患者生前確診IFI 呢？IFIs在患者生前的診斷率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其實際發(fā)生率。 微生物學(xué)檢測呼吸道分泌物檢測結(jié)果有助于早期診斷侵襲性真菌感染Perfect J R.et al.Clin Infectious Disea

6、ses.2001;33:1824-183364%64%50%28%20%17%25/3939/6153/1064/1478/38121/124血液腫瘤侵襲性曲霉危險度(%)一項來自24個醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果*81%的標(biāo)本來源于呼吸道分泌物(主要為痰液及支氣管肺泡灌洗液)異基因骨髓移植中性粒細(xì)胞減少癥自體骨髓移植皮質(zhì)激素使用實體器官移植Kumar A. et al. University of Manitoba 2006 經(jīng)驗性抗真菌治療念珠菌相關(guān)的敗血癥休克治療開始時間和生存ARTEMIS Disk 全球研究概述研究內(nèi)容： 采用CLSI 平板擴散法持續(xù)監(jiān)測氟康唑/伏立 康唑?qū)εR床分離出酵母菌的敏

7、感率研究期限： 1997年-2005年12月參加單位： 全球40個國家134個研究中心 2005年33個國家83個研究中心 我國4個城市5個研究中心分離菌株： 共計205,441株酵母菌 2005年共計29,612株酵母菌 白色念珠菌是ICU、外科手術(shù)、實體腫瘤念珠菌血癥患者最常見的致病真菌3 3. Tortorano MA et al. Int J Antimicrob Agents 2006:359-366.4種臨床最常見念珠菌在高?；颊咧械姆植纪饪剖中g(shù) (n=933)重癥監(jiān)護(hù)(n=839)實體腫瘤(n=471)發(fā)病率(%)4種臨床最常見念珠菌對氟康唑持續(xù)保持較低的耐藥率 全球ARTEMI

8、S Disk研究*中國分報告結(jié)果顯示1998-2005年念珠菌對氟康唑的耐藥率耐藥率()2. Data on file. ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study(Summary Report China) 2005. 全球SENTRY真菌耐藥監(jiān)測報告(2003)4. Shawn AM et al. J of Clin Microbiol.2006:1782-1787研究內(nèi)容；采用NCCLSI/CLSI 平板擴散法監(jiān)測真菌對抗 真菌藥的藥敏結(jié)果研究期限：2003年參加單位：美洲、歐洲和拉丁美洲分離菌株：共計1548株菌株1397株酵母菌

9、73株曲霉53株新型隱球菌25株其它真菌SENTRY 實驗表明康康唑可覆蓋的念珠菌在臨床真菌感染達(dá)到80%以上SENTRY真菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明：真菌感染念珠菌為主念珠菌感染以白念為主！氟康唑可覆蓋的念珠菌屬達(dá)到80%以上敏感率()全球SENTRY念珠菌耐藥監(jiān)測報告(2003)顯示4：念珠菌對氟康唑和依曲康唑的敏感率4. Shawn AM et al. J of Clin Microbiol.2006:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)常用抗真菌藥物體外念珠菌敏感率(%)比較 白色念珠菌 97% (S) 93 (S) 99 (S) 95 (S) 光滑念珠菌 85-90%

10、 (SDD) 50 R 92 S-I 95 S-I 近平滑念珠菌 99% (S) 4 SDD 99 (S) 95 (S) 熱帶念珠菌 98% (S) 58 (S) 99 (S) 95 (S) 克柔念珠菌 5% R 69 R 99 S-I 95 S-I季也蒙念珠菌 95% (S) ?(S) 95 (S) ? R葡萄牙念珠菌 95% (S) ? (S) 95 (S) ? R 菌種 Flu Itr Vori AmBThe SANFORD Guide to Antimicrobial therapy2006 36 :74念珠菌感染的指南推薦用藥IDSA念珠菌病實用治療指南(2004年) 推薦Pappa

11、s PG et al. Clin Infect Dis2004 Jan 15;38(2):161-189.中國衛(wèi)生部抗生素原則抗真菌部分。氟康唑(大扶康)可作為治療非中性粒細(xì)胞減少患者念珠菌血癥的首選衛(wèi)生部抗生素原則深部真菌感染病原治療推薦用藥建議 治療念珠菌感染，宜首選氟康唑-曲霉菌的流行病學(xué)、高危因素及治療1941例侵襲性曲霉病患者的粗計死亡率958%(1118/1941)87%(247/285)49%(142/288)60%(97/161)88%(74/84)基礎(chǔ)疾病感染部位死亡率 (%)總計骨髓移植 白血病 / 淋巴瘤肺 / 彌散性CNS / 播散性907050302001040608

12、09. Lin SJ et al. Clin Infect Dis. 2001；32：358-366.曲霉病已成為真菌感染的第1位死因肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位 侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果33. Patterson TF et al. Medicine. 2000；79：250-260.肺部曲霉菌治療病灶形成時間對臨床療效的影響 (早vs.晚) Greene R et al. ECMID 2003侵襲性曲霉病的大規(guī)模臨床研究匯總藥物對照組適應(yīng)癥N臨床有效率()研究卡泊芬凈無二線用藥(難治性或不耐受)37/8344.6Maertens威凡無一線用藥56/11648.3Denning威凡兩

13、性霉素B一線用藥76/14452.8Herbrecht兩性霉素B威凡一線用藥42/13331.6HerbrechtDorninguez-Gil A .et al.Clin Drug Invest.2007;27:197-205*3項臨床研究結(jié)果對比顯示：在非對照試驗，威凡與卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的有效率分別為48.3%和44.6%；在對照試驗中，威凡治療侵襲性曲霉病的有效率為52.8%。雖然目前沒有威凡和卡泊芬凈直接對照的試驗結(jié)果，但威凡在多項試驗中的臨床有效率均高于卡泊芬凈，同時，指南推薦意見也將威凡置于一線藥物選擇。 JOURNAL of MEDICING3項國際關(guān)于經(jīng)驗性抗真菌治療的權(quán)

14、威研究研究簡介項研究匯總中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療傳統(tǒng)兩性霉素脂質(zhì)體兩性霉素伏立康唑脂質(zhì)體兩性霉素卡泊芬凈脂質(zhì)體兩性霉素研究對象：中性粒細(xì)胞減少（）伴發(fā)熱患者經(jīng)抗細(xì)菌治療天治療無效判定藥物療效指標(biāo)大樣本前瞻性對照研究（300-500例/組）綜合的研究終點評價總有效率退熱基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染治療7天生存率無因毒性或無效停藥但是因藥物毒性或無效停藥：不是判斷藥物療效的指標(biāo)退熱和7天生存率：也不是有效經(jīng)驗性抗真菌治療的直接后果抗菌藥物最可靠的判斷標(biāo)準(zhǔn)？所以，以下兩項指標(biāo)更能評價藥物療效： 基礎(chǔ)真菌感染治愈 預(yù)防突破真菌感染 基線真菌感染：研究開始第天或其前存在的感染 突破

15、性真菌感染：研究開始第天或其后存在的感染 已經(jīng)確立的感染和發(fā)生突破性感染很可能都是經(jīng)驗性治療的客觀失敗，也可能是評價療效的可靠終點但是醫(yī)學(xué)界更期望真菌藥物預(yù)防突破性真菌感染的效果更甚于治愈已確立的基線感染* ；，經(jīng)驗性抗真菌治療的有效率 (%) ：常規(guī)或脂質(zhì)體amphotericin B, Voriconazole 或 Caspofungin Ampho B Liposomal Ampho B Voriconazole Caspofungin (Ampho B) (Vorico) (Caspo)病例總數(shù) 344 343 422 539 415 556總有效率 49.4 50.1 30.6 33

16、.7 26.0 33.9退熱 58.1 58.0 36.5 41.4 32.5 41.2預(yù)防突破感染89.2 90.1 95.0 95.5 98.1 94.8基線感染緩解 72.7 81.8 66.7 25.9 46.2 51.97天生存率 89.5 92.7 94.1 89.2 92.0 92.6未因毒性或無效停藥 81.4 85.7 93.4 85.5 90.1 89.7 J. KLASTERSKY, NEJM 2004威凡經(jīng)驗性抗真菌治療成功率高98.1%90.1%94.8%89.7%威凡卡泊芬凈未因藥物毒副作用停藥未發(fā)生突破性真菌感染未發(fā)生突破性真菌感染未因藥物毒副作用停藥患者比例()

17、患者比例()一項837l例隨機，對照，多中心研究，比較威凡和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗性抗真菌治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者療效的研究結(jié)果2一項例隨機，對照，多中心研究，比較卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗性抗真菌治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者療效的研究結(jié)果3407/415374/415527/556527/556突破性真菌感染極可能是經(jīng)驗性抗真菌治療失敗的表現(xiàn)，也許是評價臨床療效最可靠的終點指標(biāo)之一1Klastersky et al. N Engl J Med.2002;346:1445-1447. 2.Walsh T J.et al.N Engl J Med.2002;346:225-234. 3.W

18、alsh T J.et al.N Engl J Med.2004;351:1391-1402威凡治療中性粒細(xì)胞減少患者未發(fā)生突破性真菌感染的患者比例威凡治療中性粒細(xì)胞減少患者未因毒副作用停藥的患者比例四種抗真菌藥的體外抗菌譜伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體伊曲康唑卡泊芬靜煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉白念光滑熱帶近平滑克柔組織胞漿菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬足放線菌屬參考：1、各種產(chǎn)品說明書 2、汪復(fù) 張嬰元主編實用抗感染治療學(xué)。第一版 北京 人民衛(wèi)生出版社. 2004年在某些資料中，土曲霉對兩性霉素B的敏感率為2530。 在某些資料中，黑曲霉對伊曲康唑的敏感率為3645。熱病桑福德抗微生物治療

19、指南(36版) 深部真菌感染 首選抗真菌藥 備選抗真菌藥曲霉病侵襲性(IPA)或肺外曲霉病伏立康唑兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑或脂質(zhì)劑型聯(lián)合用藥：伏立康唑卡泊芬凈替代：卡泊芬凈，各種方案如患者療效好，適時改用口服伏立康唑鐮孢霉病(鐮刀菌病)伏立康唑兩性霉素B或脂質(zhì)體兩性霉素B特殊情況經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療5天后仍持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者(念珠菌屬，曲霉屬)在抗細(xì)菌治療基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈或伏立康唑輸注高營養(yǎng)的靜脈導(dǎo)管感染如念珠菌感染，選用伏立康唑或卡泊芬凈常用抗真菌藥物特點比較 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬凈抗真菌作用 主要深部真菌 淺部及深部真菌 念珠菌屬.隱球菌屬.曲霉 念珠菌曲霉菌 念珠菌與非白

20、念 對曲霉有效 耐吡咯的非白念.絲狀真菌 對新型隱球菌無效 曲霉大多耐藥 對念珠菌屬敏感低 (足放線菌屬,鐮刀菌屬) (中國只批準(zhǔn)曲霉菌)給藥途徑 口，靜 口(靜) 口(靜) 靜生物利用度() 80 33%(膠囊) 96 55%(溶液起效 CSF/穿透性() 60-80 80 不能透過不良反應(yīng) 肝(輕)胃腸道 胃腸道，肝毒性 視覺 肝毒性/低燒 心衰藥物肝功能異常發(fā)生率伏立康唑ALT = 10.7 to 18.9%; AST = 11.7 to 20.3%; ALP = 10.2 to 16%; Bili = 4.3 to 19.4% 卡泊芬凈ALT = 10.8 to 13%; AST = 10.5 to 10.8%; Bili = 2.3% 安全性的比較 肝功能異常