磷酸甘油醛脫氫酶折疊中間體與分子伴侶groel

1、 （GAPDHGroEL GroES 的相互作用模式。通過分析（GroEL靶蛋白折疊中靶蛋白與 GroEL 的結(jié)合有不同的模式。一個(gè)GroEL分子能夠結(jié)合兩個(gè)亞基的GAPDH 折疊而形成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物不能再結(jié)合其他的 GAPDH 折疊，卻能再結(jié)合一個(gè)溶菌酶折疊或者一個(gè) GroES 分子。該結(jié)果表明二體的GAPDH 折疊是結(jié)合在GroEL 分子的一端，表現(xiàn)為 結(jié)合一個(gè) 而（L）（-LA在 25 但蛋白體不能誘導(dǎo)天然的LA 和只脫鈣的處于“熔球態(tài)”的LA 發(fā)生。分子伴侶蛋白 大分子擁擠6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶復(fù)性的影50400 g/l2030%，因此任何一種大分子都處于一擠

2、與 pH、離子強(qiáng)度和溶液組成等一樣作為常規(guī)因素來物大分子的呼聲很高，然而 構(gòu)成的兩相一級(jí)反應(yīng)，而且其慢相的比例隨擁擠試劑濃度的增加而增大。分子伴侶 GroEL6-磷酸葡萄糖脫氫酶的復(fù)性產(chǎn)率，而且能夠使它的復(fù)性動(dòng)力學(xué)從兩相逆是一種非常特殊的含高達(dá) 胞內(nèi)的氧化還原電位呢。以往雖然也有人曾經(jīng)設(shè)想過，但一直沒有實(shí)驗(yàn)。在該有PDIARNase A)形成天然核糖核酸酶AMTEDTARNaseA的EDTARNase AEDTAMTEDTAMT5,5-dithiobis-2-nitrobenzoic acid 本文對(duì)蛋白質(zhì)折疊這一古老的領(lǐng)域的發(fā)展，尤其是分子伴侶的機(jī)關(guān)鍵字 生物大分子 分子伴侶 蛋白質(zhì)的折疊

3、識(shí)別 級(jí)結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步其功能，是極富性的工作。研究蛋白質(zhì)折疊，尤其是折本的修正。這其中，X中，NMR用于研究蛋白質(zhì)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于它能極為詳細(xì)的研究蛋白因此需要把光譜學(xué)，波譜學(xué)和 X&;射線結(jié)構(gòu)分析結(jié)合起來研究結(jié)構(gòu)漲落的代一類具有新的生物功能的蛋白，分子伴侶（Molecular ch rone）的發(fā)現(xiàn)，生成復(fù)和物，從而防止這些表面之間過早的相互作用，不正確的非功能的折白質(zhì)的每一步折疊均是正確的，充分的，必要的，豈不是在無任何的前提下， 生物進(jìn)化的過程本 來就充滿著不定向的變異，這些變異中有適應(yīng)環(huán)境的，也有其它幫助蛋白等外部因素的作用，多肽鏈也不能折疊成為活性蛋百。）機(jī)制。有的分子伴侶 具高度專

4、一性，如一些分子內(nèi)分子伴侶，還有細(xì)菌 Pseudomonas cepacia 的酯酶，有它自己的“私有分子伴侶”。它是由 新生肽段的折疊過程中，會(huì)暫時(shí)形成在天然構(gòu)象中本應(yīng)該存在于分子 的疏水表面，因此認(rèn)為分子伴侶最有可能是與疏水表面相結(jié)合，如硫酸酶 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hy-(W/X)-Hy-X-Hy-X-Hy motifBip j，Hy 最多的是 Trp、Leu、Phe，即較大的疏水殘基。一般來說，2-4 個(gè)疏水殘基就足夠進(jìn)行結(jié) 到由二圈層圓面包圈形組成的十四體GroEL分子和一個(gè)一層圓面包圈的七體 GroES分子協(xié)同作用形成中空的非對(duì)稱籠狀結(jié)構(gòu)（cage model），推測(cè)靶蛋白可以在與周圍環(huán)境的中

5、間空腔內(nèi)不受干擾的進(jìn)一步折疊但是前一個(gè)日本發(fā)現(xiàn)GroEL的一個(gè)亞基甚至其N端去除78個(gè)氨基酸殘基的50kD片段，已經(jīng)不能再組裝成十四體結(jié)構(gòu)，都有確定的分子伴侶功能。由此，:也許環(huán)的十四體GroEL分子只有一個(gè)或若干個(gè)部位能夠與疏水殘基或所謂的熔球體結(jié) 構(gòu)結(jié)合，而其余部位起識(shí)別作用，就像一個(gè)探測(cè)器一樣，整個(gè)十四體GroEL分子以圈層或籠狀結(jié)構(gòu)”在多肽鏈的主鏈上以旋進(jìn)方式再多肽鏈的鏈體上運(yùn)鏈折疊過程中暫時(shí)的錯(cuò)誤結(jié)構(gòu)經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多聚體的結(jié)合部位便與之結(jié)合，驗(yàn)現(xiàn)象的而試圖作一番解釋至于?裁醇偕枰孕?絞皆詼嚯牧瓷顯碩?也揮邢嚶母?藎?皇薔醯謎庥檬且桓齠?蹋?虼俗髁艘環(huán)?褳?募儐?另外，我覺得也以用X射線衍

6、射來探測(cè)一下分子伴侶GroEL和GroES組成的籠狀結(jié) 構(gòu)，看看它的abc是否足以容納多肽鏈的某一段，或者它的“DNA chDNADNA分子伴侶的作用就是幫助DNA分子進(jìn)行折疊和，從而把DNA穩(wěn)定在一個(gè)適合 蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase，PDI); 另一個(gè)是肽基脯氨酸順反異構(gòu)酶(peptidyl prolyl cis-trans isomerase，PPI)。以PDI羥化酶的亞基;又是微粒體內(nèi)甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白復(fù)合物的小亞基還是一種糖基化位點(diǎn)結(jié)合蛋白(gkycisylation sitebinding protein)等。其中，最引子伴侶的定義，一般

7、認(rèn)為PDI和分子伴侶是兩類不同的幫助蛋白，但是我國不能夠劃一條分界線。:酶的最主要特性就是催化生化反應(yīng)，分子伴折疊嗎? DI 明顯抑制變性的甘油醛-3-磷酸脫氫酶在復(fù)性股過程中的嚴(yán)重聚合，有效的提高它的復(fù)性效率，與典型的分子伴侶 GroE 系統(tǒng)目前唯一解出晶體結(jié)構(gòu)的分子伴侶是 E.coli 的 PapD，幫助鞭毛蛋白折疊的分子伴侶。還有 HSP70 的N 端結(jié)構(gòu)域，即 ATP 結(jié)合域也以有晶體結(jié)構(gòu)。用電子顯微鏡已經(jīng)清楚的看到了 GroEL 的十四聚體和 GroEL 的七聚體的四級(jí)結(jié)NMR 考 目 主編，面向21世紀(jì)生命科學(xué)發(fā)展前沿，科技，1996年 11 月第一版：93-104 頁郝柏林 劉寄

8、星 狀和趨勢(shì)， 生物物理學(xué)報(bào)，1999年 第十五卷 第四期：826-827生物通訊數(shù)千參與 FoldingHome 計(jì)劃的志30,000200年的計(jì)算機(jī)計(jì)算時(shí)間，通過這些計(jì)算數(shù)據(jù)研究 BBA5折疊為最終結(jié)構(gòu)平均需要 10 微秒的時(shí)間。為檢驗(yàn)他們的，由伊利諾斯大學(xué)Urbana-Champaign分校的Martin JollaScripps 的生物物理學(xué)家 Charles Brooks 說道。他補(bǔ)充說，“這是使科學(xué)計(jì)算超蛋白質(zhì)折結(jié)構(gòu)決定功能，僅僅知道組序列并不能使充分了解蛋白質(zhì)的功能，更無法知道它是如何工作的。蛋白質(zhì)可憑借相互作用在細(xì)胞環(huán)境(特定的酸堿度、溫度等)下自己組裝自己，這種自我組裝的過程

9、被稱為蛋白質(zhì)折疊。蛋白質(zhì)折疊問題被列為21 世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題，它是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問題。從一級(jí)序列蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步其功能，是極富性的工作。研究蛋白質(zhì)折疊，尤其是折疊早期過程，即新生肽段的折疊過程是全面的最終闡明中心法則的一個(gè)根本問題，在這一領(lǐng)域中，近年來的新發(fā)現(xiàn)對(duì)新生肽段能夠自發(fā)進(jìn)行折疊的傳統(tǒng)概念做了根本的修正。這其中，X晶體衍射和各種波譜技術(shù)以及電子顯微鏡技術(shù)等發(fā)揮了極其重要的作用。第十三屆國際生物物理大會(huì)上，bl 獎(jiǎng)獲得者 rnst在報(bào)告中，MR 用于研究蛋白質(zhì)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于它能極為詳細(xì)的研究蛋白質(zhì)分子的動(dòng)力學(xué)，即動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)

10、與蛋白質(zhì)分子功能的關(guān)系。目前的 NR 技術(shù)已經(jīng)能夠在秒到皮秒的時(shí)間域上觀察蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)過程，其中包括主鏈和側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)，以及在各種不同的溫度和壓力下蛋白質(zhì)的折疊和去折疊過程。蛋白質(zhì)大分子的結(jié)構(gòu)分析也不僅僅只是解出某個(gè)具體的結(jié)構(gòu)，而是更加關(guān)注結(jié)構(gòu)的漲落和運(yùn)動(dòng)。例如，小分子的酶和蛋白質(zhì)通常存在著兩種構(gòu)象，結(jié)合配體的和未結(jié)合配體的。一種構(gòu)象內(nèi)的結(jié)構(gòu)漲落是構(gòu)象轉(zhuǎn)變所必需的前奏，因此需要把光譜學(xué)，波譜學(xué)和 X 射線結(jié)構(gòu)分析結(jié)合起來研究結(jié)構(gòu)漲落的平衡，構(gòu)象改變和改變過程中形成的多種中間態(tài)，又如，為了了解蛋白質(zhì)是如何折疊的，就必須知道折疊時(shí)幾個(gè)基本過程的時(shí)間尺度和機(jī)制，包括二級(jí)結(jié)構(gòu)（）的形成，卷曲，長(zhǎng)程相

11、互作用以及未折疊肽段的全面。多種技術(shù)用于研究次過程， 如快速核磁，快速光譜技術(shù)（ 熒光，遠(yuǎn)紫外和近紫外圓二色）?！? 蛋白質(zhì)折疊研究的概況在生物體內(nèi)，生物信息的流動(dòng)可以分為兩個(gè)部分：第一部分是于 NA序列中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級(jí)序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯(lián)子介導(dǎo)了這一傳遞過程；第二部分是肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈等折疊過程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時(shí)獲得生物活性，從而將生命信息表達(dá)出來；而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體，它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ)，也就是說這個(gè)一信息向維信息轉(zhuǎn)化過是現(xiàn)生命所必需。自從20世紀(jì)60年代，nnsn 基于還原變性的牛

12、胰 Rae 在不需其他任何物質(zhì)幫助下，僅通過去除變性劑和還原劑就使其恢復(fù)天然結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了“多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學(xué)上穩(wěn)定的天然構(gòu)象所必需的全部信息”的“自組裝學(xué)說”以來，隨著對(duì)蛋白質(zhì)折疊研究的廣泛開展，人們對(duì)蛋白質(zhì)折疊理論有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和擴(kuò)展。ninn 的自組裝熱力學(xué)假說得到了許多體外實(shí)驗(yàn)的證明，的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的環(huán)境因素，體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有 ATP 的水解。因此，Ellis 于 1987 年提出了蛋白質(zhì)折疊的“輔助性

13、組裝學(xué)說”。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個(gè)熱力學(xué)的過程，顯然也受到動(dòng)力學(xué)的控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu)，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻 相似的現(xiàn)象，提出了mRNA 二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說。但目前為止，該假說尚沒有任何實(shí)驗(yàn)，只有一些純數(shù)學(xué)論證3。那么，白質(zhì)的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構(gòu)象的呢？圍繞這一問題科研已進(jìn)行了大量出色的工作，但迄今為止對(duì)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。在這方面貢獻(xiàn)的典型研究實(shí)例是 C.B.安芬森小組關(guān)于牛胰核糖核酸酶的變性和復(fù)性的研究。牛胰核糖核酸酶含有 124

14、 個(gè)氨基酸殘基,由 8 個(gè)巰基配對(duì)組成 4對(duì)二硫鍵?？梢杂?jì)算出酶分子中 8個(gè)巰基組成 4對(duì)二硫鍵的可能方式有 種這就提供了一個(gè)定量估算復(fù)性重組的指標(biāo)。在溫和的堿性條件下8 摩爾的濃脲和大量巰基乙醇能使四對(duì)二硫鍵完全還原，整個(gè)分子變?yōu)闊o規(guī)則卷曲狀，酶分子變性。透析去除脲，在氧的存在下，二硫鍵重新形成，酶分子完全復(fù)性，二硫鍵中成對(duì)的巰基都與天然一樣，復(fù)性分子可以結(jié)晶且具有與天然酶晶體相同的 X射線衍射花樣，從而證實(shí)，酶分子在復(fù)性過程中不僅能自發(fā)地重新折疊而且只選擇了 5 種二硫鍵可能配對(duì)方式中的一種?！? 蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的理論模型框架模型（Framework 框架模型4假設(shè)蛋白質(zhì)的局部構(gòu)象依賴于局

15、部的氨基酸序列。在多肽鏈折疊過程的起始階段, 先迅速形成不穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元； 稱為“l(fā)ckrng clse”, 隨后這些二級(jí)結(jié)構(gòu)靠近接觸,從而形成穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)框架；最后，二級(jí)結(jié)構(gòu)框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)模型認(rèn)為即使是一個(gè)小分子的蛋白也可以一部分一部分的進(jìn)行折疊, 其間形成的亞結(jié)構(gòu)域是折疊的重要結(jié)構(gòu)。疏水塌縮模型（Hydrophobic 在疏水塌縮模型5中，疏水作用力被認(rèn)為是在蛋白質(zhì)折疊過程中起決定性作用的力擴(kuò)散-碰撞-粘合機(jī)制 （Diffusion-Collision-該模型認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個(gè)位點(diǎn)，在這些位點(diǎn)上生成不穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元或者

16、疏水簇，主要依靠局部序列的進(jìn)程或中程（-4 個(gè)殘基）相互作用來維系。它們以非特異性布朗運(yùn)動(dòng)的方式擴(kuò)散、碰撞、相互黏附，導(dǎo)致大的結(jié)構(gòu)生成并因此而增加了穩(wěn)定性。進(jìn)一步的碰撞形成具有疏水和二級(jí)結(jié)構(gòu)的類熔球態(tài)中間體的球狀結(jié)構(gòu)。球形調(diào)整為致密的、無活性的類似天然結(jié)構(gòu)的高度有序熔球態(tài)結(jié)構(gòu)。最后無活性的高度有序熔球態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾挠械奶烊粦B(tài)。成核-凝聚-生長(zhǎng)模型（Nuclear-Condensation-根據(jù)這種模型，肽鏈中的某一區(qū)域可以形成“折疊晶核”，以它們?yōu)椋麄€(gè)肽鏈繼續(xù)折疊進(jìn)而獲得天然構(gòu)象。所謂“晶核”實(shí)際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。晶核的形成是折疊起始

17、階段限速步驟。拼版模型（Jig-Saw Puzzle 此模型9的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進(jìn)行折疊,在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結(jié)構(gòu)越來越多,最終都能形成天然構(gòu)象, 而且沿每條途徑的折疊速度都較快, 與單一途徑折疊方式相比, 多肽鏈速度較快, 另一方面, 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會(huì)給單一折疊途徑造成較大的影響，而對(duì)具有多條途徑的折疊方式而言, 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響, 但不會(huì)影響另外的折疊途徑,因而不會(huì)從總體上干擾多肽鏈的折疊, 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊?！痉肿影閭H1978 年Laskey 在進(jìn)行組蛋白和DNA 在體

18、外生理離子強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)必須要有一種細(xì)胞核內(nèi)的酸性蛋白核質(zhì)素(nucleoplasmin) 存在時(shí),二者才能組裝成 核小體,否則就發(fā)生沉淀。據(jù)此Laskey 稱它為“分子伴侶”。分子伴侶是指能夠結(jié)合和穩(wěn)定另外一種蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定構(gòu)象,并能通過有控制的結(jié)合和促進(jìn)新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細(xì)胞器蛋白的跨膜的一類蛋白質(zhì) 10，11 。分子伴侶是從功能上定義的凡具有這種功能的蛋白質(zhì)都是分子伴侶,它們的結(jié)構(gòu)可以完全不同。這 一概念目前已延伸到許多蛋白質(zhì),現(xiàn)已鑒定出來的分子伴侶主要屬于三類高度保守的蛋白質(zhì)12：stress 90 family、stress 70 family、stress 60

19、 family。其中stress60 family 存在于真核生物的線粒體（在哺乳動(dòng)物中稱為 Hsp58）、葉綠體（稱為 cpn60）中，在原核生物的細(xì)胞質(zhì)中，它被稱為 GroEL?！疽饬x和前景蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的闡明將揭示生命體內(nèi)的第二套遺傳，這是它的理論意義。蛋白質(zhì)折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。在概念上有熱力學(xué)的問題和動(dòng)力學(xué)的問題；蛋白質(zhì)在體外折疊和在細(xì)胞內(nèi)折疊的問題；有理論研究和實(shí)驗(yàn)研究的問題。這里最根本的科學(xué)問題就是多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)到底如何決定它的空間結(jié)構(gòu)？既然前者決定后者，一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)之間肯定存在某種確定的關(guān)系，這是否也像

20、核苷酸通過“三聯(lián)”決定氨基酸順序那樣有一套呢？有人把這設(shè)想的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的叫作“第二遺傳”如果說“三聯(lián)”已被破譯而實(shí)際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳正是 “蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)”從理論上最直接地去解決蛋白質(zhì)的折疊問題， 這是蛋白質(zhì)研究最后 幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一。“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)屬于理論方面的熱力學(xué)問題。就是根據(jù)測(cè)得的蛋白質(zhì)的一級(jí)序列由 nnsn 原理決定的特定的空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)氨基酸序列，特別是編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列的測(cè)定現(xiàn)在幾乎已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)，從互補(bǔ) DN（cN）序列可以根據(jù)三聯(lián)推定氨基酸序列，這些在上一世紀(jì)獲得重大突破的分子生物學(xué)技術(shù)，大大加速了蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的測(cè)定。目前蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中已1

21、712這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有 1000 多個(gè)。隨著人類基因組計(jì)劃的勝利完成，解讀了人類 DNA 的全序列，蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長(zhǎng)必定會(huì)出現(xiàn)的態(tài)勢(shì)，而空間結(jié)構(gòu)測(cè)定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會(huì)形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的。同時(shí)，它還存在重要的潛在應(yīng)用前景， 利用 DNA 重組技術(shù)可以將外源導(dǎo)入宿主細(xì)胞。但重組的表達(dá)產(chǎn)物往往形成無活性的、不溶解的包涵體。折疊機(jī)制的闡明對(duì)包涵體的復(fù)性會(huì)有重要幫助。NA重組和多肽技術(shù)的發(fā)展使能夠按照自己的意愿設(shè)計(jì)較長(zhǎng)的多肽 鏈。但由于無法了解這一多肽將折疊為何種構(gòu)象，從而無法按照自己意愿設(shè)計(jì)需要的、具有特定功能的蛋白質(zhì)。

22、許多疾病， 如阿茲海默癥(Alzheimers)，瘋牛病(Mad Cow, BSE)，可性海綿狀腦病(CJD)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)，還有帕金森氏癥(Parkinsons)等正是由于一些細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚沉或錯(cuò)誤折疊而造成的。因此，深入了解蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)誤折疊的關(guān)系對(duì)于這些疾病的致病機(jī)制的闡明以及治療方法的尋找將大有幫助。組序列的發(fā)展使得到了大量的蛋白質(zhì)序列，結(jié)構(gòu)信息的獲得對(duì)于揭示 它們的生物學(xué)功能是十分重要的。依靠現(xiàn)有（-ry晶體衍射、NR 及電鏡）測(cè) 定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，因此結(jié)構(gòu)解析的步伐已于發(fā)現(xiàn)新蛋白的步伐。而結(jié)構(gòu)的方法雖然速度較快，但可靠性并不

23、高，只有當(dāng)對(duì)于維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)折疊的理化因素更為了解，這一方法才可能有根本的改進(jìn)。另外，對(duì)于蛋白質(zhì)相互作用、配體與蛋白質(zhì)的作用等結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究也有賴于蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的闡明。【蛋白質(zhì)折疊與“折疊病” 人們對(duì)由于突變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)分子中僅僅一個(gè)氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因?yàn)檠t蛋白分子中第六位的谷氨酸突變成了頡氨酸。現(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結(jié)構(gòu)或者說構(gòu)象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構(gòu)象病”，或稱“折疊病”。大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為 in 的蛋白質(zhì)的引起的，這種蛋白質(zhì)也可以人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在正常機(jī)體中， in 是正常神經(jīng)活動(dòng)所需要的蛋白質(zhì)，而致病 ron 與