cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制

cGAS-STING信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中作用及其機(jī)制百替生物cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第1頁過敏性哮喘（bronchialasthma，哮喘）是由各種細(xì)胞尤其是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參加慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引發(fā)重復(fù)發(fā)作喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，氣道對(duì)各種刺激因子反應(yīng)性增高。但癥狀可自行或經(jīng)治療緩解。近十余年來，美國、英國、澳大利亞、新西蘭等國家哮喘患病率和死亡率有上升趨勢，全世界約有一億哮喘患者，已成為嚴(yán)重威脅公眾健康一個(gè)主要慢性疾病。中國哮喘患病率約為1%，兒童可達(dá)3%，據(jù)測算全國約有1千萬以上哮喘患者。

過敏性哮喘cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第2頁哮喘發(fā)病原因及機(jī)制哮喘作為一個(gè)呼吸系統(tǒng)常見變態(tài)反應(yīng)性疾病,其發(fā)病包括各種炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì),血清IgE增高、肺組織炎癥細(xì)胞浸潤、氣道高反應(yīng)性。氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑是哮喘三個(gè)顯著臨床特征。Thl/Th2免疫失衡是已被接收哮喘最主要異常免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第3頁銅綠假單胞菌脂多糖（PA-LPS）上調(diào)氣道上皮細(xì)胞黏蛋白MUC5AC表示分子機(jī)制

研究發(fā)覺PA-LPS經(jīng)過TLR4-PKC-Duox1這一信號(hào)通路誘導(dǎo)氣管上皮細(xì)胞ROS合成，進(jìn)而經(jīng)過ROS及其下游信號(hào)通路TACE-TGFβ-EGFR-MAPK-NF-KB調(diào)控黏蛋白MUC5AC表示活性氧去除劑DMTU可有效抑制細(xì)菌脂多糖LPS誘發(fā)氣道粘液過分分泌免疫抑制環(huán)孢菌素A能夠顯著抑制IL-13誘導(dǎo)氣道粘液高分泌研究進(jìn)展cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第4頁STING(stimulatorofinterferongenes),即干擾素刺激基因，是DNA感受通路中一個(gè)關(guān)鍵蛋白，對(duì)于固有免疫和適應(yīng)性免疫開啟含有主要作用。STING主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）和線粒體上STING能夠直接識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中環(huán)化二核苷酸cdG、cdA、cGAMP等，然后招募TBK1，繼而激活細(xì)胞因子和干擾素表示STINGcgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第5頁cGAS(cGMP-AMPsynthase），是最近在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)覺了一個(gè)新型DNA感受器(DNAsensor)。cGAS能夠與病原微生物dsDNA 和細(xì)胞胞漿中dsDNA相結(jié)合，激活本身核酸轉(zhuǎn)移酶活性，從而產(chǎn)生內(nèi)源性2′-3′cyclicAMP-GMP，(cGAMP)，進(jìn)而激活干擾素刺激基因(stimulatorofinterferongenes，STING)．cGAS已被證實(shí)是逆轉(zhuǎn)錄病毒如HIV胞內(nèi)先天免疫感受器。cGAScgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第6頁cGAS-STING信號(hào)通路與天然免疫cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第7頁cGAS-STING信號(hào)通路與細(xì)胞凋亡人體需要對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行準(zhǔn)確調(diào)整，以確保免疫系統(tǒng)只針對(duì)病原微生物，而不傷害到本身。微生物學(xué)家發(fā)覺了人體免疫反應(yīng)系統(tǒng)兩個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)之間相互作用機(jī)制：cGASDNA傳感器（sensor）和Beclin-1自噬蛋白（autophagyprotein）之間相互作用，能夠?qū)GAMP分子產(chǎn)生和病原菌DNA降解進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而調(diào)整天然免疫反應(yīng)。cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第8頁cGAS-STING信號(hào)通路在哮喘發(fā)病過程中是否存在異常。cGAS-STING信號(hào)是否能經(jīng)過beclin-1介導(dǎo)細(xì)胞凋亡路徑，進(jìn)而調(diào)整哮喘發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)，從而抑制哮喘發(fā)生。cGAS-STING信號(hào)通路氣道上皮細(xì)胞黏蛋白MUC5AC表示調(diào)控。課題研究思緒cgassting信號(hào)通路在哮喘發(fā)病中的作用及其機(jī)制第9頁小鼠過敏性哮喘模型建立：經(jīng)過卵蛋白(OVA)皮下注射致敏建立模型小鼠取模型鼠氣管上皮組織，用RT-PCR檢測其中cGAS、TBK1、STING、IFNβmRNA表示水平用western檢測cGAS、TBK1、STING、IFNβ蛋白表示水平在氣道粘液上皮癌細(xì)胞株NCI-H292中敲出cGAS,另一組敲除后回補(bǔ)cGAS高表示質(zhì)粒用western檢測cGAS-STING信號(hào)通路，MUC5AC相關(guān)信號(hào)通路，beclin-1介導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表示用MTT法檢測細(xì)胞活力用ELISA