抗寄生蟲疫苗研制困難

為何抗寄生蟲理想疫苗研制困難重重

302180008何維陽

抗寄生蟲疫苗研制困難第1頁抗寄生蟲疫苗研究現(xiàn)實(shí)狀況疫苗是控制乃至毀滅傳染性疾病有效伎倆。寄生蟲疫苗研究始于1903年,至今已經(jīng)有100多年歷史。在低毒活疫苗、致弱活疫苗、滅活或死病原疫苗、亞單位疫苗(包含抽提物或代謝產(chǎn)物)、合成和重組抗原疫苗、抗獨(dú)特型疫苗和DNA疫苗等方面做了大量試驗(yàn)研究。但結(jié)果卻不盡如人意。寄生蟲種類繁多，不過有希望能研究成功疫苗卻極少。當(dāng)前正處于研究階段疫苗有抗瘧疾疫苗，抗血吸蟲疫苗，抗弓形蟲疫苗，抗利什曼蟲疫苗等抗寄生蟲疫苗研制困難第2頁疫苗必須具備三大特征1、能夠使接種者建立起牢靠持久免疫2、安全可靠3、生產(chǎn)制備成本低，經(jīng)濟(jì)有效且能占領(lǐng)市場抗寄生蟲疫苗研制困難第3頁病毒致病機(jī)制殺細(xì)胞效應(yīng)穩(wěn)定狀態(tài)感染包涵體細(xì)胞凋亡基因整合與細(xì)胞轉(zhuǎn)化超敏反應(yīng)抗體介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子免疫抑制作用細(xì)胞水平損傷作用免疫病理作用抗寄生蟲疫苗研制困難第4頁病毒抗原性物質(zhì)存在于核衣殼及包膜，例如流感病毒抗原有核衣殼上核蛋白NP及包膜上血凝素HA和神經(jīng)氨酸酶NA，乙肝病毒包膜上M蛋白HBsAg。正因?yàn)椴《窘Y(jié)構(gòu)簡單，生長繁殖過程簡單，抗原性物質(zhì)較單一，所以病毒疫苗制備也比較輕易。除了對部分病毒缺乏有效疫苗外，大多數(shù)病毒都有相對應(yīng)強(qiáng)效疫苗。病毒疫苗研制有困難原因：1、不能形成持久有效免疫2、病毒輕易變異在病毒引發(fā)疾病防治中，因?yàn)槔硐肟共《舅幬镙^難獲得，故疫苗在防治中起主要作用?？辜纳x疫苗研制困難第5頁細(xì)菌致病作用毒性致病侵襲性致病免疫病理損傷外毒素和內(nèi)毒素黏附素、莢膜、侵襲性酶類、侵襲素超敏反應(yīng)抗寄生蟲疫苗研制困難第6頁細(xì)菌抗原性物質(zhì)主要有類毒素，莢膜和細(xì)胞壁上抗原。按組成物質(zhì)類別分有多糖群抗原，脂寡糖抗原，蛋白抗原等，較病毒相比復(fù)雜。細(xì)菌疫苗應(yīng)用也較為廣泛常見有卡介苗、流腦莢膜多糖疫苗，百白破三聯(lián)疫苗等因?yàn)槌Ｒ娂?xì)菌引發(fā)疾病大多不是烈性傳染病，而且對于大多數(shù)疾病已經(jīng)有有效抗生素對應(yīng)治療，且抗生素生成成本較低，所以，在細(xì)菌引發(fā)疾病防治上，疫苗只起到部分作用?？辜纳x疫苗研制困難第7頁寄生蟲疫苗研究困難1、難以經(jīng)過體外培養(yǎng)取得減毒活疫苗——專性嚴(yán)格寄生2、難以取得高效多價(jià)疫苗——寄生蟲生長繁殖周期復(fù)雜，抗原成份復(fù)雜3、安全性不足——有寄生蟲能引發(fā)嚴(yán)重超敏反應(yīng)4、寄生蟲致病機(jī)理與細(xì)菌和病毒不一樣是，寄生蟲能造成宿主組織機(jī)械損傷并能奪取宿主營養(yǎng)，但這兩種病理作用并不引發(fā)免疫應(yīng)答。5、部分寄生蟲有較強(qiáng)免疫逃逸6、對于大多數(shù)寄生蟲引發(fā)疾病，已經(jīng)有較為有效驅(qū)蟲藥對應(yīng)治療抗寄生蟲疫苗研制困難第8頁關(guān)于瘧疾疫苗研究依據(jù)瘧原蟲生活史，瘧疾疫苗可分為3種：抗紅外期原蟲疫苗、抗紅內(nèi)期原蟲疫苗和傳輸阻斷原蟲疫苗。幾個收到關(guān)注瘧疾疫苗候選抗原：1、環(huán)子孢子蛋白（CSP)2、血凝素相關(guān)匿名蛋白（TRAP)3、裂殖子表面蛋白-1（MSP-1)4、裂殖子頂端膜抗原1（AMA-1)5、紅細(xì)胞結(jié)合抗原（EBA-175)瘧疾疫苗研制主要面臨以下困難：1、缺乏保護(hù)作用強(qiáng)候選抗原2、缺乏對瘧疾保護(hù)性免疫機(jī)制了解3、缺乏有效動物模型4、瘧原蟲存在抗原變異及多路徑入侵路徑5、缺乏持久免疫力和難以產(chǎn)生足夠高濃度抗體?？辜纳x疫苗研制困難第9頁針對上述困難，當(dāng)前主要發(fā)展趨勢是：1、新候選抗原判定：瘧原蟲基因組計(jì)劃完成為判定更多保護(hù)性抗原提供可能。2、多起多價(jià)疫苗：因?yàn)榀懺x抗原存在變異及期特異性，所以一個有效疫苗應(yīng)由各期抗原組成，這些抗原應(yīng)包含來自子孢子、感染肝細(xì)胞、紅內(nèi)期原蟲及有性期原蟲抗原。3、提升疫苗免疫原性：疫苗保護(hù)效力需要高水平抗體濃度，所以怎樣提升現(xiàn)有抗原免疫抗原性是疫苗研究一個主要內(nèi)容?？辜纳x疫苗研制困難第10頁關(guān)于血吸蟲病疫苗研究血吸蟲病疫苗分為抗感染疫苗和抗病疫苗兩類。抗感染疫苗主要是針對血吸蟲童蟲或成蟲階段，以抗蟲為目標(biāo)?？共∫呙缰饕瓜x卵胚胎發(fā)育、抗雌蟲生殖產(chǎn)卵、抗毛蚴反應(yīng)、抗免疫病理反應(yīng)等，以減輕發(fā)病、阻斷傳輸為目標(biāo)血吸蟲病疫苗研究存在問題：1、除少數(shù)抗血吸蟲病天然分子疫苗以外，總體來說已知候選抗原分子誘導(dǎo)保護(hù)力極少超出40%，要到達(dá)實(shí)際應(yīng)用目標(biāo)還有一定距離2、對血吸蟲免疫逃避機(jī)制尚不完全清楚，疫苗免疫機(jī)制研究還有待深入。3、單一分子疫苗保護(hù)效果低抗寄生蟲疫苗研制困難第11頁理想血吸蟲病疫苗是1、能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生高效保護(hù)性免疫力，其減蟲率達(dá)40%以上，或有一定抗生殖或抗卵胚胎發(fā)育免疫效果（糞卵降低顯著）2、最少在兩種動物模型能取得穩(wěn)定保護(hù)效果。3