多發(fā)性骨髓瘤課件

多發(fā)性骨髓瘤

multiplemyeloma,MM

市九院腫瘤血液科1多發(fā)性骨髓瘤

multiplemyeloma,MM市九院多發(fā)性骨髓瘤的特點涵蓋了腫瘤治療的策略抗腫瘤治療；延長生存期；提高生活質(zhì)量；多學(xué)科協(xié)作

內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作的典范；實體瘤與血液腫瘤的橋梁；積極抗腫瘤治療與姑息治療的緊密結(jié)合；并發(fā)癥的處理是該病治療的核心疼痛；骨損傷；免疫功能低下；多臟器損傷的處理；老年腫瘤的臨床。2多發(fā)性骨髓瘤的特點涵蓋了腫瘤治療的策略2內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療3內(nèi)容概述3概述定義是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤。臨床表現(xiàn)：

1.骨骼損害2．高粘滯綜合征

3．腎損害

4.造血功能障礙的表現(xiàn)

4概述定義4概述流行病學(xué)我國骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見。男女比例為3:2。5概述流行病學(xué)5內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療6內(nèi)容概述6病因及發(fā)病機制病因尚不明確。目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。當(dāng)前，許多針對多發(fā)性骨髓瘤的治療主要就是減少IL-6的分泌。7病因及發(fā)病機制病因尚不明確。7內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療8內(nèi)容概述8發(fā)病機理細(xì)胞起源基因異常原發(fā)染色體異位：疾病早期B細(xì)胞特殊的DNA修飾機制造成雙鏈DNA斷裂點錯誤致染色體異位繼發(fā)性易位為疾病進(jìn)展期出現(xiàn)復(fù)雜核型異常，異位,缺失,擴(kuò)增,復(fù)制,MYC癌基因異常13號染色體可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活I(lǐng)L-6和IGF-1促腫瘤生長9發(fā)病機理細(xì)胞起源9發(fā)病機理骨髓的微環(huán)境*骨髓瘤細(xì)胞歸巢*旁分泌因子、刺激瘤細(xì)胞生長*血管生成與漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)呈正相關(guān)骨溶解機理10發(fā)病機理骨髓的微環(huán)境10骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L腎損傷Cr>173mmol/L貧血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨損傷溶骨、骨質(zhì)疏松、壓縮骨折（X光片MRI）其他有癥狀的高粘稠血癥、淀粉樣變、反復(fù)的細(xì)菌感染（>2個/12月）11骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol病理生理和臨床表現(xiàn)（一）骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：骨骼疼痛和破壞：骨髓瘤細(xì)胞對骨骼的浸潤和破壞，常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞和骨折，骨痛為早期主要癥狀，主要病變在扁骨(肋骨、鎖骨、椎骨多見）。而成人不再造血的四肢長骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。12病理生理和臨床表現(xiàn)（一）骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：1骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達(dá)90%。特點：開始一過性、輕微、短暫而局限。咳嗽，負(fù)重時加重，疼痛部位與病灶部位吻合，骨折時可呈放射性束帶感。骨折：可自發(fā)的發(fā)生也可活動后誘發(fā)。骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對稱性的神經(jīng)炎，截癱，脊髓神經(jīng)根病，肌萎縮，和感覺障礙。骨破壞好發(fā)部位：頭顱→椎體→肋骨→骨盆→肢體13骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達(dá)90%多發(fā)性骨髓導(dǎo)致的顱骨及髂骨溶骨性破壞14多發(fā)性骨髓導(dǎo)致的顱骨及髂骨溶骨性破壞14肱骨多發(fā)性破壞肋骨多發(fā)性破壞15肱骨多發(fā)性破壞肋骨多發(fā)性破壞15骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：

髓外浸潤：肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟等受累器官腫大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等軟組織。神經(jīng)損害：POEMS綜合癥。漿細(xì)胞白血病：骨髓瘤細(xì)胞浸潤外周血，漿細(xì)胞數(shù)>2.0×109/L，或>20%外周血白細(xì)胞數(shù)。16骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：

髓外浸潤：16骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：貧血表現(xiàn)：貧血為骨髓瘤癥狀的第2～3位。蒼白、疲勞無力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量明顯下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂趣）貧血原因：腎功能下降，骨髓受侵，紅系受抑制，EPO水平↓，紅系祖細(xì)胞對EPO反應(yīng)遲鈍。17骨髓瘤細(xì)胞大量增生引起的臨床表現(xiàn)：貧血表現(xiàn)：貧血為骨髓瘤癥狀病理生理和臨床表現(xiàn)（二）M蛋白引起的臨床表現(xiàn)：1.感染：易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。也可有病毒感染。2.高粘滯綜合征：臨床出現(xiàn)頭暈、眼花、手足麻木、心絞痛和慢性心功能不全等，IgA型多見。18病理生理和臨床表現(xiàn)（二）M蛋白引起的臨床表現(xiàn)：183.出血傾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能異常，凝血功能障礙，還有血小板減少等。4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象(冷球蛋白）。193.出血傾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能異常，凝血功能病理生理和臨床表現(xiàn)（三）腎功能損害：臨床出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、急性腎衰等，是本病僅次于感染的致死原因。也表示本病預(yù)后及治療效果不佳。20病理生理和臨床表現(xiàn)（三）腎功能損害：臨床出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、腎功能損害的發(fā)生機制是：游離輕鏈（本周蛋白）和蛋白管型損傷腎小管;高血鈣：多尿、結(jié)石、腎鈣化。高尿酸血癥：嘌呤代謝紊亂。21腎功能損害的發(fā)生機制是：21內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療22內(nèi)容概述22實驗室和其他檢查（一）血象有正常細(xì)胞和正常色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象（常可為診斷提供線索）；血沉增快；晚期呈全血細(xì)胞減少，若血中漿細(xì)胞＞2.0×109/L或＞20%白細(xì)胞總數(shù)，則稱漿細(xì)胞白血病。23實驗室和其他檢查（一）血象23多發(fā)性骨髓瘤血象24多發(fā)性骨髓瘤血象24骨髓象

漿細(xì)胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁1~2個，并可見雙核或多核漿細(xì)胞。25骨髓象252626實驗室和其他檢查（二）M蛋白測定血漿蛋白電泳約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig，Ig測定可確定其種類和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型。本病示某種Ig呈單株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部Ig均低于正常。27實驗室和其他檢查（二）M蛋白測定27正常血清蛋白電泳圖IgG型多發(fā)性骨髓瘤血清蛋白電泳圖IgA型多發(fā)性骨髓瘤血清蛋白電泳圖28正常血清蛋白電泳圖IgG型多發(fā)性骨髓瘤血清蛋白電泳圖IgA型實驗室和其他檢查（三）血鈣、磷測定因廣泛骨質(zhì)破壞而血鈣增高，晚期腎功能不全出現(xiàn)血磷增高。血尿酸增高血清β2微球蛋白、乳酸脫氫酶和C反應(yīng)蛋白均可升高，常提示預(yù)后或預(yù)測治療效果。尿和腎功能檢查90%以上尿蛋白增高，約半數(shù)尿中本周蛋白(Bence－Jones蛋白）陽性，腎功能檢查可有血清尿素氮和肌酐增高。29實驗室和其他檢查（三）血鈣、磷測定29實驗室和其他檢查（四）X線檢查有四種改變：溶骨性改變。彌漫性骨質(zhì)疏松。病理性骨折。骨硬化，極少見。30實驗室和其他檢查（四）X線檢查30內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療31內(nèi)容概述31診斷多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理3項基礎(chǔ)上的。目前推薦WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定多發(fā)性骨髓瘤的診斷至少需要一個主要指標(biāo)和一個次要指標(biāo)，或者至少包括（1）和（2）的3個次要指標(biāo)。32診斷多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理3項基礎(chǔ)上主要指標(biāo)：（1）骨髓中漿細(xì)胞明顯增多，超過30％。（2）組織活檢證實為多發(fā)性骨髓瘤。（3）單克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出現(xiàn)：IgG>35g/L；IgA>20g/L；24h尿中出現(xiàn)大量單克隆輕鏈>1.0g。33主要指標(biāo)：33診斷次要指標(biāo)：（1）骨髓中漿細(xì)胞增多（10～30％）。（2）血清中有單克隆免疫球蛋白，但未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。（3）溶骨性病變。（4）正常免疫球蛋白水平降低（<正常50％），

IgG<6g/L；IgA<1g/L；IgM<0.5g/L。34診斷次要指標(biāo)：34診斷IgM型時一定要具備上述三項；僅有①、③兩項者屬不分泌型；僅有①、②兩項者須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多及意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。35診斷IgM型時一定要具備上述三項；僅有①、③兩項者屬不分泌型分期血清β2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白濃度與骨髓瘤細(xì)胞生長因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)。據(jù)此Bataille提出簡易分期如下：Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅱ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅲ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＜30g/L。36分期血清β2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白鑒別診斷需與下列疾病鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多。意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。原發(fā)性巨球蛋白血癥。其他疾病引起的單株Ig如慢性肝炎、結(jié)締組織病、淋巴瘤、白血病等。骨病變需與轉(zhuǎn)移癌、老年性骨質(zhì)疏松、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥鑒別。37鑒別診斷需與下列疾病鑒別：37內(nèi)容概述病因及發(fā)病機制病理生理和臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療38內(nèi)容概述38治療（一）化學(xué)治療療效標(biāo)準(zhǔn)：M蛋白減少75%以上或尿中本周蛋白排出量減少90%以上（24小時尿本周蛋白排出量小于0.2g），即認(rèn)為治療顯著有效。常用方案：初治病例首選MP方案，若無效或復(fù)發(fā)的難治性病例可用M2方案或VAD方案。39治療（一）化學(xué)治療39骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案方案藥物一般劑量用法說明MP美法侖(馬法蘭)10mg/(m2·d)口服共4天每4~6周重復(fù)一次，至少一年潑尼松2mg/(kg·d)口服共4天VAD長春新堿0.4mg/d靜滴共4天每4周重復(fù)給藥阿霉素10mg/d靜滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2靜滴第1天21天為1療程，療程間歇14天，共6個療程，潑尼松在第3或第4療程逐漸停用環(huán)磷酰胺400mg/m2靜滴第1天美法侖(馬法蘭)4mg/(m2·d)口服第1~7天潑尼松40mg/d口服第1~7天20mg/d口服第8~14天長春新堿2mg靜注第21天40骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案方案藥物一般劑量用法說明MP美法侖(馬治療（二）干擾素α宜與化學(xué)治療同時應(yīng)用，也可用于化療后的維持治療。沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長的作用。用法為50~600mg/d，分2~3次口服。本藥可致畸，妊娠婦女禁用本藥。41治療（二）干擾素α41治療（三）造血干細(xì)胞移植有條件者進(jìn)行同種異基因骨髓移植，目前多采用自體外周血干細(xì)胞移植，在強烈化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植會明顯提高療效和延長生存期。其他治療骨痛：除化療外，可用帕米磷酸二鈉。若局部疼痛劇烈，可采用局部放療。高鈣血癥：除化療外，加用降鈣素。高粘滯綜合征：血漿置換療法。對腎功能衰竭和感染的治療。42治療（三）造血干細(xì)胞移植4226S蛋白酶體是一個大的蛋白復(fù)合體，降解泛素標(biāo)記的蛋白。硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性。抑制26S蛋白酶體的活性，阻止泛素標(biāo)記蛋白的降解，影響多種細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15蛋白酶體抑制劑硼替佐米的作用機理4326S蛋白酶體是一個大的蛋白復(fù)合體，降解泛素標(biāo)記的蛋白。硼替硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。

44硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑硼替佐米1.3mg/m2

靜脈推注3－5秒鐘21天一療程第1、4、8、11天給藥,隨后休息10天(第12-21天)最多8個療程完全緩解患者，確認(rèn)完全緩解后繼續(xù)2個療程至少2療程后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）或最初4個療程中疾病穩(wěn)定（SD），允許加用地塞米松治療獲益的患者可以進(jìn)入延伸研究治療方案第1天

萬珂