研究生講座-細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與-1課件

曹流轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所教育部醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與腫瘤衰老的發(fā)生發(fā)展細(xì)

胞

周

期

阻

滯細(xì)

胞

衰

老細(xì)

胞

凋

亡細(xì)

胞

壞

死細(xì)

胞

自

噬

反

應(yīng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及其維系機(jī)制

腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管病、II糖尿病等STOP細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維系機(jī)制細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

DNA損傷修復(fù)應(yīng)答反應(yīng)

DNA損傷/基因組不穩(wěn)定的內(nèi)在因素DNA損傷修復(fù)應(yīng)答反應(yīng)途徑

p53p-ATM53BP1H2AXp-Chk2OncogeneactivationTumorsuppressorinactivationTelomeresshorteningOxidativeStress細(xì)胞衰老細(xì)胞凋亡細(xì)胞周期阻滯DNA損傷與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維系細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維系機(jī)制細(xì)胞自噬細(xì)胞壞死DNA損傷/基因組不穩(wěn)定的內(nèi)在因素抑癌基因異常原癌基因激活自由基滯留端?？s短p53p-ATMp-CHK253BP1H2AX老年性疾病發(fā)病率與年齡呈現(xiàn)正相關(guān)

年齡

年齡

年齡

腫瘤死亡率／10萬(wàn)人

老年癡呆死亡率／10萬(wàn)人

心血管病死亡率／10萬(wàn)人衰老組織53BP1-H2AX癌前病變腫瘤癌前病變/腫瘤組織正常衰老組織細(xì)胞DNA損傷修復(fù)反應(yīng)與細(xì)胞衰老及腫瘤的發(fā)生發(fā)展老化細(xì)胞p-ATMp-Chk2CaoLiu,etal.CancergetstheChk‘eredflag.NatMed.12:1354-6,2006.BRCA-1NBS1FANCD2BLMRAD51DMC1ATMNBS1BLMFANCD2AtaxiaTelangiectasiaMutatedNijmegenBreakageSyndromeBloomSyndromeFanconiAnemia腫瘤抑制基因(BRCA1)功能缺陷對(duì)腫瘤與衰老形成的影響DNA損傷修復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)抑癌基因功能異常與DNA損傷修復(fù)應(yīng)答p53ActinChk2Wtp21BRCA1-/-WtCaoLiu*,etal.MolCell.35(4):534-41,2009.

磷酸化DNA甲基化DNA甲基化(染色體端粒-原位雜交)WtBRCA1BRCA1-/-β-半乳糖苷酶染色(SA-βgal)p53p21ActinWtBRCA1-/-151515BRCA1-/-p53-/-

WTBRCA1-/-DNA損傷修復(fù)應(yīng)答與細(xì)胞周期阻滯及衰老Cao,Liu,etal.Genes&Development.17(2):201-13,2003.細(xì)胞衰老(%)細(xì)胞傳代DNA損傷修復(fù)應(yīng)答與腫瘤形成及早衰生存率(%)BRCA1-/-Chk2-/-BRCA1-/-Atm-/-BRCA1-/-p53-/-WTWT01020304050周數(shù)

生存率(%)p53+/-BRCA1-/-p53+/-BRCA1-/-p53+/-BRCA1-/-p53-/-Cao,Liu,etal.EMBOJ.25(10):2167-77,2006.Rad51Brca1-/-53BP1-/-

WTBrca1-/-Brca1-/-53BP1-/-

0%11%1%WTBrca1-/-Rad51NHEJ53BP1XBrca1-/-53BP1+/+HRXBrca1Cell.2010.HRNHEJBrca1-/-53BP1-/-53BP1Brca1HRNHEJBrca153BP1Brca1+/+53BP1+/+HRNHEJRad51Rad51DNA損傷修復(fù)的穩(wěn)態(tài)Liu,H,Fergusson,MM,Castiho,RM,Liu,J,Cao,Liu,Chen,J,Malide,G,Rovira,IISchimel,D,Kuo,CJ,Gutkind,JS,Hwang,PMandFinkelT.Science.10;317(5839)803-806,2007.

ControlWntWntControlHP1-ag-H2AX53BP1p-ATM原癌基因激活

DNA

損傷反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老

癌基因BMI-1與細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)LiuJ,CaoLiu*,et,al.Nature.459(7245):387-92,2009.

DNA損傷修復(fù)應(yīng)答反應(yīng)與衰老

細(xì)胞自噬的發(fā)生機(jī)制Atg(autophagyrelatedgene)自噬前體自噬體V-ATPase溶酶體細(xì)胞核自噬／溶酶體線粒體ATP細(xì)胞自噬細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控V-ATPase自噬體溶酶體自噬前體線粒體細(xì)胞自噬與細(xì)胞周期調(diào)控的協(xié)同作用細(xì)胞穩(wěn)態(tài)“開(kāi)源”Atg7???“節(jié)流”ATP代謝應(yīng)激細(xì)胞自噬自噬相關(guān)基因Atg7調(diào)控p53功能IP(myc-Atg7)+-++WB(Flag-p53)

Starvation(min)

03060IP:p53WB:Atg7Starvation

(hr):00.513p21Atg7Actin00.513Atg7-/-Atg7+/+γ-H2AXWTAtg7-/-ROSChk2p53Apoptosip-(Thr68)p-(Ser-20)Atg7-/-Atg7+/+Starvation(hrs):0

1

3

5p-(Thr68)Chk2Atg7Actin0

1

3

5Starvation

(hrs):p-(Ser-20)p53p53ActinChk2+/+0303Chk2-/-自噬異常與DNA損傷反應(yīng)自噬與衰老及腫瘤形成CellRep.2013.CellRep.2013.自噬與衰老及腫瘤形成CellRep.2013.自噬與衰老及腫瘤形成TNF-a信號(hào)對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維系的調(diào)控

RIP1RIP3?Sirt2去乙?；揎椪{(diào)控RIP1-RIP3復(fù)合體形成

TNF:-++-++IP:IgGIRP1IRP1IgGIRP1IRP1WB:IRP3WB:IRP1TNF:--+IP:IgGSirt2Sirt2WB:IRP3WB:Sirt2TNF:-+-+Sirt2+/+

Sirt2-/-IP:AcKAcKAcKAcKWB:HA-IRP1WB:HA-IRP1WB:actinSirt2+/+

Sirt2-/-WB:HA-IRP1WB:HA-IRP1WB:actinTNF:-+-+IP:AcKAcKAcKAcKSirt2抑制劑：

--++抑制Sirt2活性防止缺血性心肌梗死

動(dòng)物水平心肌梗死面積Sirt2去乙?；揎椪{(diào)控程序性細(xì)胞壞死NishaN,BorenstenR,SunJ,WongR,FergussonM,LeeIH,LiuJ,RoviraI,ChengHL,LombardD,AltF,SackM,MurphyE,CaoLiu,FinkelT