疾病與人類健康

疾病與人類健康第一頁，共122頁。機體在一定的條件下與病因相互作用，因穩(wěn)態(tài)調節(jié)異常而發(fā)生的一種異常生命過程(穩(wěn)態(tài)的破壞)。機體是眾多對立生理過程和物質的相對統(tǒng)一體，健康是這些過程和物質相互作用而維持的機體相對穩(wěn)定的生命過程(穩(wěn)態(tài))。健康：疫病：第二頁，共122頁。現(xiàn)代科學認為，很多疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關人類疾病都是：“基因病”單基因病多基因病獲得性基因病單基因病：主要病因是某個基因位點上產生了缺陷等位基因；多基因?。荷婕岸鄠€基因及調控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用；獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静　Ｈ鐞圩滩?、鼻咽癌等。常見的單基因病有短指癥、β-地中海貧血、慢性進行性舞蹈病、白化病、苯丙酮尿癥、色盲、血友病、C6PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏癥、抗維生素D缺乏病、遺傳性慢性腎炎、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥、馬方綜合征、軟骨發(fā)育不全、成骨發(fā)育不全、遺傳性家族性結腸息肉、黑蒙性癡呆、肝豆狀核變性、小頭畸形、視網膜色素變性、先天性聾啞等。臨床常見的多基因病有：消化性潰瘍、原發(fā)性高血壓、先天性心臟病、哮喘、精神分裂癥、無腦兒、糖尿病等。第三頁，共122頁。9.1腫瘤與癌癥腫瘤（tumor，neoplasm）：機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致克隆性異常增生而形成的新生物。良性腫瘤：組織來源+瘤惡性腫瘤：

癌癥（Cancer）既上皮組織的惡性腫瘤間葉組織的惡性腫瘤：組織來源+肉癌骨髓白細胞的惡性腫瘤：白血?。ㄑ┑谒捻?，共122頁。人類面臨著盡快征服腫瘤的艱巨任務!第五頁，共122頁。癌癥的發(fā)生與外部因素有關1775年，倫敦醫(yī)生波特，掃煙囪的男工上陰囊癌，首次提出癌癥與特殊因素或環(huán)境有密切關系。德國東部的瀝青鈾礦礦工患肺癌X線打交道的人皮膚癌和白血病吸煙人群肺癌發(fā)病率比不抽煙的人群高20至30倍20世紀初，日本山際克三郎，兔子耳朵反復涂抹煤焦油幾個月皮膚癌（美國：3一甲基膽蒽和二甲苯丙蒽致癌）特殊因素能夠誘發(fā)癌癥遺傳學家：X線和化學物質能導致基因突變。第六頁，共122頁。組織細胞衰竭化學物質和X線癌癥（組織細胞增生）基因突變細胞癌化的基本環(huán)節(jié)和檢測標準？基因突變導致癌癥發(fā)生？？第七頁，共122頁?；瘜W物質高度誘變細菌的作用（-）誘發(fā)嚙齒類動物腫瘤（-）致癌物質—誘變因素理論：誘變因素損害基因導致癌癥。問題：如果以上理論成立，癌細胞必定攜有突變基因，必須找到這些突變基因。(化學致癌物細胞中所有DNA)嚙齒目是哺乳動物中的一目，其特征為：上頜和下頜各兩顆會持續(xù)生長的門牙，嚙齒目動物必須通過啃咬來不斷磨短這兩對門牙。哺乳動物中百分之四十的物種都屬于嚙齒目，而且在除了南極洲的其他所有大陸上都可以找到其大量的蹤跡。雌性具雙角子宮，雄性的睪丸在非繁殖期間萎縮并隱于腹腔內。第八頁，共122頁。癌基因：是一類與腫瘤發(fā)生和發(fā)展密切相關的基因，在體外可促進細胞轉化，在體內可誘導腫瘤的發(fā)生，其蛋白產物可促進細胞的增殖。癌基因可分為兩大類：病毒癌基因（virusoncogene,v-onc.）目前發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因有30多種，而且認為它們最初來自細胞癌基因。細胞癌基因（cellularoncogene,c-onv）通過分子雜交和細胞轉染實驗等技術發(fā)現(xiàn)細胞癌基因。目前發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因有100多種，其中部分在病毒中存在。癌基因第九頁，共122頁。StructureofRetrovirus9.1.1反轉錄病毒(Retrovirus)致癌基因第十頁，共122頁。LTR(longterminalrepeat)=U3-R-U5Retrovirusgenome第十一頁，共122頁。

v-onc

病毒名稱

動物品種

abl

Agelson白血病

小鼠

akt

AKT8病毒

小鼠

cbl

CaxNS-1

小鼠

crk

CT10肉瘤

雞

erbA

禽類成紅血細胞增生癥ES4

雞

erbB

禽類成紅血細胞增生癥ES4

雞

ets

禽類成細血細胞增生癥E26

雞

fes

Gardner-Arnstein貓肉瘤

貓

fgr

Gardner-Rasheed貓肉瘤

貓

fins

McDonough貓肉瘤

貓

fos

FBJ小鼠成骨肉瘤

小鼠

fps

Fujinami肉瘤

雞

jun

禽類肉瘤17

雞

kit

Hardy-Zuckerman貓肉瘤

貓

maf

禽類肉瘤AS42

雞

v-onc

病毒名稱

動物品種mos

Moloney肉瘤

小鼠

mpl

骨髓增生性白血病

小鼠

myb

禽類髓母細胞增生癥

雞

myc

禽類髓細胞瘤病

雞

qin

禽類肉瘤31

雞

raf

3611小鼠肉瘤

小鼠

rasH

Harvey肉瘤

大鼠

rask

Kirsten肉瘤

大鼠

rel

網狀內皮增生癥

火雞

ros

UR2肉瘤

雞sea

禽類成紅血細胞增生癥S13

雞

sis

猿猴肉瘤

猴ski

禽類SK

雞

src

Rous肉瘤

雞

yes

Y73肉瘤

雞

已發(fā)現(xiàn)的反轉錄病毒癌基因第十二頁，共122頁。根據(jù)反轉錄病毒的轉化細胞的能力將其分為：急性轉化型和非急性轉化型急性轉化型主要特征：1.感染后很短時期（幾天或幾周）就出現(xiàn)實體瘤或白血瘤；2.所帶的癌基因一般位于病毒基因組的內部，也可位于基因組的3‘端，但不會插入結構基因內部；3.具有體外轉化能力。非急性轉化型感染寄主細胞后需要較長時間（幾個月或幾年，甚至數(shù)十年）后才會致癌。1.急性轉化型和非急性轉化型第十三頁，共122頁。LTRLTRGAGPOLENV感染前的RSVSarcomaLTRLTRGAGPOLENVSRC感染后的RSV2.v-onc基因的起源src是原癌基因肉瘤病毒sarcomavirus屬于致癌RNA病毒的引起肉瘤的病毒之總稱。第十四頁，共122頁。美國科學家M.Bishop與Varmus因在70年代發(fā)現(xiàn)動物的致癌基因不是來自病毒而是來自動物體內正常細胞內所存在的一種基因──原癌基因而獲1989年諾貝爾獎。

BishopVarmus第十五頁，共122頁。正常細胞中存在癌基因，在正常情況下它們不具有致癌作用，但在一定情況下被激活后可變成具有致癌作用的癌基因，在正常情況下它們不但無害，而且對細胞的發(fā)育、生長和分化的調節(jié)起重要作用。原癌基因(proto-oncogene)第十六頁，共122頁。v-onc與c-onc的不同v-onc無內含子外顯子有微小差別v-onc常出現(xiàn)堿基取代或缺失等突變第十七頁，共122頁。Oncogene是否合適?Oncogene只是為了使機體發(fā)生癌癥而存在嗎？proto-oncogene從最簡單的生物到人的細胞中都存在!!!Oncogenefunction?第十八頁，共122頁。原癌基因的特點：廣泛存在(p367)；在進化上高度保守；是調節(jié)細胞生長、發(fā)育和分化的重要蛋白質；在結構上與病毒癌基因相近；正常情況下表達水平很低；在一定條件下可被激活成癌基因

9.1.2原癌基因產物及其分類第十九頁，共122頁。原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產物在細胞中的位置，可分為：●與膜結合的蛋白，如src基因產物；●可溶性蛋白，如mos基因產物；●核蛋白，如myc基因產物。第二十頁，共122頁。根據(jù)原癌基因表達產物的功能，可分為：細胞增殖因子(如sis(PDGF-β)增殖因子的受體(如erbB，trk)蛋白磷酸化酶(如src)G蛋白如ras家族中的H-ras，K-ras，轉錄因子如myc家族，fos家族，Jun家族，第二十一頁，共122頁。原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？？當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。第二十二頁，共122頁。9.1.3原癌基因的表達調控原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？？（功能或表達異常）translocationamplificationpointmutationdeletionnormal第二十三頁，共122頁。ActivationofrasOncogenesbyPointMutations

Rasmutationsintumorsusuallyinvolvecodons12,13,59and61.Mutatedrasisfoundin50%ofcolorectalcancers（結腸直腸癌）and95%ofpancreaticcancers（胰腺癌）.Normal MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyGly……RasH ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGT...Activated MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValGly……EJRasH

GTC123456789101112131.點突變第二十四頁，共122頁。2、LTR插入LTR是逆轉錄病毒基因組兩段的長末端重復序列，結構中含有很強的啟動子序列。逆轉錄病毒的啟動子和增強子的插入激活了c-myc原癌基因第二十五頁，共122頁。當反轉錄病毒插入c-myc外顯子上游5‘端時,啟動子被激活。右邊的LTR可能作為啟動子參與作用，如果前病毒發(fā)生了缺失，則會阻止從右邊LTR起始的轉錄。c-myc

可以被另外一種方式激活，也就是當反轉錄病毒以轉錄相反的方向插入到c-myc基因上游的時候;病毒的LTR作為增強子,激活轉錄從c-myc啟動子序列處開始。第二十六頁，共122頁。Burkitt’s淋巴瘤導致染色體數(shù)目和結構異常；基因重排包括原癌基因之間以及原癌基因與非原癌基因之間的重排。3、基因重排（re-arrange)

染色體移位(Chromosomaltranslocation)第二十七頁，共122頁。4、缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在負調控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Burkitt’sLymphomac-myc因負調控序列缺失而過度表達。第二十八頁，共122頁。5、基因擴增

Proto-oncogeneamplification

Multiplecopiesofproto-oncogeneshavebeenfoundinvarioustumors.均勻染色區(qū)(Homogeneouslystainingregion,HSR)：被復制的DNA串聯(lián)排列在染色體的同一位置。雙微染色體(Doubleminutechromosomes)：被復制的DNA呈細小成對的染色體樣結構。

第二十九頁，共122頁。6．逆轉錄病毒轉導第三十頁，共122頁。點突變LTR插入基因重排（染色體易位）基因缺失基因擴增逆轉錄病毒轉導原癌基因激活的機制第三十一頁，共122頁。9.1.4基因互作與癌基因表達（1）染色體構象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結構，也取決于其空間構象，即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。第三十二頁，共122頁。（2）原癌基因終產物對基因表達的調控某種原癌基因產物對另一種原癌基因表達的調控作用；某種原癌基因產物對自身表達的反饋調控作用癌基因產物通過介質傳遞生長刺激信號的部位有3處：①癌基因產物本身模擬了生長因子，因而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；②癌基因產物模擬了已結合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；③癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。第三十三頁，共122頁。（3）抑癌基因產物對原癌基因的調控

抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene)：抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。第三十四頁，共122頁。NormalCell

OncogeneTumourSuppressor平衡細胞增殖及行為CancerCell

OncogeneTumourSuppressor異常細胞增殖及入侵行為癌的發(fā)生出現(xiàn)在下列情況：突變增加了致癌基因功能并且/或者降低了腫瘤抑制基因的活動第三十五頁，共122頁。常見的抑癌基因第三十六頁，共122頁。

（4）外源信號對原癌基因表達的影響快速反應基因：不受蛋白質合成抑制劑的阻斷；短時第三十七頁，共122頁。癌癥的多階段發(fā)生學說(multi-stage)第三十八頁，共122頁。9.2人免疫缺陷病毒——HIV紅絲帶像一條紐帶，將世界人民緊緊聯(lián)系在一起，共同抗擊艾滋病，

它象征著我們對艾滋病病人和感染者的關心與支持；

象征著我們對生命的熱愛和對和平的渴望；

象征著我們要用“心”來參與預防艾滋病的工作。

第三十九頁，共122頁。人免疫缺陷病毒（HIV），俗稱艾滋?。ˋIDS)病毒，誘發(fā)人類獲得性免疫缺損綜合癥（艾滋?。７崔D錄病毒科慢病毒屬：靈長類免疫缺損病毒亞屬1983年，法國巴斯德研究所montaginer和美國國家衛(wèi)生研究院癌癥研究所Callo等人首次證實HIV是艾滋病的病因。HIV-I是從歐洲和美洲分離的毒株，與猴艾滋病毒只有約45％的相識性，致病能力很強，是引起全球艾滋病流行的主要病源；HIV-II與猴艾滋病毒相識性高達75％，毒力較弱，引起艾滋病的病程較長，癥狀較輕，主要局限于西部非洲。HIV概述第四十頁，共122頁。2012年全球艾滋病流行情況

2012年聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署頒布艾滋病全球疫情報告，報告顯示，截止2011年底，全球存活的艾滋病毒感染者和艾滋病病人估計為3400萬人，14-59歲人群HIV感染率約為0.8%，2011年新發(fā)感染250萬人，艾滋病相關死亡170萬人。撒哈拉以南地區(qū)仍然是艾滋病疫情最為嚴重的地區(qū)，大約每20名成人中有1名感染HIV(4.9%)，其次為加勒比海、東歐和中亞地區(qū)。與2001年相比，2011年全球新發(fā)艾滋病毒感染率下降20%。2011年全球共有33萬兒童感染艾滋病毒。目前抗逆轉錄病毒治療是最為有效的控制艾滋病的措施。在過去兩年內，全球能夠獲得治療的人數(shù)增加63%。第四十一頁，共122頁。2012年中國艾滋病流行情況

根據(jù)我國衛(wèi)生部的通報，截止2012年10月底，中國累計報告艾滋病病毒感染者和病人492191例，存活者為383285例。性傳播為主要傳播途徑，2012年1-10月新發(fā)感染者中性傳播所占比例為84.9%，其中男男性傳播所占比例為21.1%。全球艾滋病盡管取得了一些成就，但也存在一些挑戰(zhàn)。許多國家存在艾滋病防治資金不足，效率不高的問題，因感染而受歧視的現(xiàn)象仍然普遍存在。世界上仍有680萬感染者無法及時得到醫(yī)治，防治形勢依然嚴峻。第四十二頁，共122頁。艾滋病造成的影響新感染者中很大一部分是兒童青少年人口學變化年富力強者死亡家庭結構變化孤兒--在感染最嚴重的一些國家，兒童受到的打擊更大（心理社會）第四十三頁，共122頁。HIV病毒侵犯人體

T4淋巴細胞HIV主要感染T4淋巴細胞病毒RNA反轉錄獲得的cDNA可整合進入感染細胞基因組病毒基因隨免疫細胞DNA復制表達而復制表達新增殖病毒再感染更多的細胞HIV通過感染細胞擴散到全身，在淋巴細胞、腦、胸腺、脾等組織發(fā)現(xiàn)了該病毒。摧毀人體免疫系統(tǒng)使機體一開始就處于喪失防御能力HIV病毒破壞人體免疫系統(tǒng)第四十四頁，共122頁。第四十五頁，共122頁。艾滋病傳播的三種途徑HIV依靠血液、血液制品、以及人體分泌液進行傳播，主要通過以下三種途徑：性接觸傳播同HIV感染者發(fā)生無保護的性行為血液傳播接受了被HIV污染的血液母嬰傳播被感染的母親傳染給未出生的嬰兒第四十六頁，共122頁。性接觸傳播無論是同性、異性、還是兩性之間的性接觸都會導致艾滋病的傳播。全世界約有3/4的艾滋病毒傳播是通過性接觸進行的。印度政府張貼推廣安全套的掛幅：正確使用安全套是預防艾滋病的有效途徑之一第四十七頁，共122頁。血液傳播血液傳播是HIV感染最直接的途徑輸入被病毒污染的血液（輸血前HIV的檢測，HIV感染1周～3個月后能測出相應抗體，新近HIV感染者的血液仍有危險）接觸病毒污染注射器、針灸針、拔牙工具接觸病毒污染的血液制品（人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等，我國已有數(shù)例血友病人因注射進口抗凝血因子濃縮物而感染HIV）在我國，HIV病毒感染者80％是因為在吸毒中共用注射針頭而感染的。靜脈注射毒品是我國艾滋病傳播的主要途徑第四十八頁，共122頁。母嬰傳播HIV感染的母親可將病毒傳播給孩子懷孕分娩母乳喂養(yǎng)一名烏干達婦女帶著18個月大的孩子接受檢查。這名30歲的婦女當天剛剛被確診為艾滋病病毒攜帶者，她的丈夫目前也染病在家第四十九頁，共122頁。日常生活接觸不會傳染艾滋病一般的工作生活接觸不會感染艾滋病艾滋病不會經馬桶圈、電話機、餐飲具、臥具、游泳池或公共浴池等公共設施傳播。艾滋病也不會通過一般社交上的接吻、擁抱傳播?？人?、蚊蟲叮咬不會傳染艾滋病。第五十頁，共122頁。9.2.1HIV病毒粒子的形態(tài)結構和傳染第五十一頁，共122頁。p24Capsidproteinp18Matrixprotein第五十二頁，共122頁。編碼病毒的核心蛋白編碼反轉錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication9.2.2HIV基因組及其編碼的蛋白第五十三頁，共122頁。HIV-1PROTEINS:LOCATIONOFGENESPROVIRUS:NoteORFs第五十四頁，共122頁。

HIV基因、蛋白質產物及功能Gag：P25(p24)，衣殼結構蛋白質p17，基質蛋白質p7/6(NC)，核衣殼蛋白質Pol：P51、p66，逆轉錄酶（RT）IN：

P32，HIVcDNA整合pR：P10，蛋白酶Env：gp120,包膜表面蛋白質gp41(gp36)，包膜表面蛋白質第五十五頁，共122頁。Tat：P14，正調控因子(與LTR結合激活病毒基因表達)Rev：P19，調控因子(增強gag、env基因表達)Nef：P27，負調控因子vif：P23，侵染因子Vpr：P18，有助病毒復制；激活轉錄Vpu：P15，有助HIV的釋放；可能為新病毒子的包裝所需(?)第五十六頁，共122頁。AretrovirusLatencySpecificdestructionofCD4+cellsHowdoesthevirusenterandkillthecell?Mechanism9.2.3HIV的復制第五十七頁，共122頁。HIV的復制(p379)第五十八頁，共122頁。9.2.5HIV的感染及致病機理艾滋病的臨床分期：Ⅰ急性感染期Ⅱ潛伏期Ⅲ艾滋病前期Ⅳ典型艾滋病期第五十九頁，共122頁。1、急性感染期（窗口期）HIV侵襲人體后對機體的刺激所引起的反應病人發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、還會發(fā)生乏力、出汗、惡心、嘔吐、腹瀉、咽炎等，有的還出現(xiàn)急性無菌性腦膜炎，表現(xiàn)為頭痛、神經性癥狀和腦膜刺激癥。末梢血檢查，白細胞總數(shù)正常，或淋巴細胞減少，單核細胞增加。急性感染期時，癥狀常較輕微，容易被忽略在被感染2~6周后，血清HIV抗體可呈現(xiàn)陽性反應第六十頁，共122頁。2、潛伏期潛伏期指的是從感染HIV開始，到出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀和體征的時間潛伏期感染者可以沒有任何臨床癥狀癥潛伏期不是靜止期，更不是安全期，病毒在持續(xù)繁殖，具有強烈的破壞作用艾滋病的潛伏期是2-10年，這對早期發(fā)現(xiàn)病人及預防都造成很大困難。第六十一頁，共122頁。3、艾滋病前期艾滋病前期是潛伏期后開始出現(xiàn)與艾滋病有關的癥狀和體征，直至發(fā)展成典型的艾滋病的一段時間。也稱“艾滋病相關綜癥”、“淋巴結病相關綜合癥”等。這時，病人已具備了艾滋病的最基本特點，即細胞免疫缺陷，只是癥狀較輕而已。主要的臨床表現(xiàn)有：淋巴結腫大；毒性疾病的全身不適、肌肉疼痛等全身癥狀；經常出現(xiàn)各種特殊性或復發(fā)性的非致命性感染；口腔可出現(xiàn)毛狀白斑，毛狀白斑的存在是早期診斷艾滋病的重要線索。第六十二頁，共122頁。4、典型的艾滋病期典型的艾滋病期是艾滋病病毒感染的最終階段。此期具有三個基本特點：（1）嚴重的細胞免疫缺陷發(fā)生各種致命性機會性感染（2）發(fā)生各種惡性腫瘤（3）艾滋病的終期，免疫功能全面崩潰，病人出現(xiàn)各種嚴重的綜合病癥，直至死亡。第六十三頁，共122頁。9.2.6愛滋病的治療及預防AIDS尚無特效藥和疫苗HIV具有迅速變異能力人體產生相應的抗體總落后于病毒的變異給目前特效藥和疫苗研制工作造成了極大困難最強大的預防武器是宣傳教育筑起強有力的社會“免疫系統(tǒng)”第六十四頁，共122頁。9.3乙型肝炎病毒——HBV第六十五頁，共122頁。病毒性肝炎中國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚及TTV型肝炎在我國均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個型別的流行情況嚴重。僅乙肝病毒攜帶者以達1.2億之多。病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染病。第六十六頁，共122頁。肝炎病毒甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒（與乙肝病毒有關）已型肝炎病毒（HFV）庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第六十七頁，共122頁。項目甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戌型肝炎病毒HAVHBVHCVHDVHEV病毒分類微小核糖核酸病毒嗜肝脫氧核糖核酸病毒黃病毒缺陷病毒杯狀病毒基因組ssRNA（+）7.8kbdsDNA3,2kbssRNA(+)10.5kbssRNA(-)1.7kbssRNA(+)3.5kb傳播途徑腸道傳播腸道外及性傳播多數(shù)腸道外傳播多數(shù)和腸道外傳播腸道傳播潛伏期/范圍（天）25/15～4575/40～12050/15～9050/25～7540/20～30慢性化無3～10%40～70%2～70%無暴發(fā)性肝炎0.2%0.2%0.2%2～20%0.2～10%五型病毒性肝炎比較第六十八頁，共122頁。9.3.1肝炎病毒的分類地位及病毒粒子結構第六十九頁，共122頁。HBV病毒粒子結構大球形（Dane）顆粒（直徑42nm）小球形顆粒（直徑22nm）數(shù)量最多管形顆粒（22×40～400nm）第七十頁，共122頁。Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)囊膜和核衣殼組成核衣殼為20面體游離的核衣殼只能在肝細胞核內觀察到第七十一頁，共122頁。HBV的小球形顆粒和管形顆?！翱招臏珗F”均為過剩的病毒外殼僅含HBsAg無感染性HBV感染后出現(xiàn)于血液由HBsAg（病毒的囊膜）組成顆粒中未檢出DNA多聚酶活性不是HBV，是HBV感染肝細胞時過剩囊膜游離于血循環(huán)中的“空心湯團”。第七十二頁，共122頁。9.3.2HBV基因組及其所編碼的主要蛋白雙鏈部分環(huán)狀結構：兩鏈長短不一短鏈和長鏈的5′端通過240bp配對維持環(huán)狀結構長鏈(L)完整、恒定3.2Kb，負鏈短鏈(S)為正鏈，長度可變，約為長鏈長度的50～80%（100%）S鏈可按5′-3′增生S鏈3′端的位置是可變的5′末端蛋白和具有帽子結構的小RNA與病毒的復制有關兩條鏈互補區(qū)兩惻各有一個11個堿基的直接重復序列，稱DR1和DR2。1.HBV基因組第七十三頁，共122頁。9.3.3HBV的復制dsDNA,不是通過半保留復制方式復制第七十四頁，共122頁。第七十五頁，共122頁。流行性感冒：

一個古老而沉重的話題

流行性感冒（influenza）是人類發(fā)病率最高、傳染性最強、危害最大、也最容易被輕視而導致嚴重后果的傳染病之一9.4人禽流感的分子生物學機制第七十六頁，共122頁。流行性感冒病毒(influenzavirus)是一種造成人類及動物患流行性感冒的RNA病毒，在分類學上，流感病毒屬于正黏液病毒科，它會造成急性上呼吸道感染，并借由空氣迅速的傳播，在世界各地常會有周期性的大流行。第七十七頁，共122頁。流感病毒包括人流感病毒和動物流感病毒；其中人類流感病毒根據(jù)其核蛋白的抗原性可以分為三類:甲型流感病毒（InfluenzaAvirus），又稱A型流感病毒乙型流感病毒（InfluenzaBvirus），又稱B型流感病毒丙型流感病毒（InfluenzaCvirus），又稱C型流感病毒其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，多次引起世界性大流行；乙型流感病毒對人類致病性較低；丙型流感病毒只引起人類不明顯的或輕微的上呼吸道感染，很少造成流行。甲型流感病毒于1933年分離成功，乙型流感病毒于1940年獲得，丙型流感病毒直到1949年才成功分離。第七十八頁，共122頁。20世紀流感三次世界性大流行

時間毒株亞型死亡人數(shù)1918-1919年H1N1流感病毒約5000萬人1957-1958年H2N2流感病毒約100萬人1968-1969年H3N2流感病毒約75萬人感染鳥類、豬等其他動物的流感病毒，其核蛋白的抗原性與人甲型流感病毒相同，但是由于甲型、乙型和丙型流感病毒的分類只是針對人流感病毒的，因此通常不將禽流感病毒等非人類宿主的流感病毒稱作甲型流感病毒。第七十九頁，共122頁。禽流感為何如此受到重視?幾次全球性暴發(fā)的慘痛教訓；病毒的變異與整合使人類缺乏免疫力；與SARS類似的呼吸道傳播途徑不容易控制；至今缺乏人高致病性禽流感的特效藥物和疫苗。第八十頁，共122頁。什么是人禽流感?人禽流感(humanavianinfluenza)是由甲型流感病毒(Influenzavirus)某些感染禽類亞型中的一些毒株引起的急性呼吸道傳染病。臨床表現(xiàn)為高熱、咳嗽和呼吸急促，病情輕重不一，嚴重者可致敗血癥、休克、多臟器功能衰竭以及Reye綜合征等多種并發(fā)癥而致人死亡。第八十一頁，共122頁。第八十二頁，共122頁。香港禽流感歷史

第1個人類感染禽流感的病例是1997年在香港出現(xiàn)的。禽流感亞型H5N1的爆發(fā)影響的區(qū)域面積不大但是人口密集。當時18人感染此病毒，9例是10歲以下的兒童，其中6人死亡，損失約達8000萬港幣。1999年這種病毒在香港重現(xiàn)，從2名患病女孩分離到H9N2禽流感病毒。兩次病毒傳播被認為是香港的病雞引起的。第八十三頁，共122頁。

1997-2005年人感染H5N1病例：1997年香港：18人住院，6人身亡2003年中國大陸與香港：2例、1名康復，1名死亡2004年至2005年泰國和越南：越南92例，42人死亡；泰國21例，13人死亡2005年柬埔寨、中國和印度尼西亞：柬埔寨發(fā)現(xiàn)4例感染，均死亡。印尼報告11例感染，7人死亡。中國證實了2個病例，1人死亡第八十四頁，共122頁。第八十五頁，共122頁。病原學——流感病毒和禽流感病毒的關系流感病毒是正粘病毒科流感病毒屬的一個成員，由特異的核糖核蛋白抗原區(qū)分為甲、乙、丙三型，均能引起人類急性呼吸道傳染病，其中甲、乙型可引起人類流感流行，乙、丙型僅能對人致病，甲型則可對人、豬、馬、海洋哺乳動物和禽致病。禽流感病毒系甲型流感病毒中的一些毒株，某些亞型(H5、H7)對禽類有高致命性，但近年發(fā)現(xiàn)可傳染給人。第八十六頁，共122頁。甲型（禽）流感病毒甲型（禽）流感病毒大多呈球形，直徑80～120nm，有囊膜?；蚪M為單股負鏈RNA，在丙烯酰胺-瓊脂糖-尿素凝膠上電泳可得到8個基因片斷。依其外膜血凝素(A)和神經氨酸酶(N)蛋白的抗原性，目前可分為16個H亞型(H1～H16)和9個N亞型(Nl～N9)。第八十七頁，共122頁。H1～H3亞型和N1、N2亞型與人流感有關；H5和H7亞型通常只感染禽類，其中的一些毒株（以H5N1、H7N7為代表）所引起的禽類疾病稱高致病性禽流感(highpathogenicinfluenza)；近年發(fā)現(xiàn)禽類能將上述毒株傳染給人（主要為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3），具有啟動人類新的流感大流行的潛在威脅。第八十八頁，共122頁。H5N1禽流感病毒（藍色小球）正在攻擊、破壞健康人紅細胞（紅色部分）第八十九頁，共122頁?；记萘鞲谢驍y帶禽流感病毒的雞、鴨、鵝等家禽其它禽類、野禽或豬也可成為傳染源已有證據(jù)顯示病人也有可能成為傳染源傳染源第九十頁，共122頁。野鴨等水棲候鳥攜帶H5N1病毒最多，但它們對病毒具有免疫力禽流感病毒易感動物第九十一頁，共122頁。家禽如雞、鴨、火雞等對病毒高度易感，家禽與野生候鳥直接或間接接觸，可能是禽流感暴發(fā)的原因之一禽流感病毒易感動物第九十二頁，共122頁。其它禽類有鵪鶉、雉雞、鴿、鷓鴣、鸚鵡、虎皮鸚鵡等，國外報道，已發(fā)現(xiàn)帶毒鳥類達88種禽流感病毒易感動物第九十三頁，共122頁?；钋菔袌隹赡苁乔萘鞲胁《緜鞑サ闹匾獔鏊萘鞲胁《疽赘袆游锏诰攀捻?，共122頁。H5N1,H7N7H1-16;N1-9H1N1,H1N2,H3N2,H4N6,H9N2H7N7,H3N8H3N2,H4N5,H7N7H5N1H3N8H5N1,H9N2,H4N6,H7N2H4,5,7,9,10;N1,2,4,7H3N2,H13N9保存宿主中間宿主(主要)中間宿主(次要)中間宿主(次要)H1N1,H2N2,H3N2H5N1,H9N2H5N1,H7N7,H9N2雞虎貓海獅狗馬人人鵝H5N1H5N3H9N2H5N1斑頭雁H5N1豬鵪鶉鯨野鴨流感病毒的自然分布及傳播途經H9N2第九十五頁，共122頁。候鳥是禽流感風險最大的傳播途徑野生動物很強的活動能力本身可加速疫病的傳播，野生動物中活動能力最強的類群是鳥。鳥類遷徙的活動范圍具有全球性，它是每年春季和秋季之間，往返于越冬地與繁殖地的一種定期、群集飛遷的生活習性，在其長途跋涉過程中還要中途停歇以補充能量和體力，同時有可能與家禽接觸，病原交叉感染。由于鳥類具有這種跨國界的遷徙行為，因此，為可能攜帶的各種病原向外界傳播創(chuàng)造了條件。鳥類的這種遷徙行為也是一種風險最大的疾病傳播途徑。第九十六頁，共122頁。主要經呼吸道傳播通過密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等被感染目前尚缺乏人與人之間傳播的確切證據(jù)傳播途徑第九十七頁，共122頁。什么因素決定流感是否大流行？流感病毒的變異引起傳播力的改變。當一種新的流感病毒出現(xiàn)時即發(fā)生大流行，它通過咳嗽和打噴嚏像普通流感一樣非常容易傳播。由于它是一種新病毒，人類的免疫系統(tǒng)不具備預存免疫性。這種情況很可能使感染大流行性流感的人易患比普通流感更為嚴重的疾病。第九十八頁，共122頁。9.5基因治療第九十九頁，共122頁?；蛑委煹母拍罨蛑委?genetherapy)——就是向有功能缺陷的細胞補充相應功能基因，以糾正或補償其基因缺陷，從而達到治療的目的。第一百頁，共122頁。NakedDNATargetCellTherapeuticProteinAAVRetrovirus/LentivirusAdenovirusNucleusGeneTherapyPrinciples第一百零一頁，共122頁。1．體細胞基因治療：把外源基因導入患者的體細胞，以治療或預防基因接納者個人的疾病，只有特定的個體受益，但不能遺傳給后代。

2．種系細胞的基因治療：在生殖細胞（精子、卵子或未分化的受精卵）中引入正?；蚧蛐迯腿毕莼蛞孕Ｕz傳缺陷。引入的外源基因（整合到基因組）能遺傳給后代。優(yōu)點：目的基因轉移到機體的所有組織并遺傳給后代。目前尚未開展，一是涉及倫理學問題；二是技術困難（診斷困難、引起新的插入突變的危險）基因治療的類型第一百零二頁，共122頁?；蛑委煹那熬胺治龌蛑委熍c基因工程比較：治療基因人體細胞/目的基因其它物種細胞（純化）基因治療：降低成本理論上所有治療基因（包括非分泌蛋白）均可開展基因治療基因治療：技術上難度大，有效性和安全性要求高基因治療：僅10年歷史，技術不夠成熟，風險大第一百零三頁，共122頁。9.5.1基因治療的兩大途徑第一百零四頁，共122頁。又稱間接體內基因轉移，基本途徑是：個體供者組織或細胞移植物組織培養(yǎng)治療基因或標記基因培養(yǎng)細胞選擇或富集轉基因細胞轉染細胞實驗動物或受試病人的靶器官

1.通過回體(exvivo)基因轉移的治療途徑第一百零五頁，共122頁。又稱直接體內基因轉移，將插入目的基因的表達載體直接導入體內的方法?；就緩绞牵汉委熁虮磉_載體直接注射/與介質結合后直接注射或用基因槍導入體內包裝細胞系中包裝好的復制缺陷型病毒顆粒優(yōu)點：簡便省時省力，能很快觀察到外源基因的表達及作用缺點：DNA在體內不易進入細胞，易被降解，以病毒顆粒的形式導入人體則易引起免疫反應和被補體滅活。2.過體內(invivo)）基因轉移的途徑第一百零六頁，共122頁。基因轉移的方法1.生物學方法逆轉錄病毒載體腺病毒載體腺病毒相關病毒載體單純皰疹病毒載體2.非生物學方法直接注射