2型糖尿病及其藥物治療

2型糖尿病及其藥物治療天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉金泉2型糖尿病及其藥物治療天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉金泉概念糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥導致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應(yīng)激狀態(tài)時還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。概念糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。流行情況（一）全球流行情況（二）中國糖尿病患病人數(shù)全球第2位患病率

1980年0.67%1994年2.51%15年上升4~5倍1996年3.21%現(xiàn)有糖尿病患者近1億人流行情況（二）中國分型（一）Ⅰ.1型糖尿病（B細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏）

A.免疫介導：急性型，遲發(fā)型

B.特發(fā)性Ⅱ.2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，

或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗）Ⅲ.其他特殊類型糖尿病

A.遺傳性β-細胞功能缺陷B.遺傳性胰島素作用缺陷

C.胰腺外分泌疾病死亡內(nèi)分泌疾病

E.藥物和其他化合物F.污染

G.少見的免疫介導糖尿病H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征Ⅳ.妊娠糖尿病分型（一）Ⅰ.1型糖尿?。˙細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏）分型（二）

糖尿病的分類與診斷病因類型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類型胰島素控制血糖生存

1型糖尿病

自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*

胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*

*在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活

誰糖尿病診斷和分型報告（1999）

分型（二）

糖尿病的分類與診斷病因類型和階段病因與發(fā)病機理（一）1型糖尿病遺傳因素

單卵雙生子患病一致性約50%

HLA復合物是決定遺傳易感性最重要的因素環(huán)境因素自身免疫

體液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,閑逛抗體等細胞免疫病因與發(fā)病機理（一）1型糖尿病病因與發(fā)病機理（二）2型糖尿病遺傳因素

單卵雙生子患病一致性達90%以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。環(huán)境因素

高熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖胰島素抵抗β-細胞異常病因與發(fā)病機理（二）2型糖尿病2型DM的發(fā)病機理

糖耐量正常（NGT）

環(huán)境遺傳胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷糖耐量低減（IGT）

餐后高血糖毒性作用加重直接胰島素抵抗損害終末器官胰島素分泌缺陷急性、慢性并發(fā)癥

2型糖尿病2型DM的發(fā)病機理2型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對-細胞功能7.0mmol/l糖尿病發(fā)病時間國際糖尿病中心(IDC),Minneapolis,明尼蘇達州.2型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素胰島素抵抗（IR）機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效應(yīng)減低主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性?、反應(yīng)性?組織器官水平的IR

骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮亞細胞及分子水平的IR

受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素）受體（胰島素受體基因突變5種類型）受體后（胰島素信號轉(zhuǎn)導通路及信號分子）胰島素抵抗（IR）機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效胰島素反應(yīng)劑量曲線對激素的反應(yīng)激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低反應(yīng)性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100胰島素反應(yīng)劑量曲線對激素的反應(yīng)激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低反

IR的病因基因突變（＜10%）IRCGluT4信號傳導障礙常見型（＞90%）未定少動飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡妊娠藥物BG↑

IR遺傳因素環(huán)境因素IR的病因基因突變（＜10%）少動IR遺傳因素組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑沒有↓，CT↑組織器官水平的IR骨骼肌糖利用↓

受體前抵抗—Ins-Ab

—Ins分子結(jié)構(gòu)異常

—Ins降解加速—Ins拮抗激素亞細胞及分子水平的IR受體前抵抗亞細胞及分子水平的IR圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體溶酶體內(nèi)小體胞飲，再生，降解跨膜信號胰島素結(jié)合向質(zhì)膜移位受體合成突變類型xxxxx12345圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復合體組裝細胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復合體組裝細胞內(nèi)組件的效能生物作用胰島素作用：受體后事件（IRS下游）胰島素受體基因表達糖原攝取糖原合成糖原氧化蛋白質(zhì)合成脫氧核糖核酸合成氨基酸攝取脂肪酸合成離子轉(zhuǎn)運底物磷酸化胰島素釋放抗脂解抗凋亡胰島素作用：受體后事件胰島素受體基因表達糖原攝取糖原合成糖原胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(發(fā)送-吸收性的)夜間胰島素分泌負荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗，將血糖維持 在高水平口服葡萄糖負荷后(OGTT)混合餐后胰島素分泌胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(yīng)(空氣)受試者空腹狀態(tài)，快速(1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應(yīng)”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放(空氣)空氣過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、空氣明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)2型糖尿病及其藥物治療正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時

早期及后期胰島素分泌正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時

早期及后期胰島素分泌OGTT時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高(高血糖刺激所致)OGTT時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分2型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導致高胰島素血癥，增加低血糖早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖胰島素抵抗:2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素

胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70—100%IGT40%

70%150%葡萄糖代謝障礙10%

100%100%葡萄糖代謝正常2型糖尿病GroopL.CMolecular的發(fā)病機理糖尿病1997;22:131-156$胰島素抵抗:2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素胰島素敏感性餐后高血糖加速?細胞功能衰竭適合的從UKPDS16:糖尿病1995:44:1249-1258?-細胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS餐后高血糖加速?細胞功能衰竭適合的從UKPDS16:糖尿2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩

第一階段：相對不足，分泌量正?；蚋哂谡＃坏诙A段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）血漿胰島素進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素2型糖尿病胰島素分糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（一）

（1997）糖尿?。―M）

1.有糖尿病癥狀和隨機血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)2.空腹血糖≥126mg/dl(7.0mmol/L)

3.OGTT時2h血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復試驗以確認符合診斷標準；血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖；隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關(guān)系；空腹指無能量攝入至少8h糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（一）

（1997）糖尿病糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（二）

（1997）糖耐量低減（IGT）

空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)

140mg/dl(7.8mmol/L)≤OGTT時2h血糖<200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖異常(IFG)

110mg/dl(6.1mmol/L)≤空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)

餐后2h血糖<140mg/dl(7.8mmol/L)*隨機血糖不能用于診斷IGT和IFG糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（二）

（1997）糖耐量低誰血糖指標圖示空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小時血糖值(mg/dl)126110140200NGTIFGIGT誰血糖指標圖示空腹血糖(mg/dl)75gO糖尿病分型診斷

臨床對首診病例的分型診斷有時較困難，可先參考以下情況做暫時性分型，然后根據(jù)治療反應(yīng)重新評價:免疫標記物閑逛抗體、ICA等年齡起病癥狀體重尿酮體陽性或DKAC肽水平糖尿病分型診斷臨床對首診病例的分型診治療缺乏有效的病因治療治療目標糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營養(yǎng)狀況及正常的生活質(zhì)量與工作能力，保證正常的生長發(fā)育防止急性代謝紊亂發(fā)生預(yù)防、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展治療原則：早期，長期，總和，個體化治療措施：教育，飲食治療，體育鍛煉，藥物治療，血糖監(jiān)測治療缺乏有效的病因治療預(yù)防三級預(yù)防強調(diào)對2型糖尿病的一級預(yù)防IGT干預(yù)的重要性發(fā)病率同于或稍高于糖尿病發(fā)展為糖尿病的高危傾向，年轉(zhuǎn)化率：歐美3.0%–7.3%，亞洲10%-11%，我國7.7%-8.95%心血管病變、微血管病變的高發(fā)生率IGT干預(yù)的可能性IGT具有潛在的可逆性IGT階段一般歷時較久有安全、有效的干預(yù)手段預(yù)防三級預(yù)防2型糖尿病的口服藥物治療2型糖尿病的口服藥物治療理想的口服治療糖尿病藥物良好持久的血糖控制可靈活用于單藥治療、聯(lián)合治療良好的安全性減少胰島素抵抗改善β細胞功能減少微血管和大血管并發(fā)癥減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程理想的口服治療糖尿病藥物良好持久的血糖控制口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齊特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——苯乙雙胍，二甲雙胍α糖苷酶抑制劑——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類

曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——口服藥物作用部位口服藥物作用部位口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)

單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差

△聯(lián)合治療的目的

改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護β細胞功能，延緩其衰退

減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）聯(lián)合治療的原則

△掌握指征：單一藥物療效不滿意△聯(lián)合應(yīng)用作用機理不同的藥物△發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點或特點△減輕不同類型藥物的不足之處△提高藥物療效，增加藥物安全性△一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物△考慮費用-效果因素口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）聯(lián)合治療的原則口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)二）

胰島素促分泌劑雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）

α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)二）胰島素促分泌劑雙胍類藥物

（二甲雙胍）●臨床應(yīng)用超過40年，為治療糖尿病最重要藥物●作用機制尚未完全闡明，包括

增強胰島素敏感性減少肝糖釋放減少腸葡萄糖吸收等作用●降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系

最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g●常見副作用為消化道癥狀，但劑量>1.0g/日時不

增加不良反應(yīng)發(fā)生率雙胍類藥物

（二甲雙胍）●臨床應(yīng)用超過40年，為治療糖尿病最雙胍類藥物（續(xù)）

（二甲雙胍）治療劑量內(nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護β細胞具有調(diào)脂、抗凝作用對血管并發(fā)癥的益處優(yōu)于SU長期應(yīng)用療效減弱同于SU雙胍類藥物（續(xù)）

（二甲雙胍）治療劑量內(nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特：競爭性抑制α-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護α細胞不發(fā)生低血糖胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機制有關(guān)國人療效優(yōu)于西方人α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特：競爭性抑制α-糖苷酶（可逆），噻唑烷二酮類

作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體γ（PPARγ）PPARγ屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的各種基因的轉(zhuǎn)錄和表達，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運和利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如加強胰島素受體底物-2、GLUT-4等的表達，抑制TNF-α表達等提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，保護β細胞噻唑烷二酮類

作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體γ（P噻唑烷二酮類（續(xù)）

單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著降低FFA，改善脂相顯著降低血管并發(fā)癥的危險因素不發(fā)生低血糖無證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測肝功可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重噻唑烷二酮類（續(xù)）

單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物臨床應(yīng)用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線藥物種類最多，不同SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、結(jié)合時間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同主要作用為促進β細胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運子活性）降糖作用顯著，原發(fā)無效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激）常見不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物臨床應(yīng)用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)）刺激胰島素分泌的不利影響β細胞功能：

高胰島素血癥體重增加心血管危險性ATP-敏感的鉀通道還見于心肌細胞、血管平滑肌細胞，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關(guān)閉對心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復極時間，導致心律失常）缺血預(yù)適應(yīng)不宜用于IGT干預(yù)、早期輕度2型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)）刺激胰島素分泌的不利影響第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩β細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，心血管系統(tǒng)影響小增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65K非磺酰脲類胰島素促分泌劑

（諾和龍）諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物,是第一個被FDA批準的RIS與磺脲類在β細胞膜上的結(jié)合位點不同；不直接刺激β細胞的胰島素分泌；不進入β細胞，不抑制細胞的生物合成促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性起效時間0.5小時，達峰時間與半衰期均為1小時重塑胰島素生理分泌模式，為β細胞“減負”型的胰島素促分泌劑，可望緩解β細胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR非磺酰脲類胰島素促分泌劑

（諾和龍）諾和龍（瑞格列奈）為苯甲非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）

（諾和龍）為餐時血糖調(diào)節(jié)劑，餐前10-15分鐘服藥，餐時釋放胰島素。不進餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式低血糖發(fā)生率低，不引起嚴重低血糖不引起體重增加，可用于肥胖病人無肝毒性，僅8％經(jīng)腎臟排泄，可用于腎功能不全者可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用迄今尚無繼發(fā)失效的報道非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）

（諾和龍）為餐時血糖調(diào)節(jié)劑，諾和龍?有效模擬生理性胰島素分泌糖尿病.23:518-523,2000諾和龍?有效模擬生理性胰島素分泌糖尿病.23:518-52型糖尿病的胰島素治療2型糖尿病的胰島素治療人胰島素人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區(qū)別人胰島素胰島素的主要生理作用

糖代謝——增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲存減少糖異生

脂肪代謝——增加脂肪合成減少脂肪分解降低酮體生成

蛋白代謝——增加蛋白合成減少蛋白分解胰島素的主要生理作用糖代謝——胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用補充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點改善內(nèi)源性胰島素分泌改善胰島素敏感性抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對β-細胞的毒性作用，延緩糖尿病的進程，防治糖尿病并發(fā)癥即刻給患者增加能量和動力，改善體力胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用補充或矯正內(nèi)源性胰島素的2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運動和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）因OHA不良反應(yīng)不能堅持服用者發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期存在嚴重慢性并發(fā)癥有嚴重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等明顯消瘦難以分型者除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運動和OHA治療控制不佳（包2型糖尿病及其藥物治療歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣在前之后19221型糖尿病-胰島素治療在前之后19221型糖尿病-胰島素治療胰島素制劑的發(fā)展史（一）★1921年減肥療法FG等4人制備出“胰島素”★1922年1月首例臨床使用★1923年Elililly公司開始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI）★1926年亞伯以胰島素結(jié)晶形式制備出結(jié)晶胰島素★1935年Scott等用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素——第二代

胰島素★1935年Scott等制備出魚精蛋白鋅胰島素——PZI★1946年NovoNordisk公司制備出低魚精蛋白鋅胰島素——

NPH★1951年Hallar購物商場制備出慢胰島素系列——lente胰島素★1972年NovoNordisk公司研制出第三代單峰胰島素★1980年NovoNordisk公司研制出第四代單組分胰島素胰島素制劑的發(fā)展史（一）★1921年減肥療法FG等4人制備胰島素制劑的發(fā)展史（二）★1978年Homanberg采用酶切技術(shù)將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉(zhuǎn)換成

蘇氨酸

★同時，應(yīng)用基因工程/重組脫氧核糖核酸技術(shù)經(jīng)微生物發(fā)酵合成了生物合成人胰島素

★1992年Lilly公司用基因重組技術(shù)將人胰島素B鏈第28位脯氨酸（正面的)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似物——LYSPRO（優(yōu)泌樂）

★NovoNordisk將人胰島素B鏈第28位脯氨酸（正面的)替換為天門冬氨酸,研制成新一代超短效人胰島素類似物——ASPART。Novorapid（ASPART）是FDA第一個批準的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）已在中國上市。

★1993年NovoNordisk公司研制出長效人胰島素類似物胰島素制劑的發(fā)展史（二）★1978年Homanberg采胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10~15min1~2h4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10~15min1~1.5h4~5中效胰島素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h長效胰島素（PZI）3~4h8~10h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2~3h無峰長達30h預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）預(yù)混胰島素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混門冬胰島素30)10~20min1-4h14~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素25)15min1.5～3h16~24hJoslin糖尿病學（第14版）胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15胰島素分泌與血糖的關(guān)系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay胰島素分泌與血糖的關(guān)系302010078910111212胰島素的起始治療1型糖尿病患者2型糖尿病患者生活方式+OAD聯(lián)合治療仍未達標者最大劑量OAD治療后HbA1c仍大于7.0%時，應(yīng)啟動胰島素治療，口服降糖藥可以保留僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑與1型糖尿病鑒別困難的消瘦患者無明顯誘因的體重下降者胰島素的起始治療1型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素的使用包括中效或長效胰島素口服藥物失效時OAD+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OAD治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個單位直至空腹血糖達標白天血糖不達標者可改為每天多次注射基礎(chǔ)胰島素的使用包括中效或長效胰島素預(yù)混胰島素的使用在飲食、運動和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素的起始治療，但胰島素促泌劑應(yīng)停用1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素的使用預(yù)混胰島素的使用使用方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；諾和靈30R、諾和靈50R只可每日一次、二次注射；諾和銳30、優(yōu)泌樂25R、優(yōu)泌樂50R可每日一、二、三次注射。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達標預(yù)混胰島素的使用使用方法：多次胰島素注射治療在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳者需要進餐時間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達標或反復出現(xiàn)低血糖者多次胰島素注射治療在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控多次胰島素注射治療使用方法：根據(jù)空腹血糖和三餐前后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4單位，直到血糖達標多次胰島素注射治療使用方法：胰島素治療方案的調(diào)整（一）主要依據(jù)血糖監(jiān)測

一般為空腹及三餐后2小時，必要時監(jiān)測其他時間點監(jiān)測頻率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月調(diào)整頻率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月調(diào)整幅度：

每次調(diào)整2~6單位，全日調(diào)整<20單位減量幅度<增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調(diào)整三餐前劑量全日胰島素劑量一次注射或預(yù)混胰島素每次注射不宜超過40單位胰島素治療方案的調(diào)整（一）主要依據(jù)血糖監(jiān)測胰島素治療方案的調(diào)整（二）由動物胰島素向人胰島素轉(zhuǎn)換時，

全日血糖控制均差——劑量不變；控制尚可——劑量減少15~20%不同品種胰島素的調(diào)整

R,30R,50R,N（黎明現(xiàn)象或Somogyi效應(yīng)）PZI與RI混合使用時，RI劑量>PZI劑量餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時，

餐前胰島素注射時間前提兩餐之間加餐住院時/出院后方案的調(diào)整胰島素治療方案的調(diào)整（二）由動物胰島素向人胰島素轉(zhuǎn)換時，將中效胰島素注射從晚餐前推遲到

睡前的效果將中效胰島素注射從晚餐前推遲到

睡前的效果UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)

HbA1c控制在8%以下病例

3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%

結(jié)論：

單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲與OHA聯(lián)合用藥（一）除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴重外傷、大手術(shù)等特殊情況外，提倡與OHA聯(lián)合用藥可與任何一種或多種OHA聯(lián)用葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類增敏劑磺脲類胰島素雙胍類非磺脲類胰島素促泌劑與OHA聯(lián)合用藥（一）除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴重外傷、大手術(shù)等與OHA聯(lián)合用藥（二）是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島β-細胞的功能和引入胰島素治療的目的以胰島素治療為主時，OHA選擇：

葡萄糖苷酶抑制劑——控制餐后血糖噻唑烷二酮類——減輕胰島素抵抗雙胍類——控制空腹血糖胰島素促泌劑——減少胰島素注射次數(shù)與劑量與OHA聯(lián)合用藥（二）是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島β-細胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖

癥狀性低血糖——常規(guī)治療者1次/周，強化治療者2次/周；嚴重低血糖——10%常規(guī)治療、25%強化治療者至少1次/年,為成人低血糖最常見原因。在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫(yī)源性低血糖是一個十分嚴重而又尚未很好解決的問題，強化治療尤甚。皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏屈光不正胰島素浮腫體重增加對大血管并發(fā)癥的不利影響胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖影響外源胰島素吸收的因素胰島素制劑（劑型：NPH、預(yù)混胰島素應(yīng)混勻）胰島素注射技術(shù)（捏起皮膚皺褶，45度角度）胰島素注射部位

吸收速率：腹部>上臂外側(cè)>大腿外上1/4>臀部腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍短效胰島素——腹壁皮下，中、長效胰島素——大腿皮下/臀部預(yù)混胰島素——早：腹壁皮下；晚：大腿皮下/臀部局部血流量運動，溫度，按摩等影響外源胰島素吸收的因素胰島素制劑（劑型：NPH、預(yù)混胰島素胰島素注射器和胰島素泵一次性注射器胰島素筆

諾和筆（簡單、方便、準確、無痛）高壓無針注射器

高壓驅(qū)動下，通過微孔以微型霧化形式將胰島素藥液噴射至皮下胰島素泵

持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）短效胰島素，模擬生理性胰島素分泌（基礎(chǔ)+餐時）胰島素注射器和胰島素泵一次性注射器諾和筆3、4諾和英——電子胰島素給藥器胰島素注射器的發(fā)展20年代一次性注射器諾和筆3、4諾和英——胰島素注射器的發(fā)展20年代一次性注胰島素之后的分離s.cinjection?皮下的組織摩爾/l擴散毛細管膜10-310-410-510-8適合的從Brangeetal.1990铔$胰島素之后的分離s.cinjection?皮下的組織摩爾/l胰島素類似物1、超長效胰島素DetemirB鏈29位上增加一個十四碳烷酰基，

與血漿白蛋白結(jié)合GlargineA鏈21位以甘氨酸取代天門冬氨酸，B鏈30位加上兩個精氨酸，系六聚體2、超短效胰島素LysproB28脯氨酸與B29位賴氨酸互換，呈

單體存在AspartB28以天門冬氨酸取代脯氨酸，皮NovoRapid下注射后迅速成為單體胰島素類似物1、超長效胰島素非注射給藥方式胰島素的開發(fā)注射本身造成病人心理壓力、生活質(zhì)量的影響，依從性差，醫(yī)生也因動員、指導病人注射胰島素的麻煩，而寧愿將此作為作為最后的選擇；胰島素為肽類激素，口服易被蛋白酶水解而失效；主要開發(fā)經(jīng)肺吸入或經(jīng)口腔、鼻粘膜吸收的給藥方法；通過對其藥代動力學、藥效及安全性、耐受性的研究，證實血藥濃度與給藥劑量呈線性依賴關(guān)系，起效快、療效確實、安全、副作用少，但生物利用度較低。對缺乏一相分泌的2型糖尿病病人尤為適宜。尚需更多的臨床研究指導臨床應(yīng)用。非注射給藥方式胰島素的開發(fā)注射本身造成病人心理壓力、生活質(zhì)量AERx?iDMS”呼吸控制”

AERx?iDMS”呼吸控制”調(diào)整好影響血糖波動的因素

血糖降糖藥物運動、體力活動飲食工作緊張、勞累情緒睡眠調(diào)整好影響血糖波動的因素血糖降糖藥物運動、體

病情監(jiān)測血糖，空腹、三餐后2小時，必要時加睡前、三餐前及夜間；1次/1日~1月，HbA1c，1次/3月~6月24小時尿糖定量，1次/1周~1月；4段尿糖定性，酌情監(jiān)測尿微量白蛋白排泄率或24小時尿微量白蛋白定量，1次/1~6月血壓、心率，酌情監(jiān)測；體重，1次/1周~1月肝功、腎功、血脂，至少1次/6月眼底、心電圖、胸片，至少1次/年胰島β細胞功能，酌情病情監(jiān)測血糖，2型糖尿病治療藥物新的進展胃腸激素的研究：

GLP-1及其類似物2型糖尿病治療藥物新的進展胃腸激素的研究：什么是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）?包含31個氨基酸的多肽在胃腸道L細胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由胰高血糖素原剪切而來由攝取的食物刺激分泌Incretin家族成員Incretins是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽GIP(葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽）是另一個成員什么是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）?包含31個氨基酸的多血糖逐漸惡化體重增加增加低血糖風險β細胞功能逐漸減退問題GLP-1有效降低血糖

增加胰島素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌延緩胃排空速度增加β細胞量（動物模型）延緩疾病進展

增強β細胞葡萄糖敏感性增加β細胞量（動物模型）體重減輕

延緩胃排空速度增強飽腹感減少食物攝入不增加低血糖風險

血糖依賴性增加胰島素分泌血糖逐漸惡化體重增加增加低血糖風險β細胞功能逐漸減退問題GL7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t?=1.5–2.1minutes

(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)

酶切高清除速率

(4–9l/min)內(nèi)源性GLP-1由于半衰期極短，

臨床應(yīng)用受到限制7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPh如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實？抵抗DPP-IV降解的GLP-1類似物（GLP-1受體激動劑，Incretin擬似物）如Liraglutide利拉魯肽，Exenatide艾塞那肽

目的：提高血漿濃度，延長作用時間達到治療要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑，Incretin增強劑）如Vildagliptin維格列汀，sitagliptin西格列汀

目的：防止內(nèi)源性GLP1降解，提高血漿濃度如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實？抵抗DPP-IV降解的GLP謝謝大家！謝謝大家！2型糖尿病及其藥物治療天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉金泉2型糖尿病及其藥物治療天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉金泉概念糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥導致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應(yīng)激狀態(tài)時還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。概念糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。流行情況（一）全球流行情況（二）中國糖尿病患病人數(shù)全球第2位患病率

1980年0.67%1994年2.51%15年上升4~5倍1996年3.21%現(xiàn)有糖尿病患者近1億人流行情況（二）中國分型（一）Ⅰ.1型糖尿?。˙細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏）

A.免疫介導：急性型，遲發(fā)型

B.特發(fā)性Ⅱ.2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，

或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗）Ⅲ.其他特殊類型糖尿病

A.遺傳性β-細胞功能缺陷B.遺傳性胰島素作用缺陷

C.胰腺外分泌疾病死亡內(nèi)分泌疾病

E.藥物和其他化合物F.污染

G.少見的免疫介導糖尿病H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征Ⅳ.妊娠糖尿病分型（一）Ⅰ.1型糖尿?。˙細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏）分型（二）

糖尿病的分類與診斷病因類型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類型胰島素控制血糖生存

1型糖尿病

自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*

胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*

*在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿病）可能需要胰島素存活

誰糖尿病診斷和分型報告（1999）

分型（二）

糖尿病的分類與診斷病因類型和階段病因與發(fā)病機理（一）1型糖尿病遺傳因素

單卵雙生子患病一致性約50%

HLA復合物是決定遺傳易感性最重要的因素環(huán)境因素自身免疫

體液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,閑逛抗體等細胞免疫病因與發(fā)病機理（一）1型糖尿病病因與發(fā)病機理（二）2型糖尿病遺傳因素

單卵雙生子患病一致性達90%以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。環(huán)境因素

高熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖胰島素抵抗β-細胞異常病因與發(fā)病機理（二）2型糖尿病2型DM的發(fā)病機理

糖耐量正常（NGT）

環(huán)境遺傳胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷糖耐量低減（IGT）

餐后高血糖毒性作用加重直接胰島素抵抗損害終末器官胰島素分泌缺陷急性、慢性并發(fā)癥

2型糖尿病2型DM的發(fā)病機理2型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對-細胞功能7.0mmol/l糖尿病發(fā)病時間國際糖尿病中心(IDC),Minneapolis,明尼蘇達州.2型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素胰島素抵抗（IR）機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效應(yīng)減低主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性?、反應(yīng)性?組織器官水平的IR

骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮亞細胞及分子水平的IR

受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素）受體（胰島素受體基因突變5種類型）受體后（胰島素信號轉(zhuǎn)導通路及信號分子）胰島素抵抗（IR）機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效胰島素反應(yīng)劑量曲線對激素的反應(yīng)激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低反應(yīng)性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100胰島素反應(yīng)劑量曲線對激素的反應(yīng)激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低反

IR的病因基因突變（＜10%）IRCGluT4信號傳導障礙常見型（＞90%）未定少動飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡妊娠藥物BG↑

IR遺傳因素環(huán)境因素IR的病因基因突變（＜10%）少動IR遺傳因素組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑沒有↓，CT↑組織器官水平的IR骨骼肌糖利用↓

受體前抵抗—Ins-Ab

—Ins分子結(jié)構(gòu)異常

—Ins降解加速—Ins拮抗激素亞細胞及分子水平的IR受體前抵抗亞細胞及分子水平的IR圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體溶酶體內(nèi)小體胞飲，再生，降解跨膜信號胰島素結(jié)合向質(zhì)膜移位受體合成突變類型xxxxx12345圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復合體組裝細胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K胰島素受體后抵抗細胞內(nèi)信號復合體組裝細胞內(nèi)組件的效能生物作用胰島素作用：受體后事件（IRS下游）胰島素受體基因表達糖原攝取糖原合成糖原氧化蛋白質(zhì)合成脫氧核糖核酸合成氨基酸攝取脂肪酸合成離子轉(zhuǎn)運底物磷酸化胰島素釋放抗脂解抗凋亡胰島素作用：受體后事件胰島素受體基因表達糖原攝取糖原合成糖原胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(發(fā)送-吸收性的)夜間胰島素分泌負荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗，將血糖維持 在高水平口服葡萄糖負荷后(OGTT)混合餐后胰島素分泌胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(yīng)(空氣)受試者空腹狀態(tài)，快速(1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應(yīng)”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放(空氣)空氣過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、空氣明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)2型糖尿病及其藥物治療正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時

早期及后期胰島素分泌正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時

早期及后期胰島素分泌OGTT時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高(高血糖刺激所致)OGTT時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分2型糖尿病及其藥物治療早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導致高胰島素血癥，增加低血糖早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖胰島素抵抗:2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素

胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70—100%IGT40%

70%150%葡萄糖代謝障礙10%

100%100%葡萄糖代謝正常2型糖尿病GroopL.CMolecular的發(fā)病機理糖尿病1997;22:131-156$胰島素抵抗:2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素胰島素敏感性餐后高血糖加速?細胞功能衰竭適合的從UKPDS16:糖尿病1995:44:1249-1258?-細胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS餐后高血糖加速?細胞功能衰竭適合的從UKPDS16:糖尿2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩

第一階段：相對不足，分泌量正?；蚋哂谡?；第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）血漿胰島素進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素2型糖尿病胰島素分糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（一）

（1997）糖尿?。―M）

1.有糖尿病癥狀和隨機血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)2.空腹血糖≥126mg/dl(7.0mmol/L)

3.OGTT時2h血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復試驗以確認符合診斷標準；血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖；隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關(guān)系；空腹指無能量攝入至少8h糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（一）

（1997）糖尿病糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（二）

（1997）糖耐量低減（IGT）

空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)

140mg/dl(7.8mmol/L)≤OGTT時2h血糖<200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖異常(IFG)

110mg/dl(6.1mmol/L)≤空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)

餐后2h血糖<140mg/dl(7.8mmol/L)*隨機血糖不能用于診斷IGT和IFG糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標準（二）

（1997）糖耐量低誰血糖指標圖示空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小時血糖值(mg/dl)126110140200NGTIFGIGT誰血糖指標圖示空腹血糖(mg/dl)75gO糖尿病分型診斷

臨床對首診病例的分型診斷有時較困難，可先參考以下情況做暫時性分型，然后根據(jù)治療反應(yīng)重新評價:免疫標記物閑逛抗體、ICA等年齡起病癥狀體重尿酮體陽性或DKAC肽水平糖尿病分型診斷臨床對首診病例的分型診治療缺乏有效的病因治療治療目標糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營養(yǎng)狀況及正常的生活質(zhì)量與工作能力，保證正常的生長發(fā)育防止急性代謝紊亂發(fā)生預(yù)防、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展治療原則：早期，長期，總和，個體化治療措施：教育，飲食治療，體育鍛煉，藥物治療，血糖監(jiān)測治療缺乏有效的病因治療預(yù)防三級預(yù)防強調(diào)對2型糖尿病的一級預(yù)防IGT干預(yù)的重要性發(fā)病率同于或稍高于糖尿病發(fā)展為糖尿病的高危傾向，年轉(zhuǎn)化率：歐美3.0%–7.3%，亞洲10%-11%，我國7.7%-8.95%心血管病變、微血管病變的高發(fā)生率IGT干預(yù)的可能性IGT具有潛在的可逆性IGT階段一般歷時較久有安全、有效的干預(yù)手段預(yù)防三級預(yù)防2型糖尿病的口服藥物治療2型糖尿病的口服藥物治療理想的口服治療糖尿病藥物良好持久的血糖控制可靈活用于單藥治療、聯(lián)合治療良好的安全性減少胰島素抵抗改善β細胞功能減少微血管和大血管并發(fā)癥減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程理想的口服治療糖尿病藥物良好持久的血糖控制口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齊特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——苯乙雙胍，二甲雙胍α糖苷酶抑制劑——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類

曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——口服藥物作用部位口服藥物作用部位口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)

單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差

△聯(lián)合治療的目的

改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護β細胞功能，延緩其衰退

減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ)口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）聯(lián)合治療的原則

△掌握指征：單一藥物療效不滿意△聯(lián)合應(yīng)用作用機理不同的藥物△發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點或特點△減輕不同類型藥物的不足之處△提高藥物療效，增加藥物安全性△一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物△考慮費用-效果因素口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）聯(lián)合治療的原則口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)二）

胰島素促分泌劑雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）

α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)二）胰島素促分泌劑雙胍類藥物

（二甲雙胍）●臨床應(yīng)用超過40年，為治療糖尿病最重要藥物●作用機制尚未完全闡明，包括

增強胰島素敏感性減少肝糖釋放減少腸葡萄糖吸收等作用●降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系

最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g●常見副作用為消化道癥狀，但劑量>1.0g/日時不

增加不良反應(yīng)發(fā)生率雙胍類藥物

（二甲雙胍）●臨床應(yīng)用超過40年，為治療糖尿病最雙胍類藥物（續(xù)）

（二甲雙胍）治療劑量內(nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護β細胞具有調(diào)脂、抗凝作用對血管并發(fā)癥的益處優(yōu)于SU長期應(yīng)用療效減弱同于SU雙胍類藥物（續(xù)）

（二甲雙胍）治療劑量內(nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特：競爭性抑制α-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護α細胞不發(fā)生低血糖胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機制有關(guān)國人療效優(yōu)于西方人α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特：競爭性抑制α-糖苷酶（可逆），噻唑烷二酮類

作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體γ（PPARγ）PPARγ屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的各種基因的轉(zhuǎn)錄和表達，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運和利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如加強胰島素受體底物-2、GLUT-4等的表達，抑制TNF-α表達等提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，保護β細胞噻唑烷二酮類

作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體γ（P噻唑烷二酮類（續(xù)）

單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著降低FFA，改善脂相顯著降低血管并發(fā)癥的危險因素不發(fā)生低血糖無證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測肝功可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重噻唑烷二酮類（續(xù)）

單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物臨床應(yīng)用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線藥物種類最多，不同SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、結(jié)合時間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同主要作用為促進β細胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運子活性）降糖作用顯著，原發(fā)無效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激）常見不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物臨床應(yīng)用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)）刺激胰島素分泌的不利影響β細胞功能：

高胰島素血癥體重增加心血管危險性