心臟外科抗凝治療課件

心臟外科抗凝治療

若干問題凝血機制凝血系統(tǒng)主要由凝血因子組成。I（FI:即纖維蛋白原）II(FII:即凝血酶原)III(FIII:即組織因子)IV(FIV:Ca2+)V(FV)VII(FVII)VIII(FVIII)IX(FIX)X(FX)XI(FXI)XII(FXII)XIII(FXIII)

內(nèi)凝系統(tǒng)

外凝系統(tǒng)

KPKⅫa 膠原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+選擇通路 ⅨⅨaⅨ傳統(tǒng)通路 Ⅷa

PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ

PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa

凝血酶原

凝血酶Ca2+

纖維蛋白原

纖維蛋白

穩(wěn)定的纖維蛋白TF:組織因子PK:激肽釋放酶原K:激肽釋放酶PL:細胞膜磷脂酯○:分子復合物HK:高分子激肽原□:細胞膜磷脂相活化反應凝血機制華法林藥理學華法林藥理學比較復雜治療窗很窄，很小劑量也可能導致血栓或出血其確切療效已被認識和接受如何正確使用,合理監(jiān)測,調(diào)整劑量是難題。作用機制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量維生素K1拮抗維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用大劑量的維生素K1治療(>5mg)，通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，一周內(nèi)引起華法林抵抗作用機制（二）華法林是等量消旋酸異構體R和S的混合物胃腸道吸收快，生物利用度高，口服90分鐘后濃度達高峰華法林幾乎完全通過肝臟代謝，主要通過腎臟排除凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時，因此抗凝作用發(fā)生在治療后2天，而抗栓作用發(fā)生在治療后6天藥代動力學影響藥效的因素—藥物相互影響消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。利眠寧、利福平、灰黃霉素、巴比妥、卡馬西平可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構體代謝清除（S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除，適當延長PT。接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素—飲食肝素的藥理作用酸性粘多糖，肥大細胞分泌帶強負電荷，分子量12,000道爾頓干擾血凝的多個環(huán)節(jié)與抗凝血酶III結(jié)合，增強后者對活化的II、X、XI和XII凝血因子的抑制作用阻止凝血酶原變?yōu)槟?抑制凝血酶，影響纖維蛋白形成用魚精蛋白對抗（1mg-150單位） 內(nèi)凝系統(tǒng)外凝系統(tǒng) KPKⅫa 膠原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+選擇通路 ⅨⅨaⅨ傳統(tǒng)通路 Ⅷa PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa 凝血酶原凝血酶Ca2+

纖維蛋白原纖維蛋白穩(wěn)定的纖維蛋白肝素的抗凝機制肝素的使用方法靜脈給藥：起效快，作用時間短5000-10000IU700-1000IU／h泵入ACT延長1.5-2.0倍皮下注射：吸收慢持續(xù)時間長，約8-12小時低分子量肝素特點普通肝素解聚而成，一種糖胺聚糖分子量4,000-6,500道爾頓4-6小時到峰值，半衰期為8-10小時名稱速避凝(fraxiparine)克塞(enoxaparin,依諾肝素)栓復欣(fluxum)法安明用量<70kg0.4ml>70kg0.6ml低分子量肝素與普通肝素與AT-III結(jié)合，抑制Xa活性的作用強于普通肝素抗凝血酶作用較弱，故不需要監(jiān)測ACTPF4抑制普通肝素作用，對低分子肝素作用較弱比普通肝素促纖維蛋白溶解作用更強生物利用度高，達95％，普通肝素為15-20％抗Xa的半衰期較長，達3-4h，為普通肝素的2-4倍其他抗凝藥物雙嘧達莫(dipyridamole，潘生丁)抑制磷脂二酯酶和腺苷脫氨酶，阻止血小板聚集增加血管內(nèi)皮細胞PGI2的生成，擴張小動脈抑制環(huán)氧化酶和TXA2作用較弱，與阿司匹林并用有協(xié)同作用其他抗凝藥物抵克立得（ticlopidine，噻氯匹定）抑制血小板膜受體與纖維蛋白原的親和力抑制血小板聚集0.25gQD（餐中）瓣膜置換術后抗凝治療術后第一天拔除引流管后兩小時口服華法林不能口服者肝素20-40mg/次，每6小時一次劑量調(diào)整期為2-3周起始劑量<60kg4.5mg>60kg6.0mg維持劑量3mg左右瓣膜置換術后抗凝治療機械瓣主動脈瓣：1.5-2.0二尖瓣：1.8-2.5三尖瓣：2.0-3.0生物瓣：主動脈瓣：1.5左右二尖瓣：1.5-2.0瓣膜成形(環(huán))：二尖瓣：1.5左右CABG術后抗凝治療術后第一天拔除引流管后開始給予抗凝靜脈注射肝素20-40mg，6小時一次皮下注射肝素或低分子肝素，每天2次后改為阿司匹林加潘生丁，療程3-6個月肺動脈栓塞剝脫術后抗凝治療早期靜脈注射肝素后期口服華法林維持INR1.5左右特殊抗凝治療肝素100mg/50ml泵入，2-5ml/h，監(jiān)測ACTIABP：150-180s血濾：150-200sVAD：180-220sECMO：180-250s劑量與監(jiān)測（一）華法林劑量分起始量和維持量一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效如需快速抗凝，可同時給予肝素≥4天，INR達到目標范圍后2天停用肝素開始階段監(jiān)測1天1次-----1周3天1次----1周1周1次-----4周4周1次-----終身調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現(xiàn)很大波動華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內(nèi)劑量與監(jiān)測（二）華法林抗凝治療的管理教育患者：抗凝治療的風險，注意避免外傷規(guī)律飲食，盡量不要同時應用其他抗血栓藥物定期檢測INR，掌握藥物劑量按時服藥(忘記服藥后當天補上或第二天繼續(xù)正常用藥)高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診定期舉辦血栓防治講座高INR治療策略INR和出血危險性密切相關INR>3時出血危險性增加INR>4時危險性急劇增加降低INR停用華法林治療使用維生素K1輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物高INR治療策略停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時內(nèi)降到正常靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應皮下注射效果不可預測，起效延遲口服給藥方便、安全、療效確切。能有效降低華法林引起的高INR2001年ACCP對高INR的建議INR<5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應用，直至INR達到目標范圍INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險性高，可停用華法林一次同時口服維生素K1（1-2.5mg）急診手術和拔牙時需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時內(nèi)降低INR>9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用；有嚴重出血或華法林過量（INR>20）時，可根據(jù)情況應用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時重復使用。2001年ACCP對高INR的建議出血問題—最主要的并發(fā)癥危險程度和抗凝強度有關。其它影響因素包括：潛在的臨床疾?。煌瑫r口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴重出血和高齡（>65歲）、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關。75歲以上者劑量需減少1mg/d。INR<3.0時發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關。需要應用華法林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。對出血不良反應的預防華法林所致出血常見的有牙齦出血、鼻出血、皮下瘀斑或血腫、眼結(jié)膜下出血、呼吸道出血(痰中帶血)、血尿、月經(jīng)增多或黑便等嚴重出血者必須停藥,例如腦出血或眼底出血等輕、中度出血對患者所造成的傷害總體上小于血栓栓塞對出血不良反應的預防

仔細詢問病史，全面查體檢查，注意引起出血的高危因素按要求監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量加強醫(yī)務人員培訓，登記和隨訪抗凝病人提供用藥監(jiān)測手冊，提供出血等不良反應的初步處理意見加強宣教，提高用藥的依從性，避免錯服、誤服和漏服生病、服用或停用某種藥物及出現(xiàn)意外傷害時，及時咨詢注意避免外傷和其他引起出血的因素，如剃須出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥，及時咨詢或就診非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機制不清。據(jù)報道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關。從低劑量（2mg/d）應用華法林，同時給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。手術時將INR降到1.0-1.5的水平停華法令4-5天,術后恢復,并加用低劑量肝素(40mg)停華法令4-5天,代之以低劑量肝素(40mg)或預防劑量的低分子肝素,術后使用低劑量肝素和華法令停華法令4-5天,代之以全劑量肝素或低分子肝素,如為靜脈肝素,則于手術前5h停用術前4-5天開始降低華法令劑量至INR1.3-1.5,術后恢復華法令,并輔以低劑量肝素如出現(xiàn)出血可服用維生素K治療,急性大出血則靜脈推注維生素K手術病人的抗凝治療根據(jù)血栓危險程度選擇治療方法口腔手術：氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。栓塞低危病人(如房顫)：術前4-5天華法林減量，使INR接近正常(1.3-1.5)。術后重新使用維持劑量華法林。必要時加用低劑量肝素(5000U)或低分子肝素皮下注射。栓塞中危病人：術后12小時聯(lián)合應用預防劑量肝素(5000U)或低分子肝素(3000U)Q12h皮下注射和華