抗菌素使用70課件

抗菌素的使用和耐藥菌的出現(xiàn)額外住院日八百萬天88,000人死亡費用達$45億70%的感染是由至少對一種抗生素 有耐藥性的病菌引起的院內(nèi)感染Martone,etal(1992).In:HospitalInfections,3rdEdition(BennettandBrachman,Eds.):577-96技術(shù)評定辦公室估計，由六種耐藥菌引起的 院內(nèi)感染的住院治療費用至少有13億美圓 (1992年)忽視其它類型的耐藥菌，工作日損失和出院 后護理的費用對抗生素的耐藥性的影響控制耐藥性的方法控制感染控制抗生素的使用VREMRSA產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌 一名56歲的老年男性病人因發(fā)熱，呼吸困難和胸部疼痛到醫(yī)院就診。胸部X光片顯示他有右側(cè)氣胸和左下肺葉浸潤。痰液標本檢出革蘭氏陰性桿菌。病人開始用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和頭孢曲松進行治療。第二天病人病情惡化，于是又加用了慶大霉素和噴他脒。次晨病人死亡，此時，痰液標本化驗確定他體內(nèi)的病菌是對頭孢他啶、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和慶大霉素都有耐藥性的肺炎克雷伯菌。病菌對頭孢曲松很敏感。病例報告耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌 超廣譜b-內(nèi)酰胺酶耐藥性比率 (1997~98的%)監(jiān)控地區(qū)

(參加者所在地/化驗標本) 血液 肺炎 傷口 尿道美國(30/1206) 8.6 7.4 2.7 4.8加拿大(8/247) 0.0 10.3 5.6 7.5拉丁美洲 38.7 35.5 41.6 32.6(10/507)FromtheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram,1997and1998(UniversityofIowaCollegeofMedicine/BMS)45個州，396個重癥監(jiān)護病房1990~3.6%1993~14.4%重癥監(jiān)護病房里耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌Itokazu,etalClinInfectDis(1996)23:779-84b-內(nèi)酰胺酶對青霉素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)的影響b-內(nèi)酰胺酶水解的部位COOHR’SOOHHHCOOHR’COOHSSSCOOHHHOHOCH3CH3CH3CH3OONNPenicillinCephalosporinRONHcRONHcRONHcRONHc進攻部位AdaptedfromGenreLA.GermanyTS.ArchInternMed,1991:151:236b-內(nèi)酰胺酶和耐藥性

最低抑菌濃度(mg/l) 大腸桿菌 肺炎克雷伯菌 (-)TEM-1 (+)TEM-1 (-)TEM-26 (+)TEM-26氨芐西林 8 >1024 256 >1024頭孢他啶 <0.5 <0.5 <0.5 256對所選藥物的最低抑菌濃度進行篩選頭孢他啶@>=2mg/ml頭孢噻肟或頭孢曲松@>=2mg/ml氨曲南@>=2mg/ml

盤片擴散測試法(頭孢菌素和阿莫西林/克拉維酸)E試驗測試法 (頭孢他啶和頭孢他啶/克拉維酸@>=2mg/ml)實驗室檢測超廣譜b-內(nèi)酰胺酶的方法實驗室檢測超廣譜b-內(nèi)酰胺酶所有的肺炎克雷伯菌都有位于染色體上的 SHV-型b-內(nèi)酰胺酶基因

這些基因能為SHV型超廣譜b-內(nèi)酰胺酶提供 原材料，并為TEM型超廣譜b-內(nèi)酰胺酶提供 “保護”肺炎克雷伯菌和超廣譜b-內(nèi)酰胺酶對頭孢他啶的耐藥性16年來水解頭孢他啶的TEM和SHV變體增長的情況1982 1998TEM-1 超過60種TEMsTEM-2SHV-1 超過12種SHVs超廣譜b-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)情況 氨基酸的位置 酶 頭孢他啶的MIC 104 162 237 TEM-1 <0.12 Glu Arg Glu TEM-12 4-32 Glu Ser Glu TEM-10 64 Glu Ser Lys TEM-26 256 Lys Ser Glu19個月里有432份樣本有155名病人被定植或感染14人患菌血癥，17人患肺炎紐約醫(yī)院里肺炎克雷伯菌(TEM-26)的爆發(fā)Meyer,etal,Ann.Int.Med.(1993)119:353-8紐約醫(yī)院里肺炎克雷伯菌(TEM-26)的爆發(fā)控制頭孢他啶的使用 控制感染的措施 用亞胺培南抑制耐藥菌治療方法結(jié)果肺炎克雷伯菌(TEM-26)的發(fā)生率 下降重癥監(jiān)護病房里發(fā)生鮑曼不動桿 菌的爆發(fā)，它對除了多粘菌素B 和舒巴坦外 的抗菌素都有耐藥性Urban,etal.AntimicrobAgentsChemother1994;38:392-5加用哌拉西林/他佐巴坦使醫(yī)務(wù)人員了解這一問題鼓勵醫(yī)生避免使用頭孢他啶干預措施Rice,etal,ClinInfectDisease1996;23:118-24肺炎克雷伯菌標本中對頭孢他啶和哌拉西林/他佐巴坦耐藥性的比率Oct-Dec’93Jan-Mar’94Apr-Jun’94Jul-Sep’94Jul-Sep’95Apr-Jun’95Jan-Mar’95Oct-Dec’94Jul-Sep’96Apr-Jun’96Jan-Mar’96Oct-Dec’95Jul-Sep’97Apr-Jun’97Oct-Dec’96Jan-Mar’97AntiobioticUse%Resistance%CeftazRes.%P/TRes.CeftazUse(Gm)P/TUse(Gm/10)MONTHRice,etalCID1996;23:118-24Riceetal,unpublished受到耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌定植或感染的病人2520151050圖1：在研究期間受到肺炎克雷伯菌感染的病人人數(shù)

病人人數(shù)1/932/933/934/935/936/937/938/939/9310/9311/9312/931/942/943/944/945/946/947/948/949/9410/9411/9412/941/952/953/954/955/956/957/958/959/9510/9511/9512/95ESBL肺炎克雷伯菌非ESBL肺炎克雷伯菌Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8:紐約M.C.Queens醫(yī)院：1995-96 1995 1996 %的變化所有的頭孢菌素(gms) 5558 1106 -80亞胺培南(gms) 197 474 140院內(nèi)感染 150 84 -44耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌每100p.d. 0.75 0.48 -36耐亞胺培南的綠膿桿菌 67 113 68.7耐亞胺培南的肺炎克雷伯菌 8 0 100Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37問題兩家醫(yī)院的多重耐藥的肺炎克雷伯菌增多用頭孢他啶的最低抑菌濃度>2mg/ml對標本進行 篩選，并用盤片擴散法證實對醫(yī)生進行教育，減少頭孢他啶的使用增加哌拉西林/他佐巴坦的用量多重耐藥肺炎克雷伯菌的干預治療PattersonJ.,EmergingPathogensinInfectiousDiseaseSymposium,March6-8,Atlanta,GAVA抗生素的使用抗生素的使用天數(shù)FY97教育干預措施頭孢他啶哌/他亞胺培南PattersonJ.,EmergingPathogensinInfectiousDiseaseSymposium,March6-8,Atlanta,GA耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌的地理分布地區(qū) 距A醫(yī)院的距離 醫(yī)院家數(shù)# ESBL-R(%)A醫(yī)院 - 1 57.7B1區(qū) 0–10 10 37.1B2區(qū) 10.1–20 6 22.9C1區(qū) 20.1-80 6 8.6C2區(qū) 80.1–100 3 2.9C3區(qū) >100 145 5.0Monnet,etalInfect.ControlHosp,Epidemiol.199718:492-98院內(nèi)病菌樣本：1992-1997尿道 血液 心血管大腸桿菌 凝固酶陰性的葡萄球菌 凝固酶陰性的葡萄球菌28% 37% 46%腸球菌 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌14% 24% 20%白色念珠菌 腸球菌 腸球菌10% 10% 11%CDC/NNISData:1992-1997半合成青霉素頭孢菌素克林霉素甲氧芐啶-磺胺甲惡唑單環(huán)內(nèi)酰胺類氨基糖苷Carbapenems(屎腸球菌)腸球菌固有的耐藥性腸球菌血癥的危險因素回顧性對照研究危險因素 調(diào)整后的機會比率導尿管 3.6以前頭孢菌素的使用 4.8Pallares,etalArch.Intern.Med.1993;153:1581-6D組鏈球菌感染穿透性或鈍器腹部外傷 腹膜培養(yǎng)物 傷口培養(yǎng)物頭孢西丁 7/17(41%) 7/13氨芐西林/舒巴坦 0/6 0/4Weigelt,etalJ.Trauma1993:34:579-585抗菌素使用方法的改變：對住院病人體內(nèi)致病菌的影響 平均劑量/ 平均劑量/ 1000病人天 1000病人天 P值 (1/91-4/93) (6/93-12/96)氨芐西林/舒巴坦 134.2 207.2 0.0001第三代頭孢菌素 159.2 40.7 0.0001氨曲南 30.0 31.9 0.49哌拉西林 126.5 177.3 0.0001Postelnick,etal.JCOM1998:5:21-32改變用藥方法前后的病菌樣本

平均劑量/ 平均劑量/致病菌 1000病人天 1000病人天 P值 (1/91-4/93) (6/93-12/96)金黃色葡萄球菌 10.8 8.7 0.0001糞腸球菌 6.5 5.2 0.0001綠膿桿菌 5.9 5.7 0.77腸桿菌屬 2.2 2.0 0.35Postelnick,etal.JCOM1998;5:21-32氨基糖苷(大劑量)氯霉素紅霉素青霉素四環(huán)素萬古霉素和替考拉寧腸球菌的獲得性耐藥性屎腸球菌對氨芐西林的高度耐藥性PBP5 氨芐西林的MIC(mg/ml)無 0.06有，LL 4-8有，HL 32-64有，突變 256-512屎腸球菌對青霉素的耐藥性：對一家醫(yī)院22年情況的回顧 每年的MIC50/MIC90(mg/ml)抗生素 ‘69-‘88 ‘89-‘90青霉素 16/64 256/512氨芐西林 8/32 64/128萬古霉素 1/2 1/2替考拉寧 1/1 1/1環(huán)丙沙星 4/32 4/8Grayson,etalAntimicrob.AgentsChemother.1991:35:2180-84抗生素和耐氨芐西林的屎腸球菌 數(shù)量(%)抗菌素 有ARE(23) 無ARE(77)青霉素 10(43) 17(22)頭孢菌素 20(87) 26(34)第三代頭孢菌素 17(74) 12(16)萬古霉素 9(39) 2(3)TMP/SMX 8(35) 8(10)Chirurgi,etalArch.Intern.Med.1992:152:1457-1461日益增多的VREICU中VRE的%FY97開始使用萬古霉素發(fā)現(xiàn)艱難梭菌非ICU中VRE的%取樣年份 耐萬古霉素 參考資料 的比率(%) (出版年份)1989 0.3 NNIS/CDC(1992)1992 5.6 Jones,等(1995)1994 7.9 Jones,等(1994)1995-96 15.0 SCOPE-Jones,等(1997)1997 16.3 SENTRY-Pfaller,等(1998)1998 17.3 SENTRY-Jones,等(1999)在美國耐萬古霉素的腸球菌的比率持續(xù)上升 VanA VanB VanC萬古霉素的MIC 64->1000 4-1000 2-32替考拉寧的MIC 16-512 0.5-1* 0.5-1致病菌 屎腸球菌 屎腸球菌 E.gallinarum 糞腸球菌 糞腸球菌 E.casseliflavus可以轉(zhuǎn)移 是 是 否可誘導產(chǎn)生 是 是 否腸球菌對糖肽的耐藥性VanA和VanB操縱子VanXVanRVanSVanAVanHVanZVanYVanA操縱子VanXBVanBVanHBVanRBVanSBVanWVanYBVanB操縱子6625bp調(diào)節(jié)必要肽聚糖交聯(lián)鍵(Vms)5Gly5Gly5Gly萬古霉素肽聚糖交聯(lián)鍵(Vmr)萬古霉素5Gly5Gly5GlyD-lactate變量 VSE(n=101) VRE(n=93)醫(yī)院LOS 38.6天 49.1天重癥監(jiān)護病房LOS 12.5天 17.1天死亡率 26.7% 48.3% VRE菌血癥---住院時間(LOS)/死亡率資料所有變量的P<0.05Lucasetal.ClinInfectDis1998;26:1127-33VRE和死亡情況－外科重癥監(jiān)護病房 每一間隔期死亡的病人人數(shù)(%)類別 0-72h 72h-14d >14d腸球菌 VRE 0 2/4(50) 2/4(50) VSE 0 8/12(67) 4/12(33)其它的gm(+) 1/9(11) 4/9(44) 4/9(33)Gm(-)菌 10/24(42) 8/24(33) 6/24(25)厭氧菌 2/3(67) 1/3(33) 0Mainous,etalArch.Surg.1997:132:76-81肝臟移植病人的VRE死亡率 VREF組 VSEF組 (n=54) (n=48) 死亡 死亡 P值 人數(shù)(%) 人數(shù)(%)醫(yī)院里 31(57) 17(35) 0.04有關(guān)的腸球菌 25(46) 12(25) 0.04Linden,etalClin.Infect.Dis.1996:22:663. 直腸內(nèi)的 血液中的 VRE日期 VRE VRE 白血病 菌血癥10/93 + + 緩解* 消退3/95 + + 緩解* 消退9/95 + + ?** 致命VRE的持續(xù)存在* 中性白細胞減少癥/粘膜炎消退了** 中性白細胞減少癥/粘膜炎持續(xù)存在Roghmann,etalClin.Infect.Dis.1997:24:514-151996年2月-3月VRE的流行率整體流行率為29%(42/147)在檢查前使用一種或多種特定抗生素 －52%(38/73)頭孢曲松(RR=3.6)，頭孢他啶(RR=3.5)， 萬古霉素(RR=3.0)，克林霉素(RR=2.7)， 頭孢呋辛(RR=2.1)，替卡西林/克拉維酸 (RR=2.0)亞特蘭大退役老兵醫(yī)院的VRETokars,etal.InfectControlHospEpidem1999;20:171-5亞特蘭大退役老兵醫(yī)院里的VRE6種抗菌素的使用天數(shù)產(chǎn)生的影響(P<.001)074 5 參考1-725 28 5.2(1.7-16.2)8-1425 52 9.6(3.4-26.8)≥1523 78 14.5(5.4-38.5)因素抗菌素的使用天數(shù)相對危險度VRE菌落%病人Tokars,etal.InfecControlHospEpidem1999;20:171-5第一次爆發(fā)(1991-92)37名病人8/10病房VanB型菌落特征米蘭醫(yī)院：控制耐萬古霉素的屎腸球菌醫(yī)院規(guī)定與感染病人接觸的人必須穿長外衣和戴手套，在采取了包括這些在內(nèi)的措施后，兩次爆發(fā)都消退了第二次爆發(fā)(1994)9名病人3個病房(大部分是ICU)VanA型菌落特征 Boyce,etalJ.Clin.Micro.1994:32:1148-53;BoyceetalInfect.ControlHosp.Epidemiol.1995:16:634-637隔離長外衣和手套集中調(diào)查控制抗生素的使用HICPAC指導馬里蘭大學85份樣本中的45種PFGE特點限制使用萬古霉素，根據(jù)CDC指導使用藥物調(diào)整后的流行率 16.9% 18.7%1993年7,8,9月1994年4,5,6月Morris,etalAnn.Intern.Med.1995:123:250-59萬古霉素靜脈注射9/14研究口服3/4研究任一方式3/5研究頭孢菌素4/6研究甲硝唑4/5研究其它的抗厭氧菌藥3/5研究任何一種抗菌素5/6研究抗生素和導致VRE的危險Gerding,D.N.Clin.Infect.Dis.1997:25(suppl2):S206-S210干預措施減少頭孢噻肟的使用－ 經(jīng)ID同意后使用減少萬古霉素的使用－ 非ICU病人使用需 經(jīng)ID同意加用氨芐西林/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦減少克林霉素的使用－經(jīng)ID同意后使用抗生素的使用和導致VRE的危險Quale,etal.CID1996;23:1020-25 前 后 P<0.05頭孢噻肟的平均用量 1597+191 252+91 是(單位)克林霉素的平均用量 876+204 172+103 是(單位)萬古霉素的平均用量 540+181 358+94 否(單位)臨床培養(yǎng)物(+) 5.4+2.7 3.3+2.3 是(每月的病人人數(shù))供調(diào)查的培養(yǎng)物(+) 47% 15% 是抗菌素的使用和VRE－結(jié)果Quale,etalClin.Infect.Dis.1996:23:1020-25來自7家醫(yī)院的41份樣本以前使用過抗生素(P=0.04)以前使用過第三代頭孢菌素(P=0.03)以前使用過非腸道萬古霉素(P=0.002)導致耐萬古霉素的屎腸球菌出現(xiàn)的危險因素Moreno,etal.Clin.Infect.Dis.1995:21:1234-7跨學科組傳染病藥學1994-1997三年的研究期干預措施減少第三代頭孢菌素的使用減少亞胺培南的使用增加超廣譜青霉素的使用增加感染控制的措施抗生素的使用和耐藥性微生物學控制感染Smith,etal.1999(Pharmacotherapy-inpress)抗生素的使用和耐藥性*確定對哌拉西林/他佐巴坦有耐藥性 耐藥性的比率(%)病菌 1994 1998VRE 16 6陰溝桿菌* 61 28產(chǎn)氣桿菌* 63 11不動桿菌屬* 17 0粘質(zhì)沙雷菌* 20 0MRSA 34 23

Smith,etal.1999(Pharmacotherapy-inpress)回顧性對照研究分析來自感染部位的VRE和 VSE檢查前30天抗生素的使用情況病人－受VRE感染的外科病人與受對萬古霉素 敏感的腸球菌感染的病人進行比較主要的治療效果－多變量的回歸分析以確定第 三代頭孢菌素(3GC)和萬古霉素的使用是否是 VRE感染的危險因素結(jié)果－單獨使用3GC或3GC與萬古霉素一起使 用是外科病人感染VRE的危險因素(P=0.05)限制使用第三代頭孢菌素Dahms,etal.ArchSurg1998;133:1343-6目的－ 減少白血病病人