藥品賦型劑的介紹

藥品(yàopǐn)賦型劑的分析

張學(xué)明博士

ApotexInc.

第一頁(yè)，共九十六頁(yè)。課程(kèchéng)安排為什么需要分析賦型劑?液體藥品中常用的賦型劑分析方法的建立(jiànlì)/選擇NASONEX中賦型劑的定量建議驗(yàn)證元素常見問題與解決方案本課測(cè)驗(yàn)

第二頁(yè)，共九十六頁(yè)。為什么賦型劑需要(xūyào)分析質(zhì)控放行測(cè)試預(yù)制劑(zhìjì)研究拆解制劑研究第三頁(yè)，共九十六頁(yè)。質(zhì)控放行(fàngxíng)研究在生產(chǎn)(shēngchǎn)穩(wěn)定性研究批量產(chǎn)品和市場(chǎng)化批量產(chǎn)品前，所有的賦型劑都必須公布，而在質(zhì)控放行研究中，賦型劑的純度也必須按照法定方法或生產(chǎn)廠家特殊要求來(lái)確定第四頁(yè)，共九十六頁(yè)。預(yù)制劑(zhìjì)研究

在許多情況下，由于藥品-賦型劑相互作用導(dǎo)致那些使用特殊(tèshū)賦型劑的制劑中的藥物活性物質(zhì)穩(wěn)定性降低，這方面的信息應(yīng)該盡早在產(chǎn)品開發(fā)的過程中知道。第五頁(yè)，共九十六頁(yè)。預(yù)制劑(zhìjì)研究(續(xù))在液體制劑(zhìjì)情況下，研究是在賦型劑溶液中進(jìn)行的。這些可以是重金屬〔沒有或已經(jīng)與螯合劑例如EDTA螯合〕，或者是抗氧化劑〔在或者氧氣或者氮?dú)猸h(huán)境下〕。分析賦型劑例如EDTA或抗氧化劑通常應(yīng)該在過程中進(jìn)行。第六頁(yè)，共九十六頁(yè)。預(yù)制劑(zhìjì)研究(續(xù))另一個(gè)例子是在制劑開發(fā)過程中，賦型劑和包裝材料之間的相互作用也總需要觀察(guānchá)。例如，氯苯甲烷銨由于其對(duì)高分子外表的強(qiáng)吸收應(yīng)該防止使用。第七頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究為何要進(jìn)行制劑拆解？仿制藥公司(ɡōnɡsī)在開發(fā)產(chǎn)品中要用參照藥品。第八頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))向藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)例如FDA申報(bào)(shēnbào)簡(jiǎn)化藥品申報(bào)(shēnbào)(ANDAs)，在體生物等效性和生物利用度需要參照RLD〔參照藥品〕進(jìn)行研究。第九頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))但是，在一些情況下，在體生物等效(děnɡxiào)性和生物利用度可以免去進(jìn)行。符合減免條件的仿制藥品種類包括〔不限于〕：第十頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))僅用于注射的針劑溶液(róngyè)或眼/耳溶液諸如氣體的吸入劑，例如吸入型藥品或吸入型麻醉劑。第十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))皮膚用溶液(róngyè)、口服溶液(róngyè)、酏劑、糖漿、酊劑或類似的可溶解的形式;鼻用氣霧劑、鼻用溶液和懸濁液。第十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))一般地，考慮免做在體生物等效性和生物利用度的仿制藥品包括和參照藥品本質(zhì)上一樣的可以定性分析的非活性成分〔Q1〕和可以定量分析的非活性成分〔Q2〕在這個(gè)定義(dìngyì)中，“定量本質(zhì)一樣〞意指在仿制藥品中的非活性成分?jǐn)?shù)量與濃度與參照樣品相比不相差5%。第十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。制劑(zhìjì)拆解研究(續(xù))因此，這些要求對(duì)于任何開發(fā)上述(shàngshù)類別的仿制藥品的公司都是一個(gè)挑戰(zhàn)。第十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體(yètǐ)藥品中常用的賦型劑液體藥品包括(bāokuò)：口服液口服懸濁液,乳狀液吸入液外用液外用半固體眼藥水注射液鼻用溶液/懸濁液第十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體(yètǐ)藥品中常用的賦型劑〔續(xù)〕

抗微生物劑乙醇苯甲酸山梨(shānlí)酸羥激苯甲酸脂苯乙醇氯苯甲烷銨第十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體藥品(yàopǐn)中常用的賦型劑〔續(xù)〕抗氧化劑抗壞血酸檸檬酸偏亞硫酸氫鈉硫酸(liúsuān)氫鈉第十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體藥品(yàopǐn)中常用的賦型劑〔續(xù)〕懸濁劑微晶(wēijīnɡ)纖維素羧甲纖維素鈉聚乙烯吡咯烷酮黃原膠

膠質(zhì)等第十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體(yètǐ)藥品中常用的賦型劑〔續(xù)〕乳化劑阿拉伯樹膠甲基纖維素甘油(ɡānyóu)多乙氧基醚山梨聚脂脂肪酸聚乙烯醇第十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體(yètǐ)藥品中常用的賦型劑〔續(xù)〕增甜劑糖：蔗糖(zhètáng)

,葡萄糖,糖漿和蜂蜜山梨糖甘露醇糖精天(門)冬氨酰苯丙氨酸甲酯等第二十頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體藥品(yàopǐn)中常用的賦型劑〔續(xù)〕粘度(zhāndù)增強(qiáng)劑糖

聚乙烯醇聚烯吡酮纖維素絮凝化劑電解質(zhì)聚合物

淀粉第二十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。液體(yètǐ)藥品中常用的賦型劑〔續(xù)〕增濕劑多乙氧基醚山梨聚脂凝膠劑白明膠果膠(ɡuǒjiāo)黃原膠質(zhì)緩沖劑硼酸鹽檸檬酸鹽磷酸鹽第二十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇在建立(jiànlì)一個(gè)分析方法前，制劑中的賦型劑需要予以鑒別。有幾個(gè)參考資源可以獲得需要的信息：.產(chǎn)品專文〔內(nèi)置說明書〕PDR(US)CPS(Canada)方法的建立與驗(yàn)證主要根據(jù)制劑中賦型劑的類型和數(shù)量第二十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕兩類方法(fāngfǎ):專屬法專屬法用于別離潛在的干擾物和僅僅測(cè)試感興趣的被分析物色譜方法HPLC,GC,IC,HPLC/MS,GC/MS第二十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕非專屬方法一個(gè)非專屬性方法測(cè)量一個(gè)樣品溶液的性質(zhì)而不是別離地測(cè)量溶液中的被分析物重量分析法、紫外-可見光、原子吸收(xīshōu)、ICP、電導(dǎo)、pH,水含量第二十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕由于柱子制造技術(shù)(jìshù)的進(jìn)步和檢測(cè)器的多種選擇性，HPLC正在廣泛地用于制藥業(yè)中賦型劑的分析方面第二十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕經(jīng)驗(yàn)說明，預(yù)制劑和制劑分解研究中90%賦型劑的定量是通過HPLC來(lái)完成的為了建立一個(gè)精度、準(zhǔn)確度、選擇性和靈敏度都滿意的HPLC方法(fāngfǎ)，需要首先了解HPLC別離原理第二十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕選擇一個(gè)別離(fēnlí)技術(shù)反相技術(shù)常規(guī)相技術(shù)離子色譜/離子交換大小排除第二十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕HPLC的硅充填硅是使用最多的HPLC充填物有利的物理性質(zhì)球型形狀顆粒大小分布窄高機(jī)械強(qiáng)度顆粒大小選擇(xuǎnzé)：3um,5um和10um孔徑大小選擇：80A,300A,1000A第二十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕外表易修改選擇鍵合相與水和所有有機(jī)溶劑匹配不溶解Insoluble無(wú)反響活性大小(dàxiǎo)不變化不利的化學(xué)特性硅在高pH下會(huì)溶解硅外表是酸性的第三十頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕硅外表

硅烷醇自由基硅氧烷鍵硅烷醇偶合(ǒuhé)通過氫鍵(qīnɡjiàn)結(jié)合的硅烷醇第三十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立與選擇〔續(xù)〕

二級(jí)滯留(zhìliú)反響R3N:+HO–Si?R3N:…H…O–Si–氫鍵(qīnɡjiàn)形成R3NH++(X+)-0-Si?(R3NH+)-0-Si-+X+離子交換第三十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立與選擇(xuǎnzé)〔續(xù)〕

鍵合相柱子的制備第三十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕RP柱子的選擇硅烷的選擇-單功能或多功能鍵合的完成程度–局部或全部完成反響有或者沒有保護(hù)端點(diǎn)封閉(fēngbì)鍵合化學(xué)本身第三十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕最常用的鍵合相是十八烷基硅(ODS),C18.粗糙的，滯留性的。將近80%的HPLC應(yīng)用使用這中鍵合相C3,C4柱子(zhùzi)滯留性能要差，更不穩(wěn)定，通常用作分析諸如蛋白質(zhì)的大分子。苯柱自的滯留性中等。內(nèi)含極性類似于C8,C18，但是可以用于100%水相。例如：SymmetryShield,XTerra,DiscoveryCN柱子是一種中等滯留性能，也常用于常規(guī)相。NH2

柱子的滯留性能較弱，更多地是用于常規(guī)相。第三十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕選擇(xuǎnzé)檢測(cè)器檢測(cè)器LOQ(g)靈敏度UV-Vis固定10-9沒有影響UV-Vis改變10-9沒有影響熒光10-12沒有影響折射率10-6流動(dòng)、溫度、流出電導(dǎo)10-9流動(dòng)、溫度第三十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。分析方法的建立(jiànlì)與選擇〔續(xù)〕分辨率〔R〕的三項(xiàng)式第三十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。分辨率〔R〕的三項(xiàng)式〔續(xù)〕N取決于柱子的長(zhǎng)度固定相的顆粒大小和大小柱子是如何充填的流動(dòng)相速率HPLC系統(tǒng)i.d.與色譜(sèpǔ)消散有關(guān)的因子

第三十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。分辨率〔R〕的三項(xiàng)式〔續(xù)〕N的實(shí)際估算:N=3000L/dp L=柱子長(zhǎng)度〔厘米(límǐ)〕Dp=顆粒大小〔微米〕 第三十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。分辨率〔R〕的三項(xiàng)式〔續(xù)〕VanDeemter方程HETP=A=B/u+Cu A:Eddy擴(kuò)散(kuòsàn) B:縱向擴(kuò)散 C:傳質(zhì)量 u:流動(dòng)相速率第四十頁(yè)，共九十六頁(yè)。第四十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。分辨率〔R〕的三項(xiàng)式〔續(xù)〕K’取決于流動(dòng)相強(qiáng)度/極性柱子極性最正確K’范圍:簡(jiǎn)單樣品混合物K’2-7復(fù)雜樣品混合物K’2-203-規(guī)律(guīlǜ)每10%有機(jī)溶劑可改變K’值2-3倍第四十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。分辨率〔R〕的三項(xiàng)式〔續(xù)〕

取決于:化合物的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)柱子的化學(xué)流動(dòng)相化學(xué)/極性流動(dòng)相pH流動(dòng)相離子強(qiáng)度流動(dòng)相添加物第四十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化在RP-HPLC中常用(chánɡyònɡ)的有機(jī)溶劑乙腈甲醇四氫呋喃第四十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化(續(xù))溶劑粘度(mPa.s)極性率RI(25C)UV-cutoff(nm)乙腈0.396.21.341190甲醇0.526.61.326210四氫呋喃0.474.21.405280(220)水0.959.01.333190常用(chánɡyònɡ)溶劑第四十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化(續(xù))溶劑和樣品分子(fēnzǐ)之間的主要作用色散偶極矩氫鍵介電作用第四十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。溶劑(róngjì)和樣品分子之間的主要作用第四十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。功能(gōngnéng)基團(tuán)的偶極矩(德拜)基團(tuán)分子式偶極矩Amine-N=0.8-1.4CarboxylicacidCOOH1.4HydroxyOH1.7Halogen-F,-Cl,-Br,-I1.6-1.8Ketone-Co–2.7Netro-NO23.2Nitrile-CN3.5Sulfoxide-SO-3.5第四十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化(續(xù))流動(dòng)(liúdòng)相的極性P’=aPa+bPb

P’(10%MEOH/Water)= 6.6x0.1+9.0x0.9=8.76P’(20%MEOH/water)=

6.6x0.2+9.0x0.8=8.52第四十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化(續(xù))PlotofLogK’vs%Organic第五十頁(yè)，共九十六頁(yè)。流動(dòng)(liúdòng)相最優(yōu)化(續(xù))RRMPlot第五十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。溶劑(róngjì)三角形第五十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。離子(lízǐ)或可電離化合物的流動(dòng)相最優(yōu)化〔續(xù)〕第五十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。離子(lízǐ)或可電離化合物的流動(dòng)相最優(yōu)化〔續(xù)〕參加離子對(duì)試劑僅在RC無(wú)效情況下選擇離子對(duì)HPLC要求知道樣品(yàngpǐn)組成特點(diǎn)很親水離子的更好滯留可以更好地控制酸、堿和中性混合物的K’值范圍控制選擇性的有力手段第五十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。離子或可電離(diànlí)化合物的流動(dòng)相最優(yōu)化〔續(xù)〕：離子對(duì)HPLC缺點(diǎn)柱子平衡慢系統(tǒng)變得更復(fù)雜要求柱子恒溫流動(dòng)相組成有機(jī)修飾劑Organicmodifiers最好(zuìhǎo)使用甲醇緩沖緩沖最有效的pH范圍是緩沖質(zhì)pKa的NMT/NLT1pH單位第五十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。離子(lízǐ)或可電離化合物的流動(dòng)相最優(yōu)化〔續(xù)〕：離子(lízǐ)對(duì)HPLC離子對(duì)試劑離子對(duì)試劑選擇陽(yáng)離子樣品(質(zhì)子化堿〕C6,C8,C10磺酸鹽...陰離子〔離子化酸〕四甲基的或丁基QUATS對(duì)于陽(yáng)離子樣品,甲醇(jiǎchún)的百分比濃度是LT20%,20-60%,40-80%，選擇己基、辛基、癸基和十二(烷)基磺酸鹽對(duì)于陰離子樣品，甲醇的百分比濃度是LT20%,20-40%,40-80%，選擇四甲基、四乙基、四丙基、四丁基、四戊基磷酸氨鹽的第五十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。離子對(duì)試劑(shìjì)的影響

第五十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)

Naxonex鼻噴霧劑含有:Mometasone糠酸鹽微晶纖維素、羧基(suōjī)佳基纖維素、NF鈉USP檸檬酸USP檸檬酸鈉NF氯苯甲烷銨溶液

USP丙三醇

NF聚山梨醇酯80USP苯乙基醇

USP水第五十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)

檸檬酸/檸檬酸鈉功能(gōngnéng)：緩沖試劑HPLC方法柱子：RPSupelcosilLC-18DBcolumn,250mmx4.6mm,5um

流動(dòng)相：10%MeOH/phosphatebuffer,pH=2.5,TetramethylammoniumHydroxide檢測(cè)器：UV-Vis210nm稀釋溶劑

：1NHCL進(jìn)樣體積：100mcL第五十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)其它方法在甲脂或丁脂衍生物萃取后，采用帶有毛細(xì)管柱氣相色譜〔GC〕方法帶有檢測(cè)電導(dǎo)(diàndǎo)或電化學(xué)檢測(cè)器的離子交換柱色譜第六十頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)總的檸檬酸的結(jié)果(jiēguǒ)是3.66克確定檸檬酸和檸檬酸納的數(shù)量：測(cè)得產(chǎn)物的pH是4.76檸檬酸的pKa2

是4.76HendersonHasslbalch方程：pH=pKa+logCsalt/Cacid摩爾濃度比值是零第六十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)檸檬酸和檸檬酸鈉的摩爾(móěr)濃度比是1:1檸檬酸數(shù)量=3.66/2=1.83g/kg檸檬酸鈉數(shù)量=3.66/2x294/192.1=2.8g/kg第六十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)丙三醇的定量功用：保濕劑HPLC方法(fāngfǎ)柱子:Phenominexaminocolumn150mmx4.6mm,3um檢測(cè)器:RefractiveIndex流動(dòng)相:70%Acetonitrile/water流速: 1mL/min進(jìn)樣體積:25uL第六十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)氣相色譜〔GC〕方法柱子:G43stationaryphase,capillarycolumn0.53mmx30m檢測(cè)器:FID載流氣體(qìtǐ)：Helium進(jìn)樣器溫度：240C檢測(cè)器溫度：260C第六十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)柱子(zhùzi)溫度:時(shí)間(min)溫度(C)速度(C/min)0-104010-312501031-46250第六十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)HPLC和GC的結(jié)果(jiēguǒ)接近，但是HPLC需時(shí)要少得多〔僅為GC的1/3時(shí)間)第六十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)氯苯甲烷銨的定量功用：防腐劑HPLC方法(fāngfǎ)柱子：SpherisorbS3CN150mmx4.6mm,3um流動(dòng)相：45%ACN/phosphatebuffer,pH=6.0流速:1mL/min檢測(cè)器:UV-Visat210nm第六十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)聚山梨醇酯80的定量功用(gōngyòng)：外表活性劑結(jié)構(gòu)第六十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)HPLC方法柱子:SymmetryC18,150mmx3.9mm,5um流動(dòng)相：25%CAN/phosphatebuffer,pH=2.8流速：1.5mL/min檢測(cè)器：UV-Vis210nm樣品制備：Treat9gofsamplewith1mL1NNaOHat70Cfor3hrs在相同(xiānɡtónɡ)條件下處理聚山梨醇酯80標(biāo)準(zhǔn)、摻雜樣品和油酸標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果顯示聚山梨醇酯80的水解轉(zhuǎn)變成97.8%油酸第六十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)GC方法柱子：Supelcowax10,0.53mmx30m檢測(cè)器：FID載流氣體(qìtǐ):Helium3mL/min進(jìn)樣器溫度:250C檢測(cè)器溫度：280C進(jìn)樣體積：1uL(split(1:30)第七十頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)柱子(zhùzi)溫度:時(shí)間(min)溫度(C)速度(C/min)0-12001-20280420280第七十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)GC中樣品處理的方法與HPLC相同樣品處理后GC方法中直接進(jìn)樣在濃度<0.04%的情況下,要求衍生、萃取和重組程序(chéngxù)，GC方法是比HPLC方法更好的選擇第七十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)微晶纖維素與羧基甲基纖維速素鈉〔CMC〕的定量功用：增粘劑獲取纖維素總量的方法全固體減除法CMC鈉非直接定量法水解(shuǐjiě)單糖直接定量法第七十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)獲取全固體的三個(gè)方法：確定全水含量：-KarlFisher方法稱重蒸發(fā)了的樣品局部加合所有(suǒyǒu)的成分質(zhì)量第七十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)標(biāo)定微晶(wēijīnɡ)纖維素和CMC鈉的比值微晶纖維素RC/CL含有微晶纖維素和CMC鈉CMC納可以用IC檢測(cè)柱子：IonPacCS12Acolumn,250mmx4mmwith50mmx4mmIonPacCG12Aguardcolumn檢測(cè)器:ConductivitywithCSRSsuppressor4mmcurrent@50mA流動(dòng)相:0.13%Methanesulfonicacid流速：1mL/min第七十五頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)10g樣品和CMC鈉標(biāo)樣與冰醋酸回流2小時(shí)用純化(chúnhuà)水稀釋至體積100毫升進(jìn)樣和標(biāo)準(zhǔn)350微升到柱子根據(jù)氯話鈉標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算總鈉量第七十六頁(yè)，共九十六頁(yè)。NASONEX中賦型劑的定量(dìngliàng)計(jì)算CMC鈉的奉獻(xiàn)局部計(jì)算樣品溶液中的總纖維素微晶纖維素(AvicelRC〕591(g/kg)=測(cè)得的CMC鈉x100/11.05=20g/kg微晶纖維素〔AvicelCL〕611(g/kg)=measuressodiumCMCx100/15.05按照(ànzhào)總的固態(tài)，20g/kg微晶纖維素〔AvicelRC591〕是公式中唯一正確的數(shù)量第七十七頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議的驗(yàn)證(yànzhèng)元素在ICH指南中，并沒有清楚的賦型劑分析要求，但是，大局部公司都遵守Q2A和Q2B規(guī)定為什么要進(jìn)行方法驗(yàn)證?方法驗(yàn)證是一個(gè)說明分析程序是符合它們的目標(biāo)用途的過程。從驗(yàn)證角度看，所有分析方法都是一樣重要的。一般地說，應(yīng)該使用(shǐyòng)驗(yàn)證的分析程序，與這些分析方法是用于工藝、釋放、接受還是穩(wěn)定測(cè)試無(wú)關(guān)。每一個(gè)分析程序都應(yīng)該設(shè)計(jì)成使測(cè)試變化最小化。第七十八頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議(jiànyì)的驗(yàn)證元素〔續(xù)〕

為什么需要方法驗(yàn)證？

開發(fā)人用藥物的公司要受到不同的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管。例如，向美國(guó)FDA申報(bào)藥物批準(zhǔn)，每一個(gè)新藥〔NDA〕和簡(jiǎn)化藥〔ANDA〕申請(qǐng)都需要包括那些確定標(biāo)識(shí)、劑量、質(zhì)量、純度、藥物活性成分和制劑強(qiáng)度〔包括制劑的生物利用度〕(參見21CFR314.50(d)(1)和314.94(a)(9)(i))。需要數(shù)據(jù)來(lái)說明是如何建立使測(cè)試(cèshì)所用的那些分析方法滿足準(zhǔn)確度和可靠性的標(biāo)準(zhǔn)〔參見：21CFR211.165(e)and211.194(a)(2)).第七十九頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議的驗(yàn)證(yànzhèng)元素〔續(xù)〕如何進(jìn)行方法驗(yàn)證?分析程序的方法驗(yàn)證過程是按照公司方案性和系統(tǒng)性收集(shōují)的數(shù)據(jù)來(lái)支持分析程序。第八十頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議(jiànyì)的驗(yàn)證元素〔續(xù)〕法定分析程序:法定分析程序的可適性必須在實(shí)際條件下進(jìn)行核實(shí)(21CFR211.194(a)(2))。有關(guān)說明USP/NF程序適用于藥品或藥物活性物質(zhì)(wùzhì)的信息必須包括在申報(bào)文件中。對(duì)于法定工程，需要額外的分析程序(例如雜質(zhì)分析)來(lái)支持藥品或藥物活性物質(zhì)的質(zhì)量。這些額外的分析方法是需要驗(yàn)證的。第八十一頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議的驗(yàn)證(yànzhèng)元素〔續(xù)〕非法定分析程序以下驗(yàn)證元素是ICHQ2A和ICHQ2B要求的:準(zhǔn)確度、精度〔重復(fù)性和中間精度〕、專屬性、檢測(cè)極限、定量(dìngliàng)極限、線性、測(cè)量范圍、方法穩(wěn)定性和強(qiáng)化研究。下表是所要求的細(xì)節(jié)。第八十二頁(yè)，共九十六頁(yè)。各種類型測(cè)試所所要求的驗(yàn)證(yànzhèng)特性第八十三頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議的驗(yàn)證(yànzhèng)元素〔續(xù)〕

釋放研究(yánjiū)：如果有法定方法就采用法定方法在沒有法定方法的情況下，必須按照ICH有關(guān)API的指南來(lái)進(jìn)行方法驗(yàn)證。拆解制劑研究：為了滿足Q2要求，以便得到穩(wěn)定的等效仿制劑型，以下驗(yàn)證元素是需要考慮的第八十四頁(yè)，共九十六頁(yè)。建議(jiànyì)的驗(yàn)證元素〔續(xù)〕專屬性諸如HPLC和GC的專屬方法注入(zhùrù)單個(gè)成分一檢查干擾非專屬方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以排除任何其它干擾因素，例如，pH測(cè)量中，撫慰劑的pH和要用的緩沖溶液的pH都應(yīng)該測(cè)量以觀察有沒有任何其它因素影響pH。全固體確定法中，苯乙基醇的蒸發(fā)性質(zhì)