新型降糖藥物GLP-1RA詳解

新型降糖藥物GLP-1RA詳解為更好的管理糖尿病，糖尿病指南不斷發(fā)展完善1940年ADA成立1989年第一版ADA指南發(fā)布1991年AACE、CDS成立1965年EASD成立2006年ADA/EASD發(fā)布第一版共識(shí)2004年CDS發(fā)布第一版指南2002年AACE/ACE發(fā)布第一版指南目前ADA指南、AACE/ACE指南每年更新一版，ADA/EASD共識(shí)、CDS指南約3年更新一版ADA，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)；EASD，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)；CDS，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)；AACE，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)；ACE，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)隨著指南的更新，糖尿病管理理念與血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展變化1989年2021年強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降糖強(qiáng)調(diào)降糖目標(biāo)個(gè)體化強(qiáng)調(diào)多因素綜合管理糖尿病管理理念血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)強(qiáng)調(diào)心血管結(jié)局導(dǎo)向HbA1cSMBGTIRCGMHbA1c，糖化血紅蛋白；SMBG，自我監(jiān)測(cè)血糖；CGM，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)；TIR，目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與此同時(shí)全球新藥不斷涌現(xiàn)，其中GLP-1RA備受關(guān)注KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068–83新藥不斷涌現(xiàn)磺脲類雙胍類GLP-1受體激動(dòng)劑20202010200019901980197019601950（年份）噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑格列奈類普蘭林肽DPP-4抑制劑考來(lái)維倫溴隱亭SGLT2抑制劑口服GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1，胰高糖素樣肽-1；DPP-4，二肽基肽酶；SGLT-2，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2目錄各大指南對(duì)GLP-1RA的推薦眾多GLP-1RA如何區(qū)分何為GLP-1RA2020CDS指南路徑同時(shí)保留心血管結(jié)局導(dǎo)向和降糖導(dǎo)向中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKD生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射生活方式干預(yù)無(wú)HbA1c不達(dá)標(biāo)CDS，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD，慢性腎臟病首先評(píng)估是否合并ASCVD或高危因素，是則推薦聯(lián)合有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA如利拉魯肽和司美格魯肽中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409HbA1c，糖化血紅蛋白；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。籆KD，慢性腎臟?。籇PP?4i，二肽基肽酶-4抑制劑；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP?1RA，胰高糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑。a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%，左心室肥厚；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD獲益證據(jù)的GLP?1RA或SGLT2i合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD或有高危因素心力衰竭CKDSGLT2icGLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RAc生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療HbA1c不達(dá)標(biāo)二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射生活方式干預(yù)無(wú)若二聯(lián)治療后HbA1c不達(dá)標(biāo)則以血糖為導(dǎo)向加用其他類別藥物中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409HbA1c，糖化血紅蛋白；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。籆KD，慢性腎臟??；DPP?4i，二肽基肽酶-4抑制劑；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP?1RA，胰高糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑。a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%，左心室肥厚；b通常選用基礎(chǔ)胰島素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD獲益證據(jù)的GLP?1RA或SGLT2i；d有心力衰竭者不用TZD合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD或有高危因素心力衰竭CKDSGLT2icGLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RAc生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療HbA1c不達(dá)標(biāo)二聯(lián)治療HbA1c不達(dá)標(biāo)在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類別的藥物dHbA1c不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素預(yù)混胰島素三聯(lián)治療胰島素多次注射生活方式干預(yù)無(wú)對(duì)于無(wú)ASCVD或高危因素等合并癥患者進(jìn)入血糖導(dǎo)向路徑，其中GLP-1RA仍為二線治療用藥中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療HbA1c不達(dá)標(biāo)二聯(lián)治療胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP4i、TZD、SGLT2i注射類（GLP-1RA、胰島素b）HbA1c不達(dá)標(biāo)在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類別的藥物dHbA1c不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素預(yù)混胰島素三聯(lián)治療胰島素多次注射生活方式干預(yù)無(wú)HbA1c，糖化血紅蛋白；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD，慢性腎臟?。籇PP?4i，二肽基肽酶-4抑制劑；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP?1RA，胰高糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑。a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%，左心室肥厚；b通常選用基礎(chǔ)胰島素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD獲益證據(jù)的GLP?1RA或SGLT2i；d有心力衰竭者不用TZD2020

ACC的T2DM患者降低心血管風(fēng)險(xiǎn)共識(shí)推薦GLP-1RAACC，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)；

T2DM，

2型糖尿??；

ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管??；

HF，心力衰竭；

DKD，糖尿病腎臟疾??；

GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；

SGLT2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑強(qiáng)調(diào)血糖管理應(yīng)與其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素同步管理新型降糖藥傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及指南推薦藥物Sandeep

R

Das,

etal.

J

Am

Coll

Cardiol

2020;76(9):1117-1145SGLT2i或GLP-1RA單藥治療a二甲雙胍單藥治療2019

ESC/EASD指南中GLP-1RA的治療地位進(jìn)一步提高Francesco

Cosentino,

etal.European

HeartJournal.2019;00:1-69./eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz486/5556890

by

gueston

31

August2019?

考慮聯(lián)用其他確證有

CVD獲益的藥物(GLP-1RA或SGLT2i)?若未使用GLP-1RA可考

慮DPP-4i?

基礎(chǔ)胰島素?TZD(心衰患者除外)?

SU?

考慮聯(lián)用其他確證有

CVD獲益的藥物(GLP-1RA或SGLT2i)?若未使用GLP-1RA可考

慮DPP-4i?

基礎(chǔ)胰島素?TZD(心衰患者除外)?

SU經(jīng)二甲雙胍治療的T2DM患者ASCVD或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)(靶器官損傷或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素)若HbA1c未達(dá)標(biāo)未用藥T2DM患者ASCVD或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)(靶器官損傷或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素)

聯(lián)合二甲雙胍

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

繼續(xù)二甲雙胍單藥治療?考慮聯(lián)合SU或基礎(chǔ)胰島素:?選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低的二代SU?

選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低的基礎(chǔ)胰島素?考慮聯(lián)合SU或基礎(chǔ)胰島素:?選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低的二代SU?

選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低的基礎(chǔ)胰島素SGLT2iSGLT2iGLP-

1RASGLT2i或DPP-4i或TZD或TZD

或DPP-4i或TZD

或GLP-1RASGLT2iSGLT2iGLP-

1RASGLT2i或DPP-4i或TZD或TZD

或DPP-4i或TZD

或GLP-1RA聯(lián)合SGLT2i或GLP-1RA治療aDPP-4iGLP-1RA若eGFR可耐受，

TZDSGLT2iDPP-4iGLP-1RA若eGFR可耐受，

TZDSGLT2i若HbA1c未達(dá)標(biāo)若HbA1c未達(dá)標(biāo)若HbA1c未達(dá)標(biāo)若HbA1c未達(dá)標(biāo)考慮聯(lián)合上述其他類別藥物考慮聯(lián)合上述其他類別藥物

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

若HbA1c未達(dá)標(biāo)

++--已證明CVD獲益：說(shuō)明書(shū)中有減少CVD事件的適應(yīng)癥；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT-2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU，磺脲類；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD，心血管疾?。籆KD，慢性腎臟病；eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率；ADA，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)；EASD，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動(dòng))如果HbA1c不達(dá)標(biāo)ASCVD主導(dǎo)如需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇具有CV安全性的藥物考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物（GLP-1RA或SGLT-2i）如未使用GLP-1RA，可選DPP-4i基礎(chǔ)胰島素TZDSU如HbA1c仍高于目標(biāo)已證明CVD獲益的GLP-1RA

已證明CVD獲益的SGLT-2i（eGFR允許時(shí)）心力衰竭（HF）或CKD主導(dǎo)心衰時(shí)避免使用TZD選擇具有CV安全性的藥物：考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物如未使用GLP-1RA，心衰時(shí)可選DPP-4i（除沙格列汀外）基礎(chǔ)胰島素SU如HbA1c仍高于目標(biāo)已證明減少HF/CKD進(jìn)展的SGLT-2i（eGFR允許時(shí)）如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允許則加用已證明CVD獲益的GLP-1RA可選診斷ASCVD或CKD為避免臨床惰性，定期再評(píng)估和調(diào)整治療方案(3–6個(gè)月)如果需要四聯(lián)治療或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌則加用體重增加風(fēng)險(xiǎn)最低的藥物可選對(duì)體重影響中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)SGLT-2i減重療效好的GLP-1RA迫切需要減重如HbA1c仍高于目標(biāo)如HbA1c仍高于目標(biāo)SGLT-2i減重療效好的GLP-1RA如果DPP-4i不耐受或存在禁忌或已經(jīng)應(yīng)用了GLP-1RA，小心加用:

●SU●TZD●基礎(chǔ)胰島素胰島素治療：花費(fèi)最少的基礎(chǔ)胰島素或考慮花費(fèi)少的DPP-4i或SGLT-2iTZDSUTZDSU花費(fèi)是主要問(wèn)題如HbA1c仍高于目標(biāo)如HbA1c仍高于目標(biāo)未診斷ASCVD或CKD考慮加用SU或基礎(chǔ)胰島素:選擇新一代低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的SU考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的基礎(chǔ)胰島素如HbA1c仍高于目標(biāo)如HbA1c仍高于目標(biāo)如HbA1c仍高于目標(biāo)GLP-1RATZDDPP-4iSGLT-2iDPP-4iGLP-1RASGLT-2iTZDSGLT-2iTZD如HbA1c仍高于目標(biāo)SGLT-2iTZDGLP-1RADPP-4i迫切需要降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)加用上述藥物如HbA1c仍高于目標(biāo)如HbA1c仍高于目標(biāo)從2018ADA/EASD共識(shí)和2019ADA指南起，各大指南糖尿病管理路徑導(dǎo)向開(kāi)始由降糖向個(gè)體化治療轉(zhuǎn)變DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.無(wú)或或或或或或或或或其中優(yōu)先考慮患者有無(wú)心血管疾病，對(duì)合并ASCVD的患者推薦有心血管獲益的GLP-1RA如利拉魯肽和司美格魯肽DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.已證明CVD獲益：FDA說(shuō)明書(shū)中有減少CVD事件的適應(yīng)癥，目前包括的藥物有利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動(dòng))如果HbA1c不達(dá)標(biāo)GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT-2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU，磺脲類；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性腎臟??；eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率為避免臨床惰性，定期再評(píng)估和調(diào)整治療方案(3–6個(gè)月)ASCVD主導(dǎo)如需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇具有CV安全性的藥物考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物（GLP-1RA或SGLT-2i）如未使用GLP-1RA，可選DPP-4i基礎(chǔ)胰島素TZDSU如HbA1c仍高于目標(biāo)已證明CVD獲益的GLP-1RA

已證明CVD獲益的SGLT-2i（eGFR允許時(shí)）心力衰竭（HF）或CKD主導(dǎo)心衰時(shí)避免使用TZD選擇具有CV安全性的藥物：考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物如未使用GLP-1RA，心衰時(shí)可選DPP-4i（除沙格列汀外）基礎(chǔ)胰島素SU如HbA1c仍高于目標(biāo)已證明減少HF/CKD進(jìn)展的SGLT-2i（eGFR允許時(shí)）如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允許則加用已證明CVD獲益的GLP-1RA可選診斷ASCVD或CKD或或已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i2020和2021ADA指南進(jìn)一步將心血管高危因素納入路徑，對(duì)合并高危因素或ASCVD的患者推薦證實(shí)有CVD獲益的GLP-1RA1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2020Jan;43(Suppl1):S1-S212.2.ADA.DiabetesCare.2021Jan;44(Suppl1)S1-S232.一線治療是二甲雙胍和生活方式干預(yù)（包括體重管理和體力活動(dòng)）合并高危因素或確診ASCVD、CKD或HF無(wú)需考慮基線A1C或個(gè)體化A1C目標(biāo)以ASCVD為主以HF或CKD為主特別是HFrEF(LVEF＜45%)CKD:eGFR30-60mL/min/

1.73m2或UACR＞30mg/g，特別是UACR＞300mg/g如不耐受SGLT-2i或有禁忌癥，或eGFR低于適當(dāng)水平2，聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA在HF時(shí)避免使用TZD選擇已證實(shí)CV安全性的藥物:對(duì)于使用SGLT-2i的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA在HF時(shí)選擇DPP-4i(除沙格列汀外)(如未使用GLP-1RA)基礎(chǔ)胰島素SU如A1c不達(dá)標(biāo)如A1c不達(dá)標(biāo)選擇

已證實(shí)具有CVD獲益的

GLP-1RA已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i,如eGFR允許選擇

在CVOT中具有降低HF風(fēng)險(xiǎn)和/或延緩CKD進(jìn)展證據(jù)的SGLT-2i，如eGFR允許確診ASCVD合并ASCVD高危因素（年齡≥55歲且冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%，或LVH）如需進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇已證實(shí)CV安全性的藥物:對(duì)于使用GLP-1RA的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i如未使用GLP-1RA，選擇DPP-4i基礎(chǔ)胰島素TZDSU2020ADA指南1一線治療是二甲雙胍和生活方式干預(yù)（包括體重管理和體力活動(dòng)）合并高危因素或確診ASCVD、CKD或HF的患者無(wú)需考慮基線A1C或個(gè)體化A1C目標(biāo)+ASCVD/高危因素+HF特別是HFrEF(LVEF＜45%)如A1c不達(dá)標(biāo)

已證實(shí)具有CVD獲益的

GLP-1RA已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i在此類人群證明有獲益的SGLT-2i確診ASCVD合并ASCVD高危因素（年齡≥55歲且冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%，或LVH）如需進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，選擇已證實(shí)CV獲益和/或安全性的藥物:對(duì)于使用GLP-1RA的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i，反之亦然TZD如未使用GLP-1RA，可選DPP-4i基礎(chǔ)胰島素SU+CKDDKD和白蛋白尿如不耐受SGLT-2i或有禁忌癥，聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA合并T2D和CKD(如eGFR<60mL/min/1.73m2)因此心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的患者選擇

具有延緩CKD進(jìn)展主要證據(jù)的SGLT2i選擇

在CVOT中具有延緩CKD進(jìn)展證據(jù)的SGLT-2i或2021ADA指南2或或或無(wú)或或無(wú)論HbA1c是否達(dá)標(biāo)，以ASCVD為主的患者，可選擇聯(lián)合具有CVD獲益的GLP-1RA，如利拉魯肽和司美格魯肽GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT-2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU，磺脲類；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD，心血管疾??；CKD，慢性腎臟病；eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率2022ADA指南：

對(duì)于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA躍居一線地位若A1C仍高于目標(biāo)，根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求考慮強(qiáng)化治療ASCVD/高危因素，HF，CKD

推薦獨(dú)立于基線A1C、個(gè)體化A1C目標(biāo)或二甲雙胍使用若A1C高于目標(biāo)接受GLP-1RA治療的患者，可考慮聯(lián)合經(jīng)證實(shí)具有CVD獲益的SGLT2i，反之亦然TZD證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA或在該人群證實(shí)具有獲益的SGLT2i證實(shí)具有CVD獲益的SGLT2i首選或證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA證實(shí)具有CVD獲益的SGLT2i或具有延緩CKD進(jìn)展為主要終點(diǎn)證據(jù)的SGLT2i在CVOT中有延緩CKD進(jìn)展證據(jù)的SGLT2i若SGLT2i不耐受或存在禁忌可選證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA合并CKD(如，eGFR＜60mL/min/1.73m2)且不合并白蛋白尿的患者，推薦下列方案來(lái)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或CKD不合并白蛋白尿(如eGFR<60mL/min/1.73m2)若A1C高于目標(biāo)，接受SGLT2i治療的患者可考慮聯(lián)合GLP-1RA，反之亦然CKD合并白蛋白尿(如≥200mg/g肌酐)一線治療取決于合并癥、以患者為中心的治療因素(包括成本和可及性)和管理需求，通常包括二甲雙胍和綜合生活方式改變DiabetesCare.2022Jan;45(Suppl1):S1-S264.GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；SGLT2i，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾??；CKD，慢性腎臟??；eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率+ASCVD/高危因素+HF+CKD一線治療取決于合并癥、治療需求等因素，對(duì)于合并ASCVD/高危因素的患者，推薦獨(dú)立于二甲雙胍使用，可選擇具有CVD獲益的GLP-1RA，如利拉魯肽和司美格魯肽目錄眾多GLP-1RA如何區(qū)分各大指南對(duì)GLP-1RA的推薦何為GLP-1RA腸促胰素的發(fā)現(xiàn)Elrick和Mclntyre兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，即“腸促胰素效應(yīng)”Moore教授發(fā)現(xiàn)十二指腸的酸性液提取物對(duì)糖尿病患者有降糖作用，這是最早提示腸道分泌物質(zhì)對(duì)于血糖影響的研究Bayliss和Starling在動(dòng)物腸胃中發(fā)現(xiàn)了一種能刺激胰液分泌的神奇物質(zhì)，命名為促胰液素(secretin)Yalow和Berson建立了胰島素測(cè)量方法，使得衡定腸促胰素的功能成為可能Samols和Marks教授發(fā)現(xiàn)，腸道中的細(xì)胞可以被胰高糖素抗體染色190219061959196419671975Perley等研究證實(shí)，“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素分泌總量的50%以上JensJuulHolst,BantingMedalforScientificAchievementLecture,presentedon2021ADAscientificsessionGLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌,在人體內(nèi)具有多重生理作用GLP-1，即胰高糖素樣肽-1，由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈,由胃腸道L-細(xì)胞分泌1,通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)

的天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–705。3.BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57βα1.CampbellJE,DJDrucker.CellMetab2013;17:819–37;2.ArmstrongMJetal.JHepatol2016;64:399–408;3.ArmstrongMJetal.Lancet2016;387:679–90;4.TongJ,D'AlessioD.Diabetes2014;63:407–9;5.BaggioLL,DruckerDJ.JClinInvest2014;124:4223–6;6.FlintAetal.JClinInvest1998;101:515–20;7.BlundellJetal.DiabetesObes

Metab2017;19:1242–51;8.MacDonaldPEetal.Diabetes2002;51(Suppl3):S434–42.GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑.GLP-1RA通過(guò)多器官、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用改善β細(xì)胞功能1增加胰島素生物合成1胰腺(β細(xì)胞)抑制胰高糖素分泌1胰腺(α細(xì)胞)肝臟抑制肝糖輸出2增加肝臟胰島素敏感性2抑制脂質(zhì)從頭合成2減少脂肪變性3延緩胃排空4胃腸道促進(jìn)尿鈉排泄1腎臟腦降低體重5

減少食物攝入1增加飽腹感6,7增加肌肉組織胰島素敏感性8肌肉T2D增加脂肪組織胰島素敏感性2脂肪組織1983年，Bell教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)克隆和分析人類胰高糖素基因，發(fā)現(xiàn)兩段與胰高糖素基因極為相似的基因序列，其產(chǎn)物是胰高糖素原，在胰腺中可被剪切產(chǎn)生胰高糖素，同時(shí)該基因也可以在腸道中表達(dá)，剪切后可產(chǎn)生兩個(gè)與胰高糖素相似的胰高糖素樣肽（GLP），即GLP-1和GLP-2GLP-1的發(fā)現(xiàn)：在腸道由胰高糖素原剪切而來(lái)BellGI,etal.Nature.1983Apr21;302(5910):716-8；GuglielmiV,etal.,EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.胰高糖素原胰腺腸道PC2PC1/3主要胰高糖素原片段腸高糖素胃泌酸調(diào)節(jié)素GRPPGRPPGRPP胰高糖素胰高糖素胰高糖素胰高糖素IP-1IP-1IP-1IP-1GLP-1GLP-1GLP-1IP-2IP-2IP-2GLP-2GLP-2GLP-2GLP-1，胰高糖素樣肽-1;GLP-2，胰高糖素樣肽-2；IP-2，中間肽-2；GRPP，腸高糖素相關(guān)肽；PC，激素原轉(zhuǎn)化酶GLP-1活性形式為GLP-1(7-37)和(7-36a)，前者成為了GLP-1RA研發(fā)的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.TrendsEndocrinolMetab.2010Feb;21(2):59-67.Diabetologia.2005;48:1882–1890.腸道產(chǎn)生的GLP-1包含：GLP-1(7-36a），80%GLP-1(7-37)，20%二者均為GLP-1的活性形式，而GLP-1(7-37)成為GLP-1RA(GLP-1類似物)研發(fā)的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)GLP-1，胰高糖素樣肽-1;GLP-2，胰高糖素樣肽-2；IP-2，中間肽-2；GRPP，腸高血糖素相關(guān)多肽胰高糖素原胰腺腸道PC2PC1/3主要胰高糖素原片段腸高糖素胃泌酸調(diào)節(jié)素GRPPGRPPGRPP胰高糖素胰高糖素胰高糖素胰高糖素IP-1IP-1IP-1IP-1GLP-1GLP-1GLP-1IP-2IP-2IP-2GLP-2GLP-2GLP-2活性形式的GLP-1在體內(nèi)經(jīng)DPP-4和NEP酶切成為無(wú)活性形式，

半衰期僅1-2minGuglielmiV,etal.,EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.N端C端DPP-4NEPGLP-1(7-37)HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1(7-36)aHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRaGLP-1(9-37)EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1(9-36)aEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRaGLP-1(28-37)FIAWLVKGRGGLP-1(28-36)aFIAWLVKGRaGLP-1(32-37)LVKGRGGLP-1(32-36)aLVKGRa79283237GLP-1，胰高糖素樣肽-1;DPP-4，二肽基肽酶-4；NEP，中性肽鏈內(nèi)切酶隨著對(duì)GLP-1作用認(rèn)識(shí)加深，以GLP-1為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提上日程1.NauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.2.NauckM,JJHolst,etal.Diabetologia,1993,36:741-744.3.C.Verdich,JJHolst,etal.JClinEndocrinolMetab.2001Sep;86(9):4382-91986199320010.02.55.07.510.012.515.017.5050100150200250300-300306090120150180210240輸注時(shí)間(分鐘)血糖(mmol/L)血糖(mg/dL)*******外源性GLP-1改善T2DM患者血糖●GLP-1(7-36)●

安慰劑

口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖8060402003060120180015090***胰島素(mU/L)時(shí)間(分鐘)腸促胰素的作用在T2DM患者中減弱GLP-1減少能量攝入能量攝入差異(kJ)(全天輸注司美格魯肽組-安慰劑組)但天然人GLP-1半衰期短，若要發(fā)揮持久的降糖作用，需持續(xù)輸注第0天第7天血糖(mmol/L)時(shí)間(小時(shí))51020251504120004081620GLP-1輸注GLP-1輸注時(shí)間(小時(shí))12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–2111持續(xù)(24h/day)靜脈輸注GLP-1(8ng/kg/min)

間斷(16h/day)靜脈輸注GLP-1(8ng/kg/min)

研究納入40名住院T2DM患者，隨機(jī)接受安慰劑或不同濃度GLP-1每天16小時(shí)或24小時(shí)，對(duì)比各組第7天和第0天血糖等指標(biāo)變化半衰期11min2.4h3h13hFDA獲批時(shí)間-2005年2016年2010年EMA獲批時(shí)間-2006年2013年2009年NMPA獲批時(shí)間2016年2009年2017年2011年為改善依從性，研究者們致力于延長(zhǎng)藥物半衰期

并加強(qiáng)人源性GLP-1RA的研發(fā)貝那魯肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProSerLysLysLysLysLysLysPheLeu利司那肽利拉魯肽艾塞那肽周制劑HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer洛塞那肽度拉糖肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal司美格魯肽1.AndersenAetal.NatRevEndocrinol2018;14:390–403.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版).中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409.3.程速遠(yuǎn),等.中國(guó)新藥雜志,2020,29(22):2580-2585.

日制劑周制劑半衰期-~4天4.7天~5天7天FDA獲批時(shí)間2012年-2014年20142017年EMA獲批時(shí)間2011年-2014年20142018年NMPA獲批時(shí)間2018年2019年2019年N/A2021年FDA，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局；EMA，歐洲藥品管理局；NMPA，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局；2018年阿必魯肽因商業(yè)原因撤市阿必魯肽人源性人源性人源性人源性人源性人源性GLP-1RA利拉魯肽：

通過(guò)添加脂肪酸側(cè)鏈而延長(zhǎng)半衰期，實(shí)現(xiàn)每天一次注射1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速遠(yuǎn),等.中國(guó)新藥雜志,2020,29(22):2580-2585第26位賴氨酸連接C-16脂肪酸側(cè)鏈，增加與白蛋白結(jié)合力，減少腎臟清除，從而延長(zhǎng)半衰期至13h第34位氨基酸替換(賴氨酸→精氨酸)C-16脂肪酸人源性GLP-1RA司美格魯肽：

通過(guò)連接更長(zhǎng)的脂肪酸側(cè)鏈增強(qiáng)與白蛋白的結(jié)合力LauJetal.JMedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.JclinPharmocol2015;55:497-504；LundAetal.EurJInternMed2014,25:407-14.GLP-1類似物脂肪酸側(cè)鏈連接子利拉魯肽C-16γGlu司美格魯肽C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG類似物6C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG脂肪酸側(cè)鏈添加C-18脂肪二酸第34位氨基酸替換(賴氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸結(jié)合到錯(cuò)誤位置第8位氨基酸替換(丙氨酸→α-氨基異丁酸)可抵抗DPP-4降解348間隔基COOH26ArgHisThrAlaAlaAlaArgAspGluGluGluGlyGlyGlyGlyThrPhePheSerSerSerValValGlnLeuTyrLeuIleTrpAibLysGLP-1,胰高糖素樣肽-1；OEG,低聚乙二醇；γGlu,γ-谷氨酰胺；HAS，人血清白蛋白；DPP-4，二肽基肽酶-4超速離心測(cè)量的HSA親和力司美格魯肽分子結(jié)構(gòu)第26位賴氨酸通過(guò)間隔基連接C-18脂肪二酸側(cè)鏈，可與白蛋白緊密結(jié)合同時(shí)通過(guò)第8位氨基酸替換抵抗DPP-4降解，進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期GLP-1類似物脂肪酸側(cè)鏈連接子第八位氨基酸司美格魯肽C-18脂肪二酸γGlu-2xOEGα-氨基異丁酸類似物6C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG丙氨酸大鼠靜脈注射后體內(nèi)濃度第八位氨基酸替換LauJetal.JMedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.JclinPharmocol2015;55:497-504；LundAetal.EurJInternMed2014,25:407-14.司美格魯肽分子結(jié)構(gòu)GLP-1,胰高糖素樣肽-1；OEG,低聚乙二醇；γGlu,γ-谷氨酰胺；DPP-4，二肽基肽酶-4C-18脂肪二酸第34位氨基酸替換(賴氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸結(jié)合到錯(cuò)誤位置第8位氨基酸替換(丙氨酸→α-氨基異丁酸)可抵抗DPP-4降解348間隔基COOH26ArgHisThrAlaAlaAlaArgAspGluGluGluGlyGlyGlyGlyThrPhePheSerSerSerValValGlnLeuTyrLeuIleTrpAibLys第26位賴氨酸通過(guò)間隔基連接C-18脂肪二酸側(cè)鏈，可與白蛋白緊密結(jié)合司美格魯肽半衰期長(zhǎng)達(dá)7天，實(shí)現(xiàn)每周一次注射T2DM，2型糖尿??；司美格魯肽給藥方案為0.25mg每周一次皮下注射起始，經(jīng)過(guò)4周劑量增加至0.5mg每周一次皮下注射，再經(jīng)過(guò)4周達(dá)到1.0mg每周一次皮下注射維持4周KapitzaC,etal.Diabetologia.2017;60：1390-9.研究納入37名T2DM患者，予司美格魯肽1.0mg*每周一次皮下注射治療12周，最后一次給藥后開(kāi)始測(cè)量司美格魯肽血漿濃度阿必魯肽、度拉糖肽通過(guò)連接大分子蛋白延長(zhǎng)半衰期將兩條經(jīng)過(guò)修飾的GLP-1肽鏈融合到經(jīng)過(guò)修飾的人免疫球蛋白G4(IgG4)的恒定區(qū)(Fc)上，進(jìn)而延長(zhǎng)半衰期1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速遠(yuǎn),等.中國(guó)新藥雜志,2020,29(22):2580-2585HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal度拉糖肽將2條經(jīng)修飾的GLP-1肽鏈融合在人血清白蛋白上,進(jìn)而延長(zhǎng)半衰期HisGlyGlUThrGlyThrPheSerAspValSerSerTyrLeuGlUGlyGlnAlaAlaLysGlUPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgHisGlyGlUGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGlUPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg白蛋白8阿必魯肽洛塞那肽通過(guò)連接聚乙二醇長(zhǎng)鏈延長(zhǎng)半衰期1.YangGR,etal.JClinPharmacol.2015Feb;55(2):152-8.2.程速遠(yuǎn),等.中國(guó)新藥雜志,2020,29(22):2580-2585將聚乙二醇長(zhǎng)鏈連接到經(jīng)過(guò)修飾的exendin-4肽鏈，從而延長(zhǎng)半衰期PEG，聚乙二醇HsDAlaGuGyThrThrPheThrThrThrSerAspLeuSerLysGuNeGuGuGuAlaValArgLeuPhelleGuTrpLeuLysGnGyGyProSerSerGyAlaProProProCysmPEGmPEGOOOOOOOONHHNHNSNH艾塞那肽周制劑通過(guò)微球蛋白技術(shù)實(shí)現(xiàn)每周一次注射HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽分子結(jié)構(gòu)藥物包裹在微球中，通過(guò)微球擴(kuò)散-溶蝕的方式向注射部位的四周緩慢釋放藥物1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速遠(yuǎn),等.中國(guó)新藥雜志,2020,29(22):2580-2585目錄各大指南對(duì)GLP-1RA的推薦眾多GLP-1RA如何區(qū)分何為GLP-1RA歐洲美國(guó)自2005年起，GLP-1RA隊(duì)伍不斷擴(kuò)大，證據(jù)不斷積累阿必魯肽于2018年由于商業(yè)原因退市

；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑200620092011201320142018200520102012201420152017艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽周制劑利司那肽度拉糖肽司美格魯肽艾塞那肽周制劑(新裝置)艾塞那肽艾塞那肽周制劑阿必魯肽艾塞那肽周制劑(新裝置)司美格魯肽度拉糖肽阿必魯肽利司那肽中國(guó)已上市GLP-1RA中周制劑有四種LundAetal.EurJInternMed2014;25:407–14日制劑周制劑HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProSerLysLysLysLysLysLysPheLeu艾塞那肽利司那肽貝那魯肽利拉魯肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽OW度拉糖肽洛塞那肽司美格魯肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValGLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)Exendin-4GLP-1Exendin-4GLP-1同源性53%90%低94%延長(zhǎng)作用機(jī)制微球蛋白技術(shù)連接大分子蛋白連接PEG長(zhǎng)鏈連接脂肪酸側(cè)鏈，氨基酸替換半衰期2.4h4.7天~4天7天分子量4.2KDa，小分子59.7KDa，大分子44.2KDa，大分子4.1KDa，小分子GLP-1RA周制劑的結(jié)構(gòu)和分子特征各不相同1.AndersenAetal.NatRevEndocrinol2018;14:390–403；2.LovshinJA.CanJDiabetes.2017Oct;41(5):524-535.3.洛塞那肽說(shuō)明書(shū)PEG：聚乙二醇HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal度拉糖肽洛塞那肽司美格魯肽艾塞那肽OW三個(gè)周制劑均開(kāi)展大量3期試驗(yàn)評(píng)估臨床療效度拉糖肽AWARD系列研究艾塞那肽OW

DURATION系列研究司美格魯肽SUSTAIN系列研究SUSTAIN3和SUSTAIN7是GLP-1RA周制劑的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)DURATION-8(N=695;28周)艾塞那肽OW＋達(dá)格列凈vs艾塞那肽OW或達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍DURATION-2(N=514;26周)艾塞那肽OWvs西格列汀/TZD聯(lián)合二甲雙胍NCTO0753896(N=134;2年)艾塞那肽OW的安全性聯(lián)合TZD±二甲雙胍NCT01003184(N=216;26周)艾塞那肽OWvs地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍±SUDURATION-6(N=912;26周)艾塞那肽OWvs利拉魯肽1.8mg聯(lián)合二甲雙胍,SU，二甲雙胍＋SU或二甲雙胍＋TZDDURATION-3(N=456;26周)艾塞那肽OWvs甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍±SUDURATION-4(N=820;26周)艾塞那肽OWvs西格列汀/二甲雙胍/TZDDURATION-1(N=303;30周)和DURATION-5(N=254;24周)艾塞那肽OWvs艾塞那肽BID聯(lián)合飲食運(yùn)動(dòng)治療或OAD治療DURATION-7(N=464;28周)艾塞那肽OWvs安慰劑聯(lián)合甘精胰島素±二甲雙胍EXSCEL(N=14,752;3.2年)艾塞那肽OWvs安慰劑聯(lián)合0-3種OAD或胰島素±1-2種OADREWIND(N=9,901)度拉糖肽1.5mgvs安慰劑未用藥患者或聯(lián)合≤2種OAD患者AWARD-10(N=424;24周)度拉糖肽vs安慰劑聯(lián)合SGLT-2iAWARD-8(N=300;24周)度拉糖肽vs安慰劑聯(lián)合SUAWARD-6(N=599;26周)度拉糖肽vs利拉魯肽1.8mg聯(lián)合二甲雙胍AWARD-5(N=1,098;104周)度拉糖肽vs西格列汀聯(lián)合二甲雙胍AWARD-11(N=1,800;36周)擴(kuò)大劑量范圍聯(lián)合二甲雙胍AWARD-3(N=807;52周)度拉糖肽vs二甲雙肌/安慰劑AWARD-2(N=810;78)度拉糖肽vs甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍＋SUAWARD-1(N=978;52周)度拉糖肽vs艾塞那肽BID/安慰劑聯(lián)合二甲雙胍＋TZDAWARD-PEDS2(N=150;60周)度拉糖肽vs安慰劑聯(lián)合二甲雙胍±基礎(chǔ)胰島素AWARD-7(N=577;52周)度拉糖肽＋賴脯胰島素(TID)vs甘精胰島素＋賴脯胰島素(TID)±OADAWARD-9(N=300;28周)度拉糖肽vs安慰劑聯(lián)合甘精胰島素±二甲雙胍AWARD-4(N=884;52周)度拉糖肽＋賴脯胰島素vs甘精胰島素＋賴脯胰島素±OADSUSTAINFORTE(N=964;40w)司美格魯肽1.0mgvs2.0mg聯(lián)合MET土SUSUSTAIN-JPadd-on(N=601;56w)vs其他OAD聯(lián)合DPP-4i/雙肌/SU/格列奈/AGI/TZDSUSTAIN10(N=577;30w)Vs利拉魯肽聯(lián)合1-3OAD(MET±SU±SGLT-2i)SUSTAIN9(N=302;30w)vs安慰劑聯(lián)合SGLT-2i±MET±SUSUSTAIN4(N=1,089;30w)vs甘精胰島素聯(lián)合MET±SUSUSTAIN3(N=813;56w)Vs艾塞那肽OW聯(lián)合1-2OAD(MET/SU/TZD)SUSTAIN2(N=1,231;56w)Vs西格列汀聯(lián)合MET±TZDSUSTAIN11(N=2,043;52w)vs門冬胰島素聯(lián)合MET±甘精胰島素SUSTAIN5(N=397;30w)Vs安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素±METSUSTAINChina(N=868;30w)vs西格列汀聯(lián)合METSUSTAIN-JP(N=308;30w)vs西格列汀單藥治療SUSTAIN8(N=788;52w)vs卡格列凈聯(lián)合METSUSTAIN7(N=1,201;40w)vs度拉糖肽聯(lián)合METSUSTAIN1(N=388;30w)vs安慰劑單藥治療SUSTAIN6(N=3,297;104w,事件驅(qū)動(dòng))0-2OAD±基礎(chǔ)或預(yù)混胰島紊SUSTAIN7和3分別是司美格魯肽與度拉糖肽、艾塞那肽OW的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)*司美格魯肽劑量遞增從0.25mg每周一次開(kāi)始，每四周劑量加倍直到達(dá)到維持劑量，度拉糖肽0.75mg和1.5mg不進(jìn)行劑量遞增；艾塞那肽OW在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中予2.0mg每周一次治療；eGFR,估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率；OAD，口服降糖藥1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86.

2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽，活性藥物對(duì)照，平行分組，多中心，多國(guó)家，四臂，3b期臨床試驗(yàn)在歐洲13個(gè)國(guó)家及中國(guó)香港、印度、美國(guó)開(kāi)展主要終點(diǎn)：40周HbA1c較基線的變化劑量遞增*4–8周隨訪5周

隨機(jī)化(1:1:1:1)維持治療

32–36周司美格魯肽0.5mg度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg司美格魯肽1.0mg治療40周年齡≥18歲HbA1c7.0–10.5%篩查前90天內(nèi)使用二甲雙胍(≥1500mg/天或最大耐受劑量)穩(wěn)定治療eGFR≥60mL/min/1.73m21,201名T2D患者試驗(yàn)信息劑量遞增*8周隨訪5周

維持治療

48周隨機(jī)化(1:1) 治療56周司美格魯肽1.0mg艾塞那肽OW2.0mg年齡≥18歲HbA1c7.0–10.5%1–2OAD穩(wěn)定治療(二甲雙胍，TZD，SU)eGFR≥60mL/min/1.73m2813名T2DM患者隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽，活性藥物對(duì)照，平行分組，多中心，多國(guó)家，雙臂臨床試驗(yàn)在歐洲、南美洲和美國(guó)的141中心開(kāi)展主要終點(diǎn)：56周HbA1c自基線的變化試驗(yàn)信息**司美格魯肽顯著降低HbA1c水平達(dá)1.8%，優(yōu)于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs對(duì)照組，其中司美格魯肽高劑量組和度拉糖肽高劑量組比較，低劑量組和低劑量組比較強(qiáng)效降糖SUSTAIN3SUSTAIN7*司美格魯肽HbA1c達(dá)標(biāo)(<7%)患者比例高達(dá)79%，顯著優(yōu)于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.05vs對(duì)照組，其中高劑量組和高劑量組對(duì)比，低劑量組和低劑量組對(duì)比HbA1c<7%的患者比例SUSTAIN3SUSTAIN7***強(qiáng)效降糖司美格魯肽減重達(dá)6.5kg(6.8%)，顯著優(yōu)于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs對(duì)照組，其中司美格魯肽高劑量組和度拉糖肽高劑量組比較，低劑量組和低劑量組比較代謝獲益-5.8%-2.0%*-4.8%-2.4%-3.2%-6.8%**SUSTAIN3SUSTAIN7司美格魯肽縮小腰圍達(dá)5.2cm，顯著優(yōu)于度拉糖肽和艾塞那肽OW代謝獲益1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs對(duì)照組，其中司美格魯肽高劑量組和度拉糖肽高劑量組比較，低劑量組和低劑量組比較***SUSTAIN3SUSTAIN7司美格魯肽組和其他GLP-1RA周制劑安全性相似安全性1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66SUSTAIN3SUSTAIN7患者比例(%)司美格魯肽0.5mg司美格魯肽1.0mg司美格魯肽1