第4章1 中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)靜催眠藥課件

第四章

中樞神經(jīng)之鎮(zhèn)靜催眠藥江西醫(yī)學(xué)院上饒分院藥理教研室Pharmacology

藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。凡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使病人由興奮、激動(dòng)和躁動(dòng)轉(zhuǎn)為安靜的藥稱為鎮(zhèn)靜藥。凡能引起近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥同一藥物在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)；較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯

第一節(jié)苯二氮卓類為1,4苯并二氮卓衍生物長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮中效類：硝西泮、氯氮卓、奧沙西泮短效類：三唑侖一、藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。分布：血漿蛋白結(jié)合率高；脂溶性高，迅速分布于腦組織中，隨后再分布蓄積于脂肪組織和肌組織中。代謝：主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長(zhǎng)。排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過(guò)胎盤(pán)屏障，并隨乳汁分泌。二、藥理作用與臨床應(yīng)用1.抗焦慮小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)就顯著改善緊張、憂慮、恐懼和激動(dòng)等癥狀?？赡芘c選擇性抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞有關(guān)。主要用于焦慮癥，常選用地西泮、阿普唑侖及三唑侖。對(duì)持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜選用長(zhǎng)效類藥物，對(duì)于間歇性嚴(yán)重患者宜選用中效類。

小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠。明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)。2.鎮(zhèn)靜和催眠

特點(diǎn)：對(duì)快波睡眠影響小，停藥后反跳現(xiàn)象輕；臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，安全范圍較大，對(duì)呼吸影響小，不引起麻醉；對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；依賴性、戒斷癥狀輕。用于失眠、麻醉前給藥。4中樞性肌松作用:

藥物抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞，大劑量對(duì)神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用。有較強(qiáng)的肌松和降低肌張力作用。臨床用途：用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。三作用機(jī)制與-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體有關(guān)，該受體位于抑制性神經(jīng)元的突觸后膜上，激動(dòng)后對(duì)中樞有抑制性作用BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開(kāi)放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)GABAA受體是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門(mén)控性氯通道。GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖Cl-通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：γ-氨基丁酸（GABA）

BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）神經(jīng)甾體GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級(jí)化，使神經(jīng)元興奮性降低。BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAAR結(jié)合

Clˉ通道開(kāi)放

Clˉ通道內(nèi)流↑

細(xì)胞內(nèi)超極化（抑制）作用機(jī)制頻率↑杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中的GABAA受體介導(dǎo)BZ類藥物的抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內(nèi)的受體有關(guān)。

四不良反應(yīng)嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降大劑量：偶致共濟(jì)失調(diào)長(zhǎng)期用藥：產(chǎn)生耐受性、依賴性、成癮性過(guò)量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑氟馬西尼。老年患者、肝腎功能不全、駕駛員、高空作業(yè)、青光眼、重癥肌無(wú)力患者慎用

第二節(jié)巴比妥類巴比妥酸在C5位上進(jìn)行取代得到的一組中樞抑制藥，分為長(zhǎng)效、中效、短效和超短效。一、藥動(dòng)學(xué)巴比妥類是一種弱酸性藥物口服或注射均易吸收分布受藥物脂溶性和體液pH值的影響苯巴比妥類多是肝藥酶誘導(dǎo)劑二、藥理作用和臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM2.抗驚厥3.抗癲癇苯巴比妥4.麻醉前給藥及麻醉另：能增強(qiáng)中樞抑制藥作用（以戊巴比妥鈉為工具藥）抗癲癇：苯巴比妥，用于治療癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。麻醉及麻醉前給藥：硫噴妥用于短時(shí)麻醉和誘導(dǎo)麻醉。苯巴比妥麻醉前給藥消除手術(shù)前緊張。治療新生兒腦核性黃疸三、作用機(jī)制1.增強(qiáng)GABA作用：（非麻醉劑量）延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間巴比妥類只需要和亞單位而不需亞單位2.抑制神經(jīng)元高頻放電：（較高濃度）

在無(wú)GABA時(shí)也能直接增加Cl-內(nèi)流3.抑制電壓依賴性Na+通道和K+通道，抑制神經(jīng)元高頻放電（麻醉劑量下）4.減弱或阻斷谷氨酸作用于受體后去極化導(dǎo)致的興奮反應(yīng)

四、不良反應(yīng)后遺效應(yīng)△（宿醉現(xiàn)象）中等劑量抑制呼吸中樞耐受性△依賴性△（習(xí)慣性△、成癮性△）急性中毒誘導(dǎo)肝藥酶急性中毒的解救對(duì)因治療對(duì)癥治療

上吐（催吐、高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導(dǎo)瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）

強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛chloralhydrate佐匹克隆zopiclone唑吡坦zolpidem扎來(lái)普隆zaleplon

水合氯醛(chloral

hydrate)本藥用于治失眠。優(yōu)點(diǎn)為不縮短快動(dòng)眼睡眠時(shí)相，停藥時(shí)無(wú)REM延長(zhǎng)?？诜孜眨?5min起效，維持6–8h。久用可引起耐受性，依賴性和成癮性。大劑量抗驚厥，可用于子癇、破傷風(fēng)和小兒高熱等驚厥。對(duì)胃腸道有刺激性，消