抗高血壓藥研究思路與方法課件

抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究思路與方法整理課件1抗高血壓藥物的整理課件1高血壓的基本概念高血壓的病因和機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)教學(xué)內(nèi)容整理課件2高血壓的基本概念高血壓的病因和機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研高血壓的基本概念

高血壓（hypertension）以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓≥140mmHg

（18.7Kpa）舒張壓≥90mmHg

（12Kpa）整理課件3高血壓的基本概念高血壓（hypertension）收縮壓分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-891級(jí)高血壓(輕度)140-15990-992級(jí)高血壓(中度)160-179100-1093級(jí)高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級(jí)別時(shí)，應(yīng)該取較高的級(jí)別分類高血壓的基本概念高血壓的分級(jí)（WHO/ISH，1999）整理課件4分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）0200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000高血壓的基本概念整理課件5020004000600080001000012000197三高患病率高致殘率高死亡率高知曉率低治療率低控制率低三低高血壓的基本概念整理課件6三高患病率高知曉率低三低高血壓的基本概念整理高血壓的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)整理課件7高血壓的基本概念（primaryhypertension)高血壓的病因和機(jī)制推測(cè)在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失代償。原發(fā)性高血壓，病因未明整理課件8高血壓的病因和機(jī)制推測(cè)在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使RAAS激活交感興奮遺傳因素鈉鹽吸煙飲酒高脂胰島素抵抗高血壓的病因和機(jī)制整理課件9RAAS交感遺傳鈉鹽吸煙高脂胰島素高血壓的病因和機(jī)制整理課件鈉與高血壓

高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對(duì)那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的患者才可致高血壓。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑高血壓的病因和機(jī)制整理課件10鈉與高血壓高血壓的病因和機(jī)制整理課件10高血壓的病因和機(jī)制胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致高血壓。胰島素作用：腎小管對(duì)鈉的重吸收增加交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚整理課件11高血壓的病因和機(jī)制胰島素抵抗整理課件11對(duì)于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因的根治方法。應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。降壓藥物研究思路整理課件12對(duì)于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因的根治方法。降壓藥物研究思降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用事件發(fā)生率降低(%)腦卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降壓藥物研究思路整理課件13降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官整理課件14降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官整理課件14降低血壓降壓藥物研究思路整理課件15降低血壓降壓藥物研究思路整理課件15形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓整理課件16形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓整理課件16血壓形成心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路整理課件17血壓心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路整理課件17血壓調(diào)節(jié)因素BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)腎臟-血容量系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路整理課件18血壓BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞阻斷交感神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)末梢阻斷腎上腺素受體整理課件19降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞整理課件19抑制RAAS降壓藥物研究思路整理課件20抑制RAAS降壓藥物研究思路整理課件20降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指標(biāo)的變化EDR內(nèi)皮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能整理課件21降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAA

腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。）測(cè)尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。

降壓藥物研究思路保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)整理課件22腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國(guó)外腎動(dòng)脈狹窄病人中75%是由動(dòng)脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國(guó)，大動(dòng)脈炎是年輕人腎動(dòng)脈狹窄的重要原因之一。腎功能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動(dòng)脈造影可確診。保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)整理課件23降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管舒張因子-血管收縮因子平衡整理課件24降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動(dòng)降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦:腔隙性梗塞、腦血栓、出血腎:小動(dòng)脈硬化、腎小球纖維化、萎縮視網(wǎng)膜:動(dòng)脈狹窄、出血保護(hù)靶器官整理課件25降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常保護(hù)靶器高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路整理課件26高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路整理課件26脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面降壓藥物研究思路整理課件27脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面降壓藥物研究思大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動(dòng)脈瘤降壓藥物研究思路整理課件28大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動(dòng)脈瘤降壓顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路整理課件29顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路整理課件30高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路整理課件30

高血壓

腦梗心梗

動(dòng)脈粥樣硬化

腎動(dòng)脈硬化

腦出血

左心肥厚

眼底出血降壓藥物研究思路整理課件31高血壓腦梗心

LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)生長(zhǎng)因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，降壓藥物研究思路整理課件32LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)生長(zhǎng)因子和某些激素的高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。高血壓還可引起細(xì)小動(dòng)脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動(dòng)脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機(jī)制降壓藥物研究思路整理課件33高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁發(fā)生病變，降壓藥物研究方法高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型基因工程高血壓動(dòng)物模型整理課件34降壓藥物研究方法高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動(dòng)物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP

(易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠)整理課件35降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動(dòng)物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)100%發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般>26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變(梗死、出血)心肌病變(梗死、纖維化)腎硬變降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959整理課件36100%發(fā)生高血壓降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(s誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法

動(dòng)物腎動(dòng)脈狹窄復(fù)制出的高血壓模型，操作簡(jiǎn)單，成功率高，可引發(fā)較為嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術(shù)高血壓模型整理課件37誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法動(dòng)物腎動(dòng)降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，狹窄程度在50%~80%之間，6~8周可形成穩(wěn)定高血壓，并長(zhǎng)期維持。一腎一夾法

用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。雙腎雙夾法

用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動(dòng)脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。整理課件38降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，狹窄降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動(dòng)物高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。神經(jīng)源性高血壓模型整理課件39降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動(dòng)物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對(duì)照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動(dòng)物模型。降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型整理課件40用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法高血壓相關(guān)基因的工程動(dòng)物模型，對(duì)于闡述高血壓發(fā)病機(jī)制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和基因敲除動(dòng)物模型所使用的動(dòng)物主要為小鼠。整理課件41基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法高血壓相高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收縮-舒張因子降壓藥物研究方法總外周血管阻力(TPR)和心輸出量(CO)血液流變學(xué)紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EET)、血小板電泳時(shí)間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度整理課件42高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及降壓藥物研究方法相關(guān)生長(zhǎng)因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)利尿?qū)嶒?yàn)心肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn)K+、Ca2+通道整理課件43降壓藥物研究方法相關(guān)生長(zhǎng)因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)靶器官損傷的評(píng)估心電圖、胸部透視、眼底動(dòng)脈觀察、腎功能測(cè)試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行簡(jiǎn)單的分級(jí)評(píng)估外觀病變、靶器官相對(duì)重量及大體尺寸的變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理學(xué)檢查結(jié)果可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的病理改變降壓藥物研究方法整理課件44靶器官損傷的評(píng)估心電圖、胸部透視、眼底動(dòng)脈觀察、腎功能測(cè)試等降壓藥物研究方法評(píng)價(jià)左心肥厚的方法和指標(biāo)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）測(cè)量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)律指標(biāo)等。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVST）、主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑（AOD）計(jì)算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（LVMI）整理課件45降壓藥物研究方法評(píng)價(jià)左心肥厚的方法和指標(biāo)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)彩色評(píng)價(jià)抗高血壓藥的新指標(biāo)血壓波動(dòng)性(bloodpressurevariability，BPV)血壓晝夜節(jié)律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)壓力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率變異性(heartratevariability，HRV)降壓藥物研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）整理課件46評(píng)價(jià)抗高血壓藥的新指標(biāo)血壓波動(dòng)性(bloodpressur降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿藥β受體阻斷藥鈣拮抗劑RAASI

一線抗高血壓藥整理課件47降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)80-90年代60-70年代60年代70-降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)30余年來雖抗高血壓藥物取得巨大進(jìn)展,但與高血壓密切相關(guān)的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢(shì)。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心整理課件48降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)30余年來雖抗高血壓藥物取降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)平穩(wěn)降壓，避免血壓波動(dòng)長(zhǎng)效制劑，保持理想血壓水平尋找新的作用靶點(diǎn)，研發(fā)新型降壓藥非單純的血壓控制，保護(hù)靶器官為防治核心整理課件49降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)平穩(wěn)降壓，避免血壓波動(dòng)尋找新的作用靶點(diǎn)，研抗高血壓新藥腎素抑制劑：aliskiren已進(jìn)入II期臨床中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑：omapatrilat、fasidotrilat、sampatrilat內(nèi)皮素受體阻滯劑：BQ123、FR13931醛固酮受體阻滯劑：eplerenone對(duì)醛固酮受體具有高選擇性，對(duì)雄激素和孕酮受體的親和力低，已獲FDA批準(zhǔn)鉀離子通道開放藥：第二代降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)整理課件50抗高血壓新藥腎素抑制劑：aliskiren已進(jìn)入II期臨床降抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究思路與方法整理課件51抗高血壓藥物的整理課件1高血壓的基本概念高血壓的病因和機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥的發(fā)展及趨勢(shì)教學(xué)內(nèi)容整理課件52高血壓的基本概念高血壓的病因和機(jī)制降壓藥物研究思路降壓藥物研高血壓的基本概念

高血壓（hypertension）以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。收縮壓≥140mmHg

（18.7Kpa）舒張壓≥90mmHg

（12Kpa）整理課件53高血壓的基本概念高血壓（hypertension）收縮壓分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-891級(jí)高血壓(輕度)140-15990-992級(jí)高血壓(中度)160-179100-1093級(jí)高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級(jí)別時(shí)，應(yīng)該取較高的級(jí)別分類高血壓的基本概念高血壓的分級(jí)（WHO/ISH，1999）整理課件54分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）0200040006000800010000120001970年2010年發(fā)病率1980年1990年患病人數(shù)萬人1400020000高血壓的基本概念整理課件55020004000600080001000012000197三高患病率高致殘率高死亡率高知曉率低治療率低控制率低三低高血壓的基本概念整理課件56三高患病率高知曉率低三低高血壓的基本概念整理高血壓的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)整理課件57高血壓的基本概念（primaryhypertension)高血壓的病因和機(jī)制推測(cè)在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失代償。原發(fā)性高血壓，病因未明整理課件58高血壓的病因和機(jī)制推測(cè)在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使RAAS激活交感興奮遺傳因素鈉鹽吸煙飲酒高脂胰島素抵抗高血壓的病因和機(jī)制整理課件59RAAS交感遺傳鈉鹽吸煙高脂胰島素高血壓的病因和機(jī)制整理課件鈉與高血壓

高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對(duì)那些體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的患者才可致高血壓。鈉潴留→細(xì)胞外液容量↑→心排血量↑高血壓的病因和機(jī)制整理課件60鈉與高血壓高血壓的病因和機(jī)制整理課件10高血壓的病因和機(jī)制胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致高血壓。胰島素作用：腎小管對(duì)鈉的重吸收增加交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚整理課件61高血壓的病因和機(jī)制胰島素抵抗整理課件11對(duì)于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因的根治方法。應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。降壓藥物研究思路整理課件62對(duì)于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對(duì)病因的根治方法。降壓藥物研究思降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用事件發(fā)生率降低(%)腦卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降壓藥物研究思路整理課件63降壓的目的保護(hù)靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官整理課件64降壓藥物研究思路降低血壓保護(hù)靶器官整理課件14降低血壓降壓藥物研究思路整理課件65降低血壓降壓藥物研究思路整理課件15形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓整理課件66形成因素調(diào)節(jié)因素降壓藥物研究思路降低血壓整理課件16血壓形成心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路整理課件67血壓心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路整理課件17血壓調(diào)節(jié)因素BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)腎臟-血容量系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng)降壓藥物研究思路整理課件68血壓BECDA交感-腎上腺素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞阻斷交感神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)末梢阻斷腎上腺素受體整理課件69降壓藥物研究思路抑制交感系統(tǒng)抑制交感中樞整理課件19抑制RAAS降壓藥物研究思路整理課件70抑制RAAS降壓藥物研究思路整理課件20降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指標(biāo)的變化EDR內(nèi)皮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能整理課件71降壓藥物研究思路保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗ROSRAA

腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性腎病等。）測(cè)尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。

降壓藥物研究思路保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)整理課件72腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)性高血壓。（以慢性腎小球降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二位原因。國(guó)外腎動(dòng)脈狹窄病人中75%是由動(dòng)脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國(guó)，大動(dòng)脈炎是年輕人腎動(dòng)脈狹窄的重要原因之一。腎功能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現(xiàn)。腎動(dòng)脈造影可確診。保護(hù)腎臟-血容量系統(tǒng)整理課件73降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓的第二降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管舒張因子-血管收縮因子平衡整理課件74降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸出量的動(dòng)降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦:腔隙性梗塞、腦血栓、出血腎:小動(dòng)脈硬化、腎小球纖維化、萎縮視網(wǎng)膜:動(dòng)脈狹窄、出血保護(hù)靶器官整理課件75降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常保護(hù)靶器高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路整理課件76高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路整理課件26脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面降壓藥物研究思路整理課件77脂質(zhì)沉積管腔增厚的內(nèi)膜粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈橫切面降壓藥物研究思大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動(dòng)脈瘤降壓藥物研究思路整理課件78大腦小動(dòng)脈回轉(zhuǎn)處CharoctBouchard動(dòng)脈瘤降壓顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路整理課件79顆粒狀外觀萎縮的皮質(zhì)輸尿管原發(fā)性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路整理課件80高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路整理課件30

高血壓

腦梗心梗

動(dòng)脈粥樣硬化

腎動(dòng)脈硬化

腦出血

左心肥厚

眼底出血降壓藥物研究思路整理課件81高血壓腦梗心

LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)生長(zhǎng)因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進(jìn)c-fos或c-myc基因的表達(dá)，降壓藥物研究思路整理課件82LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對(duì)生長(zhǎng)因子和某些激素的高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)生腦血栓形成。高血壓還可引起細(xì)小動(dòng)脈壁變性和壞死，進(jìn)而形成微小動(dòng)脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。高血壓引起腦血管病的機(jī)制降壓藥物研究思路整理課件83高血壓加速腦動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致小動(dòng)脈管壁發(fā)生病變，降壓藥物研究方法高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型基因工程高血壓動(dòng)物模型整理課件84降壓藥物研究方法高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動(dòng)物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）SHRSP

(易卒中自發(fā)性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠)整理課件85降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動(dòng)物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)100%發(fā)生高血壓成鼠血壓水平一般>26.6Kpa高血壓并發(fā)癥與人相似腦病變(梗死、出血)心肌病變(梗死、纖維化)腎硬變降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959整理課件86100%發(fā)生高血壓降壓藥物研究方法突變系自發(fā)性高血壓大鼠(s誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法

動(dòng)物腎動(dòng)脈狹窄復(fù)制出的高血壓模型，操作簡(jiǎn)單，成功率高，可引發(fā)較為嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發(fā)新藥的常用模型。腎臟手術(shù)高血壓模型整理課件87誘發(fā)性高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法動(dòng)物腎動(dòng)降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，狹窄程度在50%~80%之間，6~8周可形成穩(wěn)定高血壓，并長(zhǎng)期維持。一腎一夾法

用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，過10d左右，切除另一側(cè)腎。雙腎雙夾法

用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動(dòng)脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。整理課件88降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈，狹窄降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動(dòng)物高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。神經(jīng)源性高血壓模型整理課件89降壓藥物研究方法交感神經(jīng)中樞對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有重用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動(dòng)物后，血壓、胰島素敏感性指數(shù)與正常對(duì)照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動(dòng)物模型。降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型整理課件90用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質(zhì)基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法高血壓相關(guān)基因的工程動(dòng)物模型，對(duì)于闡述高血壓發(fā)病機(jī)制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和基因敲除動(dòng)物模型所使用的動(dòng)物主要為小鼠。整理課件91基因工程高血壓動(dòng)物模型降壓藥物研究方法高血壓相高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收縮-舒張因子降壓藥物研究方法總外周血管阻力(TPR)和心輸出量(CO)血液流變學(xué)紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EET)、血小板電泳時(shí)間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度整理課件92高血壓動(dòng)物模型評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及降壓藥物研究方法相關(guān)生長(zhǎng)因子和激素水平相關(guān)生化指標(biāo)心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)利尿?qū)嶒?yàn)心肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn)