藥物設(shè)計學 第七章77課件

第七章

基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計

主講：魏丹丹學習要求：

掌握：電子等排體、生物電子等排體、metoo藥物的概念及生物電子等排體的分類。

理解：經(jīng)典的和非經(jīng)典的生物電子等排體在藥物設(shè)計中的應用及其實例；理解metoo藥物的設(shè)計策略；理解近年來上市的幾大類metoo藥物。

了解：電子等排體、生物電子等排體及metoo藥物的發(fā)展史。一旦通過基因組學和藥理學方法發(fā)現(xiàn)和證實了一個有用的治療靶子，識別先導化合物是新藥開發(fā)的第一步。

先導化合物指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)發(fā)展?jié)摿Γ捎米餮芯磕Ｐ?，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護的新藥品種。二、通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物：如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)先導化合物：如青霉素、β受體阻斷劑四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物：如由偶氮化合物百浪多息發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物，阿司咪唑進一步發(fā)現(xiàn)諾阿司咪唑五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)：由異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥物六、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物：異煙肼

因先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質(zhì)不合理等等，需要對先導化合物進行化學結(jié)構(gòu)修飾和改造，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導化合物的優(yōu)化。

先導化合物優(yōu)化的一般方法有:

1.生物電子等排置換

2.做成前體藥物

3.做成軟藥

4.定量構(gòu)效關(guān)系研究電子等排（isosterism）最先是作為化學概念用來比較分子或基團的相似性，通常認為兩個分子之間若含有相同數(shù)目和相同排布的電子，則互為電子等排。價電子原子核外電子中能與其他原子相互作用形成化學鍵的電子，是原子參與化學反應時能夠成鍵的電子。更廣義的電子等排體由內(nèi)外層電子數(shù)決定，如-CH=CH-與-S-，故苯與噻吩是電子等排體；

-O-與-NH-，故呋喃與吡咯是電子等排體；

-CH3與-Br，故甲苯與溴苯是電子等排體等等。電子等排體具有相近的物理化學性質(zhì)，故在設(shè)計新藥時，可以把生物活性分子中的一個電子等排體以另一個取代，這樣設(shè)計出的新化合物往往會與母體化合物具有類似的生物活性或與母體化合物具有相反活性。生物電子等排（bio-isosterism）具有相同價電子數(shù)，并且具有相近理化性質(zhì)，能夠產(chǎn)生相似或相反生理活性的分子或基團。一、生物電子等排體的提出與發(fā)展實驗顯示，以生物電子等排體取代的活性物質(zhì)分子在生物體內(nèi)有相似的生理過程，并且作用于相同的受體，當然，這類物質(zhì)可能是這一受體的拮抗劑，也可能是激動劑。1919年Langmuir認為

具有類似電子結(jié)構(gòu)的原子、官能團和分子，其物理化學性質(zhì)也相似。元素周期表中同主族的原子由于外層電子相同或近似，大小和質(zhì)量相差不多，往往可以顯示出這種相似性。橫排鄰近的原子則很少有相同的趨勢。如Cl和Br的化學性質(zhì)比C和Cl或Cl和I更為近似。關(guān)鍵：最外層電子數(shù)目和排列必須相同，研究主要集中在元素、無機分子、離子和有機小分子上。表7-1Grimm的氫化物取代規(guī)則

CNOFNeCHNHOHHFCH2NH2OH2CH3NH3CH4每個縱列代表一族等排體表7-2Grimm的氫化物取代規(guī)則(續(xù)）

SiPSClArSiHPHSHHClSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH41932年Erlenmeyer認為外層電子層結(jié)構(gòu)必須在形狀、大小、極化度方面要近似，并且化合物是同晶形或可共晶的，一對電子等排體分子應適合于同一晶格。

Erlenmeyear把外層電子數(shù)相同的原子與離子或分子也稱為電子等排體

45678N+(C)PSClHClP+ASSeBrHBrSb+SbTeIHIAs+PHSHH2S外層電子數(shù)相同的原子和原子團(四價)Hinsberg認為

Hinsberg首先提出了電子等排體-CH=CH-被-S-取代，開始注意到各種芳雜環(huán)的相互交換，如苯、噻吩、吡啶、吡咯和呋喃作為電子等排體的相互取代。以上的研究與生物活性分子無直接關(guān)系，但卻為向生物科學的滲透奠定了基礎(chǔ)。

這些參數(shù)并不要求完全相似，僅在某些重要參數(shù)上求其近似，并與生物活性存在相關(guān)性。如具有相近脂水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性電子等排體等。

電子等排體還要注意電性，立體性，和疏水性等

官能團σmπEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32某些官能團的等電性，疏水性和立體性

可根據(jù)σm、π、Es三方面的要求選擇有關(guān)的取代基舉例：例如羥芐青霉素，羧基變?yōu)閹€基或酰胺基后電性參數(shù)：0.37，0.25，0.28；立體參數(shù)：6.93，9.22，9.81；

π：-0.32，0.39，-1.49

因此，置換后，電性參數(shù)和立體參數(shù)相似，疏水性相差較大，故置換后仍存在相應的抑菌效力，在作用強度上有所差異。

舉例：羥基π，Es，σm分別是-0.67，0.69，0.12，巰基0.39，0.17，0.25，三者均不相似。此兩種電子等排體如在芳環(huán)上相互置換，往往生成對抗藥，如機體正常代謝物質(zhì)次黃嘌呤（6-羥基嘌呤）中的羥基改換為巰基，則成為抗代謝物，有抗白血病的療效。

思考題：磺胺類藥物的對位氨基替換為羥基，其生物活性差別很大，為什么？已知氨基和羥基的π，σm，Es分別為：-1.23，-0.16，0.63；-0.67，0.12，0.69答案：無等電性及等疏水性，這兩個對活性影響較大，故嚴重影響其生物活性。

構(gòu)象與生物活性之間也存在重要相關(guān)關(guān)系，具有相近構(gòu)象的電子等排體或基本結(jié)構(gòu)稱作等構(gòu)象性電子等排體。

目前，使用生物電子等排體進行新化合物設(shè)計時，應從物理、化學、電性和構(gòu)型參數(shù)等多方面進行考慮；一般要從以下四個方面進行分析，從理論上對生物電子等排體取代后的化合物進行藥效學和藥動學性質(zhì)的預測。

1.原子的大小、體積及電子分布，原子雜化和極化程度，鍵角以及結(jié)合時的誘導和中介效應。2.化合物的脂水分配系數(shù)及溶解度，以及預測pKa值。3.官能團和生物電子等排體的化學反應性，主要用來預測生物轉(zhuǎn)化過程中的重要轉(zhuǎn)化，用于考察主要代謝物與終產(chǎn)物的毒性。4.構(gòu)型因素，包括分子內(nèi)和分子間的氫鍵等。在藥物分子設(shè)計中，基團或片斷的電子等排變換應考慮如下方面：基團的大小和形狀，包括鍵角、兩面角、在空間的位置和雜化的相似性；電性的分布，如可極化性、偶極、電荷的離域性和氫鍵的形成能力；分子的分配性、化學反應性、代謝轉(zhuǎn)化的異同性等。使藥效強度發(fā)生變化電子等排變換的結(jié)果藥效翻轉(zhuǎn)，如由激動作用變?yōu)檗卓棺饔茫换蚍粗畬λ幋鷦恿W性質(zhì)起到重要的調(diào)節(jié)作用

二、生物電子等排體的分類

1970年AlfredBurger等人按照其發(fā)展過程將生物電子等排分成如下兩種類型：經(jīng)典的生物電子等排體包括：一價，二價，三價，四價，環(huán)系非經(jīng)典的包括：可交換的基團；環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)；基團反轉(zhuǎn)第二節(jié)

生物電子等排原理在藥物設(shè)計中的應用

1一價電子等排體一價原子或基團處在分子的末端，是應用較多的變換。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。一、經(jīng)典的生物電子等排體的應用

一價原子或基團的取代例子：兒茶酚胺類藥物的酚羥基被其烷基磺酰胺基電子等排體取代，得到的某些化合物為激動劑，另外一些化合物為拮抗劑。

一價原子或基團的取代去氧腎上腺素0.004mg/kg烷基磺酰胺化合物0.002mg/kgpKa=9.6pKa=9.1受體受體兩個對硫噴妥鈉麻醉的犬有幾乎相同的活性N

氨苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲后兩者具有更長的生物半衰期和較小的毒性

葉酸羥基被氨基取代，得到代謝拮抗劑氨基蝶呤

巰嘌呤次黃嘌呤6-OH被-SH取代，抗代謝類抗癌藥巰嘌呤

SC-58125具有很高的PGH-2選擇性和很高的抑制活性，半衰期超過200h。celecoxib第一個選擇性非甾體抗炎藥，無胃刺激性

他莫昔芬

鹵素：氟、Cl、Br、I原則上講，任何一價原子或基團的相互變換都可視作等排現(xiàn)象，這種變換往往可引起分子的理化性質(zhì)較大的變化。如：F、OH、NH2、CH3為例，氟原子與OH、NH2都是氫鍵的接受體，而OH、NH2也是氫鍵的給予體；NH2具有堿性，在體內(nèi)可被質(zhì)子化，形成帶正電荷的銨鹽；而CH3除了有親脂性外，上述性質(zhì)皆不存在（提示：這樣的等排變換，會使理化和生物學性質(zhì)產(chǎn)生較大的變化）。氟與氫原子的變換氫原子被氟原子取代是藥物中常見的一價電子等排現(xiàn)象。原因：兩者的范德華半徑相近（H：1.20?；F：1.35

?），因而立體因素變化不大；

在電性方面，取決于氟原子所處的環(huán)境：在脂肪族系列，氟的場效應和誘導效應表現(xiàn)較強的吸電子作用，與氫原子的作用差別較大；在芳香環(huán)上，氟原子可與芳環(huán)形成p-π共軛，給電子作用抵消了誘導效應，總的電性與氫原子相近。由于C-F鍵比C-H鍵牢固，引入氟原子，可增加藥物的代謝穩(wěn)定性。

氟尿嘧啶由于氟的原子半徑與氫的相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶相當，因此能在分子水平代替正常代謝物尿嘧啶。脫氧氟尿嘧啶核苷酸胸腺嘧啶合成酶5,10-次甲基四氫葉酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸首先形成脫氧氟尿嘧啶核苷酸，與胸腺嘧啶合成酶結(jié)合后，再在輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用下，形成復合物，由于C-F鍵遠比C-H鍵牢固，因此，難以斷裂形成脫氧胸腺嘧啶核苷酸，同時也使胸腺嘧啶合成酶失活。從而抑制腫瘤細胞DNA的合成，最后導致腫瘤細胞凋亡?；酋０被c羧基的替換對氨基苯甲酸是葉酸的組成部分，而葉酸則是細菌生長所必需的物質(zhì)?；前奉愃幬镏阅芎蛯Π被郊姿岣偁幮赞卓?，是由于分子大小極為相似，以及在電荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氫原子具有弱酸性，在生理條件下可部分離解，與羧基相似。拉唑類質(zhì)子泵抑制劑思路：主要是從知識產(chǎn)權(quán)方面考慮，抑制劑的藥效學性質(zhì)相近，從奧美拉唑重復開發(fā)看我國研發(fā)預警機制近日，醫(yī)藥界再次傳來新藥研發(fā)領(lǐng)域嚴重重復開發(fā)的消息，目前國內(nèi)有高達上百家企業(yè)（共300多個受理號）和研發(fā)機構(gòu)正在對去年剛過行政保護期的經(jīng)典胃藥奧美拉唑展開瘋狂趕仿。05奧美拉唑的行政保護于去年11月結(jié)束，除了在行政保護前已經(jīng)獲得生產(chǎn)批件的30家企業(yè)外，更多的企業(yè)擠在了行政保護即將結(jié)束時申報，所以從2003年至今年5月27日，全國又申報了220個受理號。這不禁讓人回想起前幾年發(fā)生在研發(fā)界的“沙星大戰(zhàn)”，國內(nèi)環(huán)丙沙星和氧氟沙星的過渡重復開發(fā)使得生產(chǎn)企業(yè)一度超過200家。這次奧美拉唑有望刷新這一記錄。這足以說明，在國內(nèi)化學藥領(lǐng)域，新藥研發(fā)單純依靠仿制的局面仍然沒有改觀，而且隨著目前政策以及生存環(huán)境的改變，這個趨勢有可能愈演愈烈。首先，按照新的《藥品注冊管理辦法》，單純的仿制藥（已有國家標準的藥品）按照6類藥管理，報批程序相對簡單，報批仿制藥將比以前更方便，費用也會進一步下降，這刺激了企業(yè)的開發(fā)熱情。其中不排除有些研發(fā)機構(gòu)復印申報資料的可能性。對于企業(yè)而言，這樣的藥品報批一個花費不過10來萬，是典型的“短、平、快”項目。而且據(jù)報道，有些企業(yè)連原來熱衷的改劑型的興趣都沒有了，在220個受理號中，只有7個是改了新劑型，按照5類新藥報批的。另一方面，從報批主體來看，去年“7．1”大限，國內(nèi)大部分企業(yè)都將精力放在了GMP改造上，企業(yè)在進行GMP改造時都投資不少，順便對生產(chǎn)線進行了升級，擴充后的產(chǎn)能需要更多的產(chǎn)品來補充，所以很多企業(yè)目前都在對現(xiàn)有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行調(diào)整，抓緊時間補充新產(chǎn)品。而很多企業(yè)由于在改造后投入了大筆的資金，再加上近兩年制藥企業(yè)屢受降價困擾，利潤率不斷下滑，企業(yè)的資金鏈相對比較緊張，的確拿不出更多的錢用于新藥研發(fā)，也買不起新藥項目，只能買相對便宜的仿制藥項目。最近還有一個明顯的趨勢就是，營銷自然人報批品種數(shù)量明顯增加。這部分人活躍在各地的終端市場上，數(shù)量龐大，他們中的一些人申報品種也屬正常，但迫于資金壓力和承擔風險的能力弱，這部分人大都開發(fā)仿制藥，而且喜歡選擇像奧美拉唑這樣已經(jīng)有了很好的市場基礎(chǔ)、療效確切的大品種。就目前仿制藥呈現(xiàn)井噴的局面來看，新一輪低水平重復似乎來勢兇猛。這除了造成下游市場愈演愈烈的價格大戰(zhàn)外，還將造成新藥研發(fā)資源的嚴重浪費。這也在一定程度上說明我們的研發(fā)領(lǐng)域單元小，條塊分割的現(xiàn)狀嚴重，沒有出現(xiàn)像國外那樣幾大跨國制藥企業(yè)統(tǒng)領(lǐng)研發(fā)的格局，造成的最大問題就是信息流通不暢。對中國醫(yī)藥行業(yè)而言，這是一種新的挑戰(zhàn)。為避免產(chǎn)品研發(fā)上的重復和人力、物力的浪費，規(guī)避市場風險，建立新藥研發(fā)，尤其是仿制藥報批的預警機制尤為重要。建議有關(guān)方面關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)動態(tài)和市場行情，慎重選擇。

2.二價原子或基團的交換原子和基團-O--S--NH--CH2-鍵角108112111111.5立體的相似性是借助于鍵角的相似性實現(xiàn)的二價基團的電子等排體包括兩方面：以雙鍵形式結(jié)合的原子或基團：C=C、C=N、C=O、C=S。以兩個單鍵作連接基的原子或基團：-CH2-、-O-、-NH-、-S-。

鍵角相似的基團，在空間的分布上也相似在酯類化合物中，酯鍵的旋轉(zhuǎn)由于受到共軛效應和酯鍵兩側(cè)取代基的限制，在優(yōu)勢上，順式構(gòu)型較反式構(gòu)型有利

普魯卡因普魯卡因胺普魯卡因的局麻作用與其最佳脂溶性和透過脂質(zhì)神經(jīng)膜的轉(zhuǎn)運有關(guān)，并且其電荷轉(zhuǎn)移復合物的極化度與在神經(jīng)傳導中有特殊作用的焦磷酸硫胺的偶極C=O和噻唑離子有關(guān)。

局麻藥的偶極作用是其活性所必需的，普魯卡因胺的局麻作用弱，因為在普魯卡因胺中，羰基的共振受酰胺共振的影響，C=O極化程度減弱，局麻藥作用降低。普魯卡因胺不易被酯酶水解，穩(wěn)定性大大增加，可以作為口服抗心律失常藥。

可樂定美尼定抗高血壓藥物中，希望增強對I1咪唑啉受體的選擇性，降低對α2腎上腺素受體的活性。

在藥物設(shè)計中，用-S-作為-O-的二價生物電子等排體對其進行替換，可以顯著提高化合物的親脂性，常用來設(shè)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

丙咪嗪：抗抑郁藥阿米替林氯丙嗪：抗精神病

兩個一價基團的電子等排體由單個原子或基團連接兩個不同的結(jié)構(gòu)片段所形成的等排化合物，其生物活性取決于原子的性質(zhì)和鍵角。原子的電負性和氫鍵的形成能力會影響同受體結(jié)合的強度，鍵角不同，則會影響分子的構(gòu)象。二氟苯甲基哌啶該類化合物是5-LOX抑制劑，具有抗炎和抗過敏作用。表中數(shù)據(jù)表明：抗過敏作用與連接基X的電負性相關(guān)，而鍵角對活性和影響較小。X電負性鍵角抗過敏活性O(shè)3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+尼米舒利尼米舒利是COX-2抑制劑，對GI刺激作用低于傳統(tǒng)NSAIDs。研究發(fā)現(xiàn)：在甲磺酰氨基對位的吸電子基團如硝基是必要的藥效團，但芳香硝基具有潛在的毒性，用苯并環(huán)戊酮代替硝基，得氟舒胺，對位酮基的吸電性，使之仍保持良好的COX-2抑制活性。EurJMedChem，1982，17：35-42L-745337和化合物（1）是將醚鍵用電子等排體硫醚或亞甲基置換，亦仍具有COX-2抑制活性。但化合物（1）的亞甲基吸電子性弱于酮基，故活性較弱。JMedChem，1995，38：4897-4905BioorgMedChemLett，1998，8：183-188醛糖還原酶抑制劑妥瑞司他和氧代妥瑞司他對離體醛糖還原酶有相同的抑制作用，對小鼠也有相同的降血糖活性。巴比妥類藥物

戊巴比妥與硫噴妥是2位C=O和C=S的電子等排體，硫原子的較強親脂性使硫噴妥更易穿透血腦屏障迅速到達中樞，因此可作為靜脈注射麻醉藥。抗病毒鳥苷類硫代物的抗SemlikiForest病毒（SFV）活性強于氧代物和硒代物。JMedChem，1993，36：635-653

用生物電子等排體設(shè)計出的化合物，由于基團在大小、形狀、電荷分布及親脂性等多方面有差異，所以得到的新化合物也往往會出現(xiàn)活性降低的情況。

3.三價原子或基團的交換-N=與-CH=的交換芳烴中的-N=與-CH=是最經(jīng)典的成功例子

吡啶環(huán)是缺Π電子體系，其氮原子能夠與水分子形成氫鍵，親水性的增加，使生物活性顯著提高。脂肪族三價等排體最常見的三價電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應用于新藥設(shè)計中。

氯普噻噸阿米替林-CH2-CH2-CCCl

硫茚酸極強的抗炎活性吲哚美辛嚴重的胃腸道刺激性氟原子的存在增強了活性，而甲基亞砜可增加溶解度，改善藥動學性質(zhì)，其甲巰基代謝物為一潛在的前列腺素合成酶抑制劑，可顯著提高抗炎活性。膽固醇膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內(nèi)膽固醇生物合成的強效抑制劑。抗抑郁藥地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價原子等排變換。H2受體拮抗劑

電子等排體也可以用來證明化合物的必須基團。實驗證明，后兩個化合物喪失了抗虐活性，而且也不能抑制瘧原蟲色素的形成，證明4-氨基喹啉亞單位是結(jié)構(gòu)中的必須基團。氯喹7-567-57NN氯喹7-567-57

含有硼元素的化合物在硼中子俘獲治療方法中顯示出抗微生物、蛋白酶抑制劑和抗癌的活性。因此，可以在苯環(huán)上利用三價電子等排體進行替換，將硼原子和氮原子引入分子結(jié)構(gòu)中，以期得到活性更好的化合物。芳香環(huán)等排體在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。H1受體拮抗劑芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受體拮抗劑。沙星類抗菌藥諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。準金屬毒性等排體碳硅鉻等排性（硅一般處于四級結(jié)構(gòu)）用Si和Ge取代化合物中的碳原子，可以改善化合物的芳香性。4.4價基團的取代及環(huán)系等價體

某些情況下，用Si原子取代化合物結(jié)構(gòu)中的C原子，可以增加化合物的受體選擇性?；衔飳1受體的親和力為對M2手提的25倍

最近一些研究表明，用Si取代化合物中的C原子進行化合物的設(shè)計，往往可以開發(fā)出活性更好、具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的候選藥物。但是，C、Si原子之間在原子大小、電負性和親脂性等方面存在很大的局限性。含硒化合物的生物等排性

硒及衍生物具有很強毒性，EBSELEN是唯一的含硒藥物，通過干擾硒酶-谷胱甘肽過氧化物酶而發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。由于含硒部分的結(jié)合很強，所以只形成低毒代謝物。Ebselen及其代謝物季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見于季碳原子替代季氮離子。肉堿?；D(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（10）的羥基用氨基置換得化合物（11），再進一步用叔丁基替代三甲銨基得（12），均對CAT有抑制作用。

環(huán)系

抗菌藥

NHNSNHSNHSNSNHNHNNH2NH2NHNSNHNNHNOSNHCHNHNO2NOONNHOOR抗?jié)兯幹雇此?/p>

二、非經(jīng)典的生物電子等排體1.環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)及構(gòu)象限制環(huán)和非環(huán)的電子等排體在各類藥物及先導化合物的改造和優(yōu)化過程中，環(huán)系等價體的取代是十分常見的，而且成功率極高。醛糖還原酶抑制劑索比尼爾為醛糖還原酶抑制劑，用于抗糖尿病，分子中的螺乙內(nèi)酰脲系藥效團。其非螺環(huán)的等排體，在2位配置不同的基團得到類似物。在乙內(nèi)酰脲環(huán)的鄰位配置甲磺?；?，能阻止環(huán)的旋轉(zhuǎn)，類似于索比尼爾，有利于同醛糖還原酶結(jié)合。RIC50（μM）索比尼爾0.12SO2CH30.05SOCH30.25SCH30.62雌激素激動劑雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個酚基和兩個乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。

己烷雌酚與其他雌二醇的非環(huán)類似物，由于不存在雙鍵結(jié)構(gòu)，通過碳碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象。但也正是由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，形成的構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以活性弱。雖然己烯雌酚可以看做是雌二醇的開環(huán)修飾產(chǎn)物，但是其發(fā)現(xiàn)完全是偶然的。甲哌卡因利多卡因麻醉、抗心律失常

構(gòu)象變化受限制的大環(huán)抑制劑設(shè)計已開始成為目前很流行的方法，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多口服有效地大環(huán)抑制靶點。因為先導物的結(jié)構(gòu)都是舒展的高柔性骨架，環(huán)化作用可以減少先導物潛在構(gòu)象數(shù)量但保留所有必要的結(jié)合部位，剛性的增加也可以使抑制劑選擇優(yōu)勢構(gòu)象，這樣對于自由旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)來說需要克服較高的能壘。與先前的鏈狀化合物相比，環(huán)狀抑制劑表現(xiàn)出更高的活性，半衰期延長。右芬氟拉明5-HT2C受體激動劑，減肥心臟瓣膜發(fā)生變形

某些例子中，乙炔基被芳香環(huán)所取代如：內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶抑制劑2.可交換的基團

抗菌藥磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)可以說是可交換基團作為電子等排原理運用到藥物設(shè)計的里程碑。

對氨基苯磺酸是百浪多息的活性代謝產(chǎn)物，在上世紀三十年代作為抗菌藥使用。后來的研究表明，對氨基苯磺酸與對氨基苯甲酸在結(jié)構(gòu)上極為相似，這種相似性不僅體現(xiàn)在電子分布和構(gòu)型方面，還體現(xiàn)在pKa、logP等理化性質(zhì)方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以說是具有真正意義上的生物電子等排體。

羧基的生物電子等排變換在藥物分子中羧基是經(jīng)常出現(xiàn)的基團，羧基可與受體部位的正電荷形成鹽橋鍵，也是氫鍵的接受體，因此對羧基的等排變化的基團較多。

四氮唑基團可以作為羧基的交換基團，EXP7711（化合物9）中的羧基變?yōu)樗牡蚧鶊F而得到的。這是由于四氮唑基團與羧基具有相似的酸性，而且比羧基更穩(wěn)定，親脂性更強，因此，具有四氮唑結(jié)構(gòu)的化合物更易通過血腦屏障，而到達預訂部位發(fā)揮藥效。雜環(huán)基與羧基的替換血管緊張素II是一種很強的血管收縮劑，能使血壓升高。血管緊張素II受體（AngII）拮抗劑則是模擬血管緊張素八肽的部分活性基團的空間配置而成的。其中，沙拉新（Saralasin）是第一個用于臨床治療高血壓的AngII受體拮抗劑，但口服無效，作用時間短。非肽類：依普沙坦（Eprosartan，97）：苯環(huán)上的羧基相當于八肽末端的羧基，咪唑基相當于纈氨酸（Val）的殘基，正丁基相當于異亮氨酸（Ile）殘基；氯沙坦（Losartan，94）、纈沙坦（Valsartan，96）則是用四氮唑置換羧基的拮抗劑，此外還有伊白沙坦（Irbesartan，97）、坎地沙坦（Candesartan，97）等含有四氮唑環(huán)；福沙坦（Fonsartan）則是用磺酰脲基置換羧基。苯并二氮卓類縮膽囊素B受體(CCKB)拮抗劑四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立體效應，提高了對受體的拮抗作用，進而用羧基的另一等排體噁二唑酮置換，活性提高更加明顯。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41γ-氨基丁酸受體激動劑γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)抑制型內(nèi)源性物質(zhì)，可激動GABAA、GABAB、GABAC受體。將其羧基用不同的雜環(huán)（如異噁唑、硫代異噁唑等）替代可提高對GABAA受體的選擇性，是治療癲癇和提高記憶力的候選藥物。AdvDrugRes，1988，381-456，Academicpress，LondonCOX/5-LOX雙重抑制劑將傳統(tǒng)NSAIDs中滅酸類中的羧基用電子等排體雜環(huán)取代，如由氟芬滅酸衍生得到的化合物具有較好的COX/5-LOX雙重抑制活性，其抑制COX和5-LOX的IC50分別為0.27μM、0.77μM。BioorgMedChemLett,1992,2(1):69-72

異羥肟酸與羧基的變換異羥肟酸因含有酸性的NH基團，可作為羧基的等排體。同時基于異羥肟酸系5-LOX抑制劑的活性基團,將它與傳統(tǒng)NSAIDs中的羧基替換,得到具有COX/5-LOX雙重抑制劑。如異丁普生（Ibuproxam）、奧沙美辛（Oxaethacin）。較好的代謝穩(wěn)定性N-羥基脲與羧基的變換N-羥基脲與異羥肟酸相似，也是一個較強的金屬螯合物。

極性效果相似的基團

活性化合物的羧基被直接轉(zhuǎn)化成衍生物如：異羥肟酸，?；被?，酰基磺胺。平面的酸性雜環(huán)：如四唑，羥基異肟惡唑。

以上是3，4二氨基-3環(huán)丁基-1，2-二酮作為氨基酸的替代物。

丙二酸可以作為膦酸的替代物羥基-氨基-巰基的變換羥基、氨基和巰基的電負性、基團大小和形成氫鍵能力不同，導致與受體的親和力和結(jié)合強度不同?？勾x藥葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子。葉酸分子中4-羥基用氨基替代得氨基葉酸，后者與二氫葉酸還原酶的親和力比葉酸強10000~50000倍。從而阻止DNA合成和細胞復制所必需的四氫葉酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不僅能強效抑制二氫葉酸還原酶，還對胸腺合成酶具有抑制作用。嘌呤類：巰嘌呤和硫鳥嘌呤二叔丁基酚類COX/5-LOX雙重抑制劑噻唑烷酮環(huán)上羥基被氨基置換，抑制5-LOX的活性增強，而對COX不變；若置換成巰基，則可提高雙重抑制作用。Comp.RElectronegativityIC50(μmol/L)COX/5-LOX

COX5-LOX1OH3.510.351.41/4

2NH22.610.390.771/1.973SH2.320.0120.381/31.7JMedChem,1994,37:322-328提示：氧、氮和硫元素的電負性調(diào)節(jié)對5-LOX的作用；而基團的大小對COX的活性則起重要作用。DrugsFut,1999,24(8):853-857.Darbufelone（CI-1004）是由美國Warner-Lambert公司研制，為一個具有良好均衡性的COX-2/5-LOX雙重抑制劑。DrugsFut,1999,24(8):853-857.對重組人COX-2可產(chǎn)生80%的抑制作用，而對COX-1幾乎無作用。更為可貴的是，與選擇性COX-2抑制劑不同，CI-1004并不影響已有GI潰瘍的愈合。目前該化合物正在進行III期臨床試驗。羥基與甲磺酰氨基的變換羥基既是氫鍵的接受體也是氫鍵的給予體，因此在作等排體變換時，應考慮到這兩種不同的鍵合能力。酚羥基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氫鍵的能力，這是它們的共性。α受體的激動劑去氧腎上腺素的酚羥基被甲磺酰氨基替代，盡管所得化合物無酚羥基，但仍具有α受體的激動作用。兩者的pKa分別為9.6、9.1，提示：該酸性基團對激動α受體起重要作用。β受體拮抗劑異丙腎上腺素的酚羥基用甲磺酰氨基替代，分別得到β受體拮抗劑索特瑞醇、索他洛爾，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同時，因為甲磺酰氨基不被O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長了作用時間。兩者均用于抗心律失常和抗高血壓。羥基與羥甲基的變換從有機化學的觀點，芳環(huán)上的羥基和羥甲基性質(zhì)有很大的不同，但在藥物化學中二者可互為電子等排體。沙丁醇胺將兒茶酚的間位羥基變?yōu)榱u甲基，降低了O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活作用，舒張支氣管平滑肌，用作平喘藥。將沙丁醇胺的苯環(huán)變?yōu)榈扰朋w吡啶環(huán)，成為選擇性的β2激動劑吡布特羅，為吸入性平喘藥。JPharmacolExpTher.1978,207:410-418.酯基的電子等排體酯基作為藥效團往往與受體發(fā)生氫鍵結(jié)合，但由于在肝臟、血液或細胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元雜環(huán)代替酯基，以提高藥物的代謝穩(wěn)定性。M膽堿受體激動劑檳榔堿是中樞神經(jīng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體激動劑，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置換,仍然保持強效M受體激動作用。JMedChem，1990，33：1128-1138進一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置換，均為M1受體激動劑。JMedChem，1994，37：4085-4099將雜環(huán)并合到四氫吡啶環(huán)上以代替酯基，某些化合物亦具有檳榔堿相似的藥理活性。JMedChem，1986，29：1004-1009

酯官能團的替代物

1，2，4-惡二唑或1，2，4噻二唑作為酯的置換體被廣泛應用.

酰胺和肽

鹵素的電子等排體

鹵素之間的互換常見于藥物設(shè)計中。也常見吸電子基團如CN、CF3作為鹵素的非經(jīng)典電子等排體應用于藥物設(shè)計中。H1受體拮抗劑

曲吡那敏（Tripelenamine）的苯環(huán)對位可用鹵素取代。其中，氟取代的活性最強，而碘化物最弱（提示：該位置的立體性對活性影響較大）。R相對活性H1F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5尿苷酸磷酸酶抑制劑尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制該酶可延緩宿主對腫瘤化療藥物的降解，因而該酶的抑制劑可干預腫瘤細胞的多藥耐藥。5-芐基尿嘧啶對該酶的抑制作用與芐基上存在的取代基有關(guān)，當苯環(huán)上的3位引入強吸電子基，活性降低。RIC50（μmol/L）Cl2.5CN13.2CF321.4CancerRes，1984，44：1852-1856硫脲的生物電子等排體H2受體拮抗劑甲硫米脲是最先應用于臨床試驗的H2受體拮抗劑,但它可引發(fā)腎損傷和粒細胞缺乏癥。用胍基替代硫脲基，雖能消除了副作用，但由于極性大，不利吸收。將吸電子基團引入胍基中，可降低堿性，如氰基胍、氨磺酰基脒、硝基脒等。

3.基團反轉(zhuǎn)

二甲基哌替啶哌替啶鎮(zhèn)痛藥

4、等排性修飾結(jié)果的分析

一般情況下，等排只能引起很小的變化，能導致多方面的性質(zhì)變化。如果生物等排性修飾能提高化合物的活性，選擇性和生物利用度，或能夠降低毒性和不希望的副作用，則生物等排修飾是有意義的。

在等排性修飾的過程中，應該主要集中在對某一個參數(shù)（立體性電性親水性）的修飾，但同時改變幾個也不是不可能。電子等排體還要注意電性，立體性和疏水性等第三節(jié)metoo藥物的開發(fā)

藥物作用于酶或受體，結(jié)構(gòu)類似的藥物，尤其帶有相仿藥效構(gòu)象的化合物，應可與同一酶或受體作用，理應產(chǎn)生類似的藥效。

一、metoo藥物的基本概念

利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點的新藥稱為“模仿(me-too)藥”，有別于完全照抄他人化學結(jié)構(gòu)的“仿制藥物”。

基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)類型的新化學實體相比，創(chuàng)新性略低。

1986～2009年間FDA批準的1902個專利藥中，614個是新化學實體，其余是metoo藥物。新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。

首先說明現(xiàn)在幾乎所有的熱門靶點都有多家企業(yè)參與競爭，冒同樣風險，所以相差1，2年上市的非首創(chuàng)藥物叫平行me-too，這里講的是適合中國企業(yè)的純me-too，即在首創(chuàng)藥物已上市或接近上市時才開始的項目?！癿e-too藥”研究開發(fā)的特點

“me-too藥”的研究開發(fā)在我國新藥研制初級階段應成為最主要的途徑，符合我國基本國情，將來進入發(fā)達國家行列后仍是一條重要途徑，因為它至少具備投入少、成功率高、風險低、產(chǎn)出多、經(jīng)濟效益可觀、周期短、有利于民族制藥工業(yè)的發(fā)展等特點。

由于“me-too藥”的作用機制已知，并非從某一酶的抑制劑或受體拮抗劑從頭摸索，而是依樣畫葫蘆，必然省去大量探索時間和經(jīng)費，同時“me-too藥”屬結(jié)構(gòu)類型已知，尋找先導化合物的花費大大降低。

目前，一個先導化合物的出現(xiàn)平均至少要篩選一百萬種以上的化合物。一般認為在新藥研究所需經(jīng)費中，活性化合物的合成與篩選約占2/3。

人類對事物的認識是一個逐步發(fā)展、逐步完善的過程，新藥的發(fā)現(xiàn)也是如此。

在某一領(lǐng)域出現(xiàn)的第一個新藥是人們在該領(lǐng)域知識的突破，但這一認識并不完善，以致于該藥并不是該領(lǐng)域中最好的，這就給“me-too藥”的研究開發(fā)提供了機遇，成為各大制藥公司降低新藥研究開發(fā)費用風險的必然選擇?！癿e-too藥”的研究開發(fā)相對來說要容易得多，所以產(chǎn)出多、經(jīng)濟效益很可觀。從新藥的研究開發(fā)周期看，由于結(jié)構(gòu)類型已知，縮短了尋找先導化合物的周期，可節(jié)省l～2年的時間，甚至更長。另外，由于有可借鑒的藥理模型與可比較的藥效學數(shù)據(jù)，也使新藥研究開發(fā)周期相應縮短。所以總體上說新藥的模仿性創(chuàng)新比領(lǐng)先性創(chuàng)新的周期要短。

由于“me-too藥”與原來的新藥結(jié)構(gòu)有所不同，既能利用專利保護制度保護自己的知識產(chǎn)權(quán)，又打破了他人利用專利在該領(lǐng)域形成的壟斷，同時降低了新藥研究開發(fā)的風險，并為技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新做了必要的技術(shù)積累。

通過“me－too藥”的低成本優(yōu)勢，有利于進行資本積累，培育企業(yè)逐步成為新藥創(chuàng)制的主體，造就一批我國制藥跨國集團，參與全球的醫(yī)藥競爭。

隨著社會的發(fā)展、科學技術(shù)的進步以及人們對健康預期的不斷提高，藥品新產(chǎn)品上市后的生命周期日漸縮短，更新?lián)Q代的速度逐漸加快。過去我國醫(yī)藥研究往往以仿制國際藥物為主，創(chuàng)新藥物僅占新藥研發(fā)的2％～3％。

但隨著我國進入WTO后，國外已有專利的藥品將受到嚴格的保護，不可能再無償仿制，而全新化合物（NCE）的研發(fā)資金、風險都很大。因此，大多數(shù)企業(yè)選擇了“me—too”藥物研發(fā)之路。同時將藥物經(jīng)濟學融入到研發(fā)的過程中，使有限的藥物資源發(fā)揮出盡可能大的作用。二、metoo藥物的設(shè)計策略1、經(jīng)常進行知識的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運用生物電子等排原理論，對新出現(xiàn)的化合物進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機制相同、相似甚至相反的新化學實體，用于疾病的治療2、在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護的NCE，要盡快進行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)保護。3、對已有專利保護的新藥，要對專利進行深入調(diào)研，研究專利保護的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進行專利邊緣的創(chuàng)新。

所有沒能力做全新靶點藥物而又不甘心做仿制藥物的企業(yè)都知道m(xù)e-too藥物是個折中的選擇，但做me-too藥物研發(fā)也是有不少竅門的。本文將結(jié)合歷史上成功的me-too藥物和最近的一些常用策略來闡述一下me-too藥物研發(fā)的技巧。專利邊緣的創(chuàng)新1、有意識對化合物的局部化學結(jié)構(gòu)進行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長作用時間等。2、引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；3、對同一領(lǐng)域的多個專利同時進行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過拼合原理，運用藥物化學和化學合成知識，將兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個新的化合物中。

4、重視手性藥物的開發(fā)與研究，可以把以前以外消旋體供藥的化合物進行拆分或進行手性立體合成，將異構(gòu)體分開來進行研究，有可能會獲得新的metoo藥物。三、近年來上市的metoo藥物西咪替丁法莫替丁H2受體拮抗劑奧美拉唑1988年蘭索拉唑（日本）1991質(zhì)子泵抑制劑昂丹司瓊1990托烷司瓊（瑞士）19945-HT3受體拮抗劑硝苯地平1975尼卡地平1981二氫吡啶類鈣拮抗劑

日本1984年上市新藥數(shù)局世界第四，1985年僅次于美國居第二位，從1986～1995年，日本每年上市新藥數(shù)居世界首位，從引進到模仿，再從模仿到創(chuàng)新，是日本制藥工業(yè)由弱變強的成功經(jīng)驗。氯雷他定1993地氯雷他定1999H1受體拮抗劑依替米星頭孢硫脒

利普陀是第五個上市的的他汀類藥物，成為歷史上最成功的藥物。11月專利到期，利普陀的專利發(fā)表在1990年，那時首創(chuàng)藥物lovastatin已上市3年，所以這是純me-too。那么是什么使利普陀成為史上最強藥物呢？不是它的IC50或成藥性比lovastatin好多少（活性差不多，分子量還大一百多），而是輝瑞投入的8億美元的臨床實驗。

輝瑞做了三個很大的臨床實驗把適用人群擴大到幾乎所有人。一個實驗是TNT，表明即使LDL在正常值（當時）左右的人使用80mg利普陀也可以降低心梗（22%）和中風（25%）。

其它一個叫CARDS，證明糖尿病人使用利普陀可降低心血管病風險，另一個叫ASCOT，證明高血壓病人服用利普陀可以降低心血管病風險。所以有些人認為利普陀的成功純粹是因為輝瑞的銷售人員會賣是不正確的，當然輝瑞的銷售的確是世界一流。

Me-too藥物最大的好處，也是最廣為人知的好處是它的低風險，但是低風險幾乎永遠是和低回報聯(lián)系在一起的。

Me-too藥物研發(fā)的高手并不是一味回避風險才做me-too，而是發(fā)現(xiàn)了某個靶點的潛力并沒有完全被開采，而用自己的藥物擴大同類藥物的用途。

這種模式是帶有較大風險的，但仍比全新靶點靠譜。最理想的情況是首創(chuàng)藥物沒有優(yōu)化好，比如活性沒有最大化或藥代不理想。這種情況現(xiàn)在已極少出現(xiàn)了，即使有，首創(chuàng)公司也會有自己的后備me-too。

切合實際的機會有幾種：靶點的藥理十分復雜，市場的吸收緩慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法，這時首創(chuàng)藥物可能專利已過所以無人會繼續(xù)投資深度開發(fā)；另一種情況是新的科學研究或臨床數(shù)據(jù)表明老的靶點可能有新的用途或首創(chuàng)藥物的某些缺陷可以有效地改善。

一類藥物上市后可能在臨床上發(fā)現(xiàn)新的用途，尤其是使用廣泛的大藥。但一般這時首創(chuàng)藥物已專利過期，所以失去繼續(xù)開發(fā)的價值。一個例子是KingPharmaceutical的ACE抑制劑Altace。Altace是第n個上市的ACE抑制劑。臨床上早就發(fā)現(xiàn)所有ACE抑制劑除了降壓還有心肌保護作用，但無人肯做實驗證實。KingPharmaceutical根據(jù)這個臨床結(jié)果做了個風險很小的實驗證明自己的ACE抑制劑Altace有心肌保護作用，由于這個新適應癥，Altace的市場占有率從4%上升到15%。輝瑞的新藥pregabalin和同類老藥gabapentin結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，但增加了fibromyalga這個新適應癥（其實gabapentin效果應該一樣，但沒人會做了），現(xiàn)在已是40億美元藥物。

還有一些常見的策略，比如利用兩個成熟靶點設(shè)計多靶點新藥（如GSK的Tykerb）；增加極性基團消除中樞副作用；抗感染和抗癌藥的耐藥問題造就了多代同類藥物；改進分布的前藥如capecitabine等等。

當然最純樸的me-too同樣有市場，尤其是在價格還是主要因素的發(fā)展中國家。南韓的PDE5抑制劑Udenafil只是把偉哥的一個不重要的側(cè)鏈（整個側(cè)鏈才提供<1Kcal/mol的結(jié)合能）稍加改造,但因其售價很低所以在南韓的市場占有率很高。

藥物遠比其它商品復雜，隨著新知識的出現(xiàn)成熟的機理仍然有很大改進的空間。作為后來者你有兩個優(yōu)勢：你比原創(chuàng)者知道的更多，你的專利比原創(chuàng)者更晚到期。只要你深入研究進展對老產(chǎn)品帶來的改進機會并愿意冒一定風險，me-too是一個非常有前景的研發(fā)模式。

歷史上最成功的藥學家JamesBlack曾說過”找新藥最好的辦法是從老藥開始”，這話可不是隨便說著玩的,而是有其深刻內(nèi)涵的。

近年來隨著對生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性藥物，這些藥物不僅在醫(yī)療效果方面，而且在醫(yī)藥市場上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物（prototypedrug）。隨之出現(xiàn)了大量的"me-too"藥物。"me-too"藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。

這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究。研究的要點是找到不受專利保護的相似的化學結(jié)構(gòu)，這種研究有時可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學特色的藥物。"me-too"藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。例如蘭索拉唑及其他的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。相似的在新藥研發(fā)中還有metoo，mebetter，mebest，mefirst等藥物。metoo

即模仿藥

mebetter

對化合物老骨架結(jié)構(gòu)修飾或是對已有靶點，已有篩選方法得到的新結(jié)構(gòu)

menew

新靶點

me-too是創(chuàng)新藥，但對已有的藥物化學結(jié)構(gòu)改變較小，所以作用機理，治療效果都是很類似的；

me-too做的深入一些，結(jié)構(gòu)改變大一些，甚至核心結(jié)構(gòu)都有改動，得到的化合物在活性、代謝、毒性等方面都更有優(yōu)勢的便會自稱me-better；

二者都是創(chuàng)新藥，本質(zhì)上都是新的化學實體（NCE），跟仿制藥是完全不同的。

metoo是指在原有藥物的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾而開發(fā)的新藥，一般與原來的藥物作用靶點（或作用機理）一致，但是在效果、副作用、耐藥性、安全性上有一定區(qū)別（一般比原有藥物更優(yōu)）。mebetter是指新的高技術(shù)含量的劑型的開發(fā)，比如說納米技術(shù)、分子靶向技術(shù)等是作用效果得到顯著提高、副作用得以極大降低。

me-too和me-better本質(zhì)上都是對已有治療策略和靶點的藥物進行結(jié)構(gòu)改造，從而得到新的療效比以后藥物更好的化合物。

二者之間的區(qū)分我覺得在于，me-too比已有藥物的療效沒有明顯優(yōu)勢，所以只能是作為一種避開專利的辦法，對市場的占有不具有很好的優(yōu)勢（不過在中國市場可以通過價格及銷售手段和國外的專利藥競爭）。

me-better指在于療效，給藥途徑，副作用等方面優(yōu)于已上市的藥物，對于后續(xù)的市場開發(fā)有很大的優(yōu)勢。

1.新藥開發(fā)的第一步是A.前藥設(shè)計B.生物電子等排設(shè)計C.先導化合物的發(fā)現(xiàn)D.軟藥設(shè)計E.片段設(shè)計C2.下列關(guān)于先導化合物的說法錯誤的是A.活性不高B.化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定C.毒性較大D.藥代動力學性質(zhì)不合理E.理想的藥物E3.對先導化合物的優(yōu)化不包括A.前藥設(shè)計B.生物電子等排設(shè)計C.改變劑型D.軟藥設(shè)計E.片段設(shè)計C4.下列哪個選項屬于狹義的電子等排體的概念A.原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子等排狀態(tài)都相同的不同分子或基團B.兩個分子之間含有相同數(shù)目和相同排布的電子C.具有相同數(shù)目價電子的不同分子或基團D.內(nèi)外層電子數(shù)決定E.具有相近的物理化學性質(zhì)A5.下列哪個選項屬于電子等排的概念A.原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子等排狀態(tài)都相同的不同分子或基團B.兩個分子之間含有相同數(shù)目和相同排布的電子C.具有相同數(shù)目價電子的