藥品質(zhì)量管理體系與GMP基礎(chǔ)知識

藥品質(zhì)量管理體系與GMP基礎(chǔ)知識培訓(xùn)內(nèi)容一、認(rèn)識藥品二、藥品質(zhì)量的重要性三、藥品質(zhì)量管理體系四、藥品管理的法制軌道五、GMP基礎(chǔ)知識10/28/2022一、認(rèn)識藥品1、概念2、藥品質(zhì)量指標(biāo)3、藥品的特性10/28/2022藥品的定義用于預(yù)防、治療和診斷人體疾病、有目的的調(diào)節(jié)人體的生理功能，規(guī)定有適應(yīng)癥或功能主治、用法和用量的物質(zhì)10/28/2022藥品的質(zhì)量指標(biāo)物理指標(biāo)化學(xué)指標(biāo)生物藥劑學(xué)指標(biāo)安全性指標(biāo)有效性指標(biāo)穩(wěn)定性指標(biāo)均一性指標(biāo)10/28/2022藥品的特性種類復(fù)雜使用專屬使用兩重性質(zhì)量隱藏性質(zhì)量嚴(yán)格性檢驗(yàn)局限性與人的健康息息相關(guān)專業(yè)性強(qiáng)社會(huì)公眾性缺乏需求價(jià)格彈性消費(fèi)者低選擇性需要的迫切性10/28/2022二、藥品質(zhì)量的重要性質(zhì)量（包括服務(wù)）是進(jìn)入國際市場的通行證，是企業(yè)參與市場競爭的支柱質(zhì)量無所不在，與人人有關(guān)，與事事相連。企業(yè)在質(zhì)量中得到生存和發(fā)展，產(chǎn)品質(zhì)量在社會(huì)中得到驗(yàn)證。質(zhì)量是現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的永恒主題。10/28/2022藥品是一種特殊商品，直接關(guān)系到人民群眾的生命安全，其質(zhì)量要求更加嚴(yán)格。10/28/2022二十世紀(jì)全世界的重大藥害事件氨基比林與白細(xì)胞減少癥二硝基酚、三苯乙醇與白內(nèi)障磺胺酏引起嚴(yán)重的腎臟損害氯磺羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)病孕激素與女嬰外生殖器男性化畸形己烯雌酚與少女陰道癌反應(yīng)停事件10/28/20222006國內(nèi)大事記5月，5位病人因注射“齊二藥”的假藥死亡；8月，安徽華源制藥生產(chǎn)的“欣弗”引起的不良反應(yīng)波及十多個(gè)省，11人死亡，其他不良反應(yīng)患者的數(shù)量達(dá)到430多人。10/28/2022工業(yè)用丙二醇比藥用的丙二醇在價(jià)格上每噸要便宜一兩千元錢，所以王桂平就將工業(yè)用的丙二醇假冒藥用級的丙二醇銷售給齊齊哈爾第二制藥有任公司。王桂平和齊齊哈爾第二制藥有限責(zé)任公司的第二筆生意發(fā)生在2005年的9月份，這一次，王桂平賣給齊藥二廠的不是工業(yè)用的丙二醇，而是價(jià)格更低的工業(yè)原料二甘醇。據(jù)王桂平交待，他購進(jìn)二甘醇，每噸只需七千元左右，再轉(zhuǎn)手賣給齊齊哈爾第二制藥有限公司，就漲到每噸一萬四千五百元，價(jià)格整整翻了一倍多。經(jīng)泰興食品藥品監(jiān)督管理局證實(shí)，除藥品生產(chǎn)許可證外，王桂平提供給齊藥二廠的營業(yè)執(zhí)照、藥品注冊證和產(chǎn)品檢驗(yàn)單也都是偽造的。經(jīng)手購進(jìn)工業(yè)原料二甘醇的齊齊哈爾第二制藥有限公司采購員名叫鈕忠仁。現(xiàn)年55周歲。他在齊齊哈爾第二制藥有限公司工作已有幾十年，早年是設(shè)備部工人，后轉(zhuǎn)任公司藥品采購員。10/28/2022導(dǎo)致假藥原料順利進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)的齊二藥公司檢驗(yàn)部門，當(dāng)初當(dāng)班“把關(guān)”的檢驗(yàn)員居然是一名僅有一點(diǎn)初中化學(xué)知識，沒有接受過任何化學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)培訓(xùn)，甚至連基本的檢驗(yàn)圖譜都看不懂的初中生。

10/28/202210/28/202210/28/2022三、藥品質(zhì)量管理體系研究：非臨床研究GLP臨床試驗(yàn)GCP生產(chǎn)：制劑和原料藥GMP中藥材GAP經(jīng)營：GSP使用：GUP上市后再評價(jià)：上市前研究的局限性臨床不合理用藥的嚴(yán)重性10/28/2022臨床前階段：化學(xué)藥學(xué)毒理學(xué)臨床階段：I：確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性II：劑量研究III：對照試驗(yàn)藥政審批（資料/工廠）生產(chǎn)/IV期臨床商業(yè)化生產(chǎn)醫(yī)院/消費(fèi)者經(jīng)銷商藥政檢查

新藥申請新藥申請報(bào)臨床報(bào)生產(chǎn)

GLPGCP新藥證書

批準(zhǔn)轉(zhuǎn)正

GUPGSPGMP/GAPGMP/GAP/GCP經(jīng)營許可證生產(chǎn)許可證

10/28/2022四、藥品管理的法制規(guī)道2001.2.28頒布2001.12.1生效10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（一）總則1、宗旨

加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和合理用藥的合法權(quán)益2、適用范圍

中國境內(nèi)從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位和個(gè)人10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)管理1、資質(zhì)

藥品生產(chǎn)許可證（憑此證申領(lǐng)工商營業(yè)執(zhí)照）

GMP證書2、開辦條件

人員、與生產(chǎn)相適宜的廠房設(shè)施設(shè)備、負(fù)責(zé)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制的人員和儀器、規(guī)章制度10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)管理3、行為規(guī)范—按GMP組織生產(chǎn)—按批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)并詳細(xì)記錄；工藝需變更而影響產(chǎn)品質(zhì)量的，必須報(bào)批—原輔材料和內(nèi)包裝材料應(yīng)為藥用級—產(chǎn)品必須經(jīng)檢驗(yàn)，合格后才能放行—經(jīng)批準(zhǔn)可以接受委托生產(chǎn)10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（三）藥品經(jīng)營企業(yè)管理1、資質(zhì)

藥品經(jīng)營許可證（憑此證申領(lǐng)工商營業(yè)執(zhí)照）

GSP證書2、開辦條件

人員、與經(jīng)營相適宜的場所設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)和/或人員、規(guī)章制度10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（三）藥品經(jīng)營企業(yè)管理3、行為規(guī)范—按GSP經(jīng)營藥品—對進(jìn)貨進(jìn)行檢查驗(yàn)收—建立詳細(xì)的購銷記錄—建立完備的藥品保管制度、出入庫檢查制度—城鄉(xiāng)集貿(mào)市場不得出售中藥材以外的藥品10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（四）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理1、應(yīng)取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證2、應(yīng)是臨床上需要而市場上沒有供應(yīng)的品種，應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)3、憑醫(yī)生處方、僅限于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（五）藥品管理1、臨床試驗(yàn)需批準(zhǔn)；試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格需認(rèn)定2、臨床試驗(yàn)結(jié)束，審批合格→新藥證書3、生產(chǎn)藥品需取得批準(zhǔn)文號（未實(shí)施批準(zhǔn)文號的除外）4、藥品必須符合國家標(biāo)準(zhǔn)（藥典、藥監(jiān)局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)）5、企業(yè)購進(jìn)藥品需從有生產(chǎn)、經(jīng)營資格的企業(yè)采購10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（五）藥品管理6、特殊藥品有專用標(biāo)志10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（五）藥品管理7、實(shí)行中藥品種保護(hù)制度8、處方藥和非處方藥分類管理9、進(jìn)口藥品需取得《進(jìn)口藥品注冊證》，港澳為《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；必須從允許的口岸進(jìn)口、憑《進(jìn)口藥品通關(guān)單放行》10、對于有特殊規(guī)定的藥品，在銷售貨或進(jìn)口前須經(jīng)指定的藥檢機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)11、療效不確定、不良反應(yīng)大、危害人體健康者撤銷其文號或批準(zhǔn)證書10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（五）藥品管理12、實(shí)行藥品貯備制度13、供應(yīng)不足的藥品國家有權(quán)干預(yù)出口14、進(jìn)出口麻醉藥品、規(guī)定的精神藥品，需有進(jìn)出口準(zhǔn)許證15、藥品通用名不得用于商標(biāo)注冊16、體檢10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（五）藥品管理17、禁止生產(chǎn)假藥、劣藥×10/28/2022何謂假藥成分與說明書不符用非藥品或其他藥品冒充規(guī)定禁止使用的藥品未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口的藥品以及未經(jīng)檢驗(yàn)而銷售的藥品變質(zhì)污染使用的原料藥無批準(zhǔn)文號說明書中的適應(yīng)癥或功能主治超出規(guī)定10/28/2022何謂劣藥含量不符合國家標(biāo)準(zhǔn)未注明或更改有效期超過有效期內(nèi)包裝材料未經(jīng)批準(zhǔn)擅自添加著色、防腐、香料、矯味劑及輔料其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（六）藥品包裝管理

與藥品直接接觸的包裝材料和容器（內(nèi)包材）應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并在藥品注冊時(shí)一同審批藥品的包裝必須有標(biāo)簽和說明書，其內(nèi)容應(yīng)符合規(guī)定特殊藥品的包裝上應(yīng)印有特殊標(biāo)志10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（七）藥品價(jià)格和廣告管理藥品價(jià)格—政府定價(jià)—政府指導(dǎo)價(jià)

以上兩種由政府物價(jià)部門依據(jù)價(jià)格法定價(jià)—市場調(diào)節(jié)價(jià)

企業(yè)本著公平合理、誠實(shí)守信、質(zhì)價(jià)相符的原則定價(jià)10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（七）藥品價(jià)格和廣告管理藥品廣告應(yīng)取得藥監(jiān)部門給予的廣告批準(zhǔn)文號廣告內(nèi)容應(yīng)真實(shí)、合法10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（八）藥品監(jiān)督管理藥品抽樣抽檢飛行檢查派遣駐廠監(jiān)督員10/28/2022中華人民共和國藥品管理法

（九）法律責(zé)任10/28/2022五、GMP基礎(chǔ)知識有章可循照章辦事有案可查利于追蹤10/28/2022GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GoodManufacturingPracticeforDrug對藥品生產(chǎn)過程實(shí)施科學(xué)的全面管理和嚴(yán)密的監(jiān)控以獲得預(yù)期的質(zhì)量防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥10/28/2022GMP產(chǎn)生的歷史背景反應(yīng)停事件產(chǎn)生原因：未經(jīng)嚴(yán)格的臨床前藥理研究生產(chǎn)廠家曾收到100多例報(bào)告卻隱瞞不報(bào)美法等國幸免于難的原因：FDA審查時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口10/28/2022GMP產(chǎn)生的歷史背景該事件雖然引起美國人的不安，但同時(shí)引起關(guān)注和重視，繼而導(dǎo)致FDA修訂《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法》：——藥廠申報(bào)藥品必須提供兩種證明：有效性和安全性——藥廠要向FDA報(bào)告不良反應(yīng)——藥品生產(chǎn)要實(shí)施GMP10/28/2022GMP的發(fā)展進(jìn)程（一）國際1、驗(yàn)證技術(shù)的產(chǎn)生與發(fā)展2、WHO的GMP3、美國的GMP4、歐共體的GMP10/28/20221、驗(yàn)證技術(shù)的產(chǎn)生和發(fā)展50-60年代：美國一些生產(chǎn)靜脈注射劑的藥廠產(chǎn)品受到細(xì)菌污染而導(dǎo)致敗血癥；70年代增多，在歐洲也有。FDA進(jìn)行了徹底檢查，未發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)問題，而是滅菌/消毒不均勻所致。檢驗(yàn)不能作為支持產(chǎn)品質(zhì)量和滅菌/消毒的依據(jù)引入驗(yàn)證（Validation）概念引申→通過滅菌/消毒驗(yàn)證的產(chǎn)品、不需每批進(jìn)行無菌/微生物測試10/28/20222、WHO的GMP1967作為《國際藥典》的附錄1977確定為WHO的法規(guī)考慮到各國經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡以及藥品的特殊性，WHO的GMP較為原則，使用時(shí)通用性強(qiáng)10/28/20223、美國的GMP1972：向美國輸出藥品、以及美國國內(nèi)生產(chǎn)藥品的藥廠必須符合美國的GMP1976：成為美國的法律10/28/20224、歐盟的GMP歐共體GMP：1989PIC-GMP指南：因PIC（藥品生產(chǎn)檢查互認(rèn)公約）國家為北歐七國，與歐共體成員國不一致，故PIC委員會(huì)制定了與歐共體GMP（1992）一致的PIC-GMP指南具有地域性，是推廣GMP的一種新動(dòng)向10/28/2022GMP的發(fā)展進(jìn)程（二）中國1982中國醫(yī)藥公司GMP試行本1985國家醫(yī)藥管理局行業(yè)GMP1988衛(wèi)生部第一部法定的GMP1992衛(wèi)生部修訂1999國家藥品監(jiān)督管理局98版GMP10/28/2022GMP的發(fā)展進(jìn)程（二）中國1999年底：生物制品、血液制品2000年底：粉針劑、大容量注射劑2002年底：小容量注射劑2003-2005：其他劑型將在“十五”期間全部通過GMP認(rèn)證10/28/2022GMP的發(fā)展趨勢在國際上為更多政府和企業(yè)公認(rèn)為行之有效的制度；已趨向國際化，在基本原則和實(shí)施方法上大同小異；成為國際醫(yī)藥貿(mào)易的技術(shù)壁壘修訂周期加快，內(nèi)容更為豐富和完善，要求更加嚴(yán)格與合理已趨向強(qiáng)制性10/28/202298版GMP簡介

共十一個(gè)章節(jié)總則機(jī)構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料衛(wèi)生驗(yàn)證文件生產(chǎn)管理質(zhì)量管理產(chǎn)品銷售與收回自檢附則10/28/2022總則適用于制劑生產(chǎn)全過程和原料藥生產(chǎn)過程中影響質(zhì)量的關(guān)鍵工序10/28/2022機(jī)構(gòu)與人員明確職責(zé)：生產(chǎn)與質(zhì)量管理部門確定人員：資質(zhì)人員培訓(xùn)：GMP、安全、崗位、專業(yè)、衛(wèi)生學(xué)人員檔案10/28/2022廠房與設(shè)施布局合理，不對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生污染防止昆蟲、動(dòng)物進(jìn)入的措施潔凈廠房內(nèi)表面平整、無顆粒脫落，易清潔空間及面積與生產(chǎn)適宜潔凈區(qū)溫度：18-26℃，濕度：45-65%，壓差：不同級別5帕、與非潔凈區(qū)10帕人/物進(jìn)出防污染措施專門的儀器室10/28/2022設(shè)備應(yīng)符合工藝要求，易清洗、消毒、滅菌固定管道應(yīng)有名稱、流向的標(biāo)識計(jì)量器具的管理狀態(tài)標(biāo)識使用、維修、維護(hù)保養(yǎng)10/28/2022物料供應(yīng)商審計(jì)

物料代號、批號

物料的在庫管理入庫：驗(yàn)收儲(chǔ)存：狀態(tài)標(biāo)識、期限發(fā)放：先進(jìn)先出退庫：驗(yàn)收不合格品管理：專區(qū)10/28/2022物料待檢不合格合格10/28/2022衛(wèi)生衛(wèi)生制度環(huán)境衛(wèi)生

工藝衛(wèi)生

人員衛(wèi)生

消毒劑管理

工作服

空氣消毒

狀態(tài)標(biāo)記

清潔工具的管理10/28/2022廠房、設(shè)備、容器的清潔清潔規(guī)程清潔方法：淋洗？擦洗？清潔程序：間隔時(shí)間：使用后-清潔開始、清潔結(jié)束-使用清潔劑/消毒劑：定期更換消毒劑清潔工具的選擇、清潔與存放10/28/2022人員衛(wèi)生不化妝、不佩帶飾物、不用手直接接觸藥品健康檔案、體檢：無傳染病、無暴露性傷口正確穿戴工作服進(jìn)入潔凈區(qū)的程序：換鞋→脫外衣→洗手、消毒→穿工作服（從上到下）、戴口罩→進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)×√10/28/2022工作服的管理工作服的材質(zhì)與式樣工作服的清洗10/28/2022驗(yàn)證證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件的一系列活動(dòng)驗(yàn)證主計(jì)劃（ValidationMasterPlan）驗(yàn)證方案（ValidationProtocol）驗(yàn)證報(bào)告（ValidationReport）10/28/2022驗(yàn)證工藝驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證（確認(rèn)）

廠房、公用設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備、分析儀器確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）安裝確認(rèn)（IQ）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）性能確認(rèn)（PQ）10/28/2022驗(yàn)證驗(yàn)證的方式前驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證10/28/2022文件可分為標(biāo)準(zhǔn)和記錄兩大類標(biāo)準(zhǔn)：指導(dǎo)操作、管理的實(shí)施記錄：記載操作、管理的執(zhí)行情況10/28/2022文件文件管理的基本要求應(yīng)有編號、版本號、生效日期分發(fā)收回應(yīng)有記錄現(xiàn)場無已撤銷的和過失的文件定期檢查其有效性記錄填寫應(yīng)真實(shí)、及時(shí)10/28/2022生產(chǎn)管理生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件

生產(chǎn)過程生產(chǎn)指令批號批生產(chǎn)記錄清場

中間站物料平衡生產(chǎn)偏差零頭模具工藝用水的管理10/28/2022工藝用水飲用水純化水：離子交換、超濾、蒸餾、反滲透注射用水：蒸餾、反滲透10/28/2022包括質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量控制（QC）兩部分質(zhì)量管理10/28/2022質(zhì)量管理QA1.審核、批準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)、程序、方案、放行…2.檢查、追蹤

供應(yīng)商審計(jì)、內(nèi)部審計(jì)、外部檢查、CAPA…3.調(diào)查、處理

偏差、化驗(yàn)室異常數(shù)據(jù)（OOS）、不合格品、投訴…QC負(fù)責(zé)所有檢驗(yàn)工作負(fù)責(zé)整個(gè)檢驗(yàn)系統(tǒng)的管理，包括：標(biāo)準(zhǔn)和方法的確定、試劑管理、儀器管理……—為QA提供數(shù)據(jù)支持10/28/2022產(chǎn)品銷售與收回銷售管理

詳細(xì)的銷售記錄

客戶資質(zhì)的確認(rèn)退貨管理退貨應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)收退貨的處理應(yīng)有專門程序

10/28/2022投訴的接收

投訴處理以及處理信息的反饋

不良反應(yīng)如實(shí)記錄

重大問題向藥監(jiān)部門報(bào)告

投訴與不良反應(yīng)報(bào)告10/28/2022自檢定期進(jìn)行應(yīng)覆蓋GMP的所有方面編制自檢計(jì)劃→形成自檢小組→起草自檢方案→自檢實(shí)施→檢查結(jié)果的評估→給出整改和預(yù)防措施→整改和預(yù)防措施實(shí)施情況的追蹤10/28/2022結(jié)束語藥品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的，也是生產(chǎn)出來的。質(zhì)量是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生命線。從我做起，關(guān)注質(zhì)量！10/28/2022

謝謝！10/28/2022氨基比林與白細(xì)胞減少癥

1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥物流行于歐洲、美國，常被人們用于退熱、止痛。造成眾多用藥者粒細(xì)胞缺乏，在美國死亡1981人，在歐洲死亡200余人，然而人們并未引起重視。服用氨基比林的患者有許多人發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉疼痛等癥狀，血象檢查發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞大量減少。在美國到1934年有1981人死于與使用本用有關(guān)的疾病。在歐洲大約有200人死亡。10/28/2022二硝基酚、三苯乙醇與白內(nèi)障

三十年代初期美國流行“藥物減肥”，在美國、歐洲部分國家、巴西等過許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內(nèi)障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚，白內(nèi)障的發(fā)生率大約在1%左右。三苯乙醇為一種降低膽固醇的藥物，于20世紀(jì)50年代后期上市，臨床上很快就發(fā)現(xiàn)該藥能引起脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內(nèi)障，在美國有幾十萬人服用過此藥，引起白內(nèi)障的約千人。10/28/2022磺胺酏引起嚴(yán)重的腎臟損害

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