生理藥物代謝動力學模型及其實踐ppt參考課件

生理藥物代謝動力學模型及其實踐1Content概述1藥物在組織中的命運23整體生理藥物代謝動力學模型的建立第一節(jié)概述3Preface經驗模型

再循環(huán)模型

傳統(tǒng)的房室模型

生理藥代藥效動力學模型

混雜藥代動力學模型

全身生理藥代動力學模型

生理上4

Bellman等提出的由毛細血管、細胞和細胞間隙構成的能夠解析的模型,并將該模型用于化療藥物的研究中。

Theorell提出了PBPKmodel數學模型與生物系統(tǒng)結合第一節(jié)概述19371960Bischoff等根據解剖學特性知識，在模型中將各組織器官用血流流向網絡加以連接。19665生理藥物代謝動力學模型

——房室建立依據生理學、解剖學參數生化參數藥物熱力學性質藥物與機體相互作用的性質定量地描述病理、生理參數變化對藥物處置的影響預測藥物在人體血液及組織中的濃度預測任何組織器官中藥物濃度及代謝產物的經時過程應用6Content概述1

藥物在組織中的命運23整體生理藥物代謝動力學模型的建立第二節(jié)藥物在組織中的命運藥量變化速率=進入速率-輸出速率-消除速率+合成速率基于生理特性的組織房室模型8WelcomeToUtopia第二節(jié)藥物在組織中的命運毛細血管膜的通透性成為藥物進入組織的主要限制因素。如腦、睪丸等藥物進入組織中的速率主要受組織血流灌注速率的控制。

血流灌注速率限制性(perfusion-ratelimited)模型

膜限制性(membranelimited)模型

組織模型9第二節(jié)藥物在組織中的命運血流灌注限制性的消除模型10目錄頁膽汁清除肝清除腎清除一、藥物清除模型及清除率11過渡頁膽汁清除肝清除腎清除膽汁清除肝清除腎清除12膽汁清除肝清除腎清除1肝清除和肝清除率肝清除率低攝取高攝取低攝取高攝取當Q>>Clint時當Q<<Clint時：充分攪拌模型平行管模型13表10-1列舉了幾種高攝取、中等攝取和低攝取的藥物膽汁清除肝清除腎清除1肝清除和肝清除率低攝?。‥<0.3）中攝取(0.3<E<0.7)高攝取(E>0.7)卡馬西平(carbamazepine)阿司匹林(aspirine)普萘洛爾安定(diazepam)奎尼丁(quinidine)可卡因(cocaine)萘普生(naproxen)可待因(codeine)去甲丙咪嗪(desipramine)硝基安定(nitrozepam)尼非地平(nifedipine)利多卡因苯妥因(phenytion)派替啶(pethidine)苯巴比妥(Phenobarbital)嗎啡(morphine)茶堿(theophylline)尼古丁(nicotine)水楊酸(salicylicacid)硝酸甘油(nitroglycerin)華法林(warfarin)維拉帕咪(verapamil)普魯卡因胺(procainamide)鎮(zhèn)痛新(pentazocine)甲磺丁脲（tolbutamide）14膽汁清除肝清除腎清除2藥物肝臟首過效應（first－passeffect）15過渡頁膽汁清除肝清除腎清除膽汁清除肝清除腎清除16膽汁清除肝清除腎清除膽汁清除有較大的分子量

藥物是主動分泌的

藥物有較大的極性

高膽汁清除藥物特點

藥物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力強

在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱

種屬差異17過渡頁膽汁清除肝清除腎清除膽汁清除肝清除腎清除18膽汁清除肝清除腎清除19二、分布Kp穩(wěn)態(tài)分布容積VT,ss組織中藥物速率變化非消除性組織消除性組織20組織250g大鼠70kg人體積QTKpVT,ssT體積QTVT,ssTmlML/minml/gmlminLL/minLmin腦1.21.10.780.90.851.50.761.171.54肺1.244.51.792.10.051.26.332.150.34心1.04.22.182.20.520.30.240.652.73肝11.014.71.9419.61.451.51.582.811.84胃腸11.012.02.1824.02.002.41.205.234.36腎2.011.43.255.30.570.31.240.800.79肌肉125.06.81.74217.531.9930.03.052.2017.40皮膚43.84.51.2655.212.267.801.959.835.04脂肪10.01.80.989.85.4412.20.2611.9645.98動脈血6.81.80靜脈血13.63.60fuClint,肝,ml/min1.330.054fuClint,腎,ml/min2.510.266表10-2.乙酰普魯卡因胺在大鼠和人組織中分布平衡時間（tss）、分布容積（VT,ss

）[引自劉曉東等,中國藥理學報,1992,13:97-103]二、分布21三、生理藥物代謝動力學模型參數的來源藥物的清除率其他參數Kp值測定生理學和解剖學參數22文獻查得：組織大小VT和血流灌注速率QT實驗方法測定三、生理藥物代謝動力學模型參數的來源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL生理學和解剖學參數23其他方法穩(wěn)態(tài)給藥法面積法三、生理藥物代謝動力學模型參數的來源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL方法Kp非消除性組織

消除性組織

穩(wěn)態(tài)給藥方法

面積法

其它方法

Kp值測定對于大多數藥物來說，kT>>z,則：Kp,app=Kp

24三、生理藥物代謝動力學模型參數的來源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL體外肝微粒體酶促反應求算酶活性參數（Vmax、Km）,從而求算內在清除率(Clint=Vmax/Km)離體肝臟或腎臟灌流技術,測得攝取率(E)利用口服藥物的絕對生物利用度,求得肝攝取率E利用靜注射給藥后，分析不同時間血漿中藥物濃度和尿藥排泄分數，進而求得腎臟清除率和肝臟的清除率利用動物種屬間比放關系求算另一種屬的參數藥物的清除率25三、生理藥物代謝動力學模型參數的來源DATAACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL其他參數血漿蛋白結合率和游離分數透析平衡法、超濾法26Conclusion概述1藥物在組織中的命運2整體生理藥物代謝動力學模型的建立3整體生理藥物代謝動力學模型物質平衡方程收集資料模型的驗證和修訂組織中藥物濃度預測28解剖學生理、生化藥物熱力學方面收集資料轉運與轉化藥物理化性質一、收集資料