神經(jīng)保護(hù)劑課件

神經(jīng)保護(hù)治療及神經(jīng)保護(hù)劑1神經(jīng)保護(hù)治療及神經(jīng)保護(hù)劑1腦缺血救治的目標(biāo)缺血半暗帶2腦缺血救治的目標(biāo)缺血半暗帶2腦缺血的主要治療途徑溶栓治療神經(jīng)保護(hù)治療3腦缺血的主要治療途徑溶栓治療3神經(jīng)保護(hù)劑的概念及研究進(jìn)展

對于急性卒中患者來講，能夠干預(yù)半暗帶缺血瀑布的生化過程，起到避免或減少神經(jīng)元損傷的作用，被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。此類藥物被稱為神經(jīng)保護(hù)劑。4神經(jīng)保護(hù)劑的概念及研究進(jìn)展對于急性神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)劑低溫治療缺血預(yù)處理皮層擴(kuò)散性抑制短暫高溫電刺激小腦核團(tuán)5神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)劑5理想神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備的特點(diǎn)降低各類缺血性中風(fēng)病人的死亡率，改善病人的功能和神經(jīng)病學(xué)預(yù)后。具有良好的利弊比，尤其應(yīng)避免心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面副作用。應(yīng)避免有腦血管擴(kuò)張作用、促進(jìn)腦代謝和對腦功能有害。不應(yīng)有抗凝作用。使用方便，口服生物利用度高。6理想神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備的特點(diǎn)降低各類缺血性中風(fēng)病人的死亡率，改神經(jīng)保護(hù)劑分類鈣通道拮抗劑鈣通道調(diào)節(jié)劑突觸前谷氨酸抑制劑其他離子通道阻滯劑自由基清除劑神經(jīng)營養(yǎng)因子白細(xì)胞粘附抑制劑細(xì)胞膜穩(wěn)定劑雌激素凋亡抑制劑7神經(jīng)保護(hù)劑分類鈣通道拮抗劑凋亡抑制劑7鈣通道拮抗劑細(xì)胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSCC）、受體介導(dǎo)鈣通道（RMCC）和非選擇性陽離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，故鈣離子拮抗劑亦主要分為以下幾類。8鈣通道拮抗劑細(xì)胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSCC鈣通道拮抗劑

VSCC拮抗劑：研究的最為廣泛的是二氫吡啶類藥物，Nimodipine就是其中之一。該藥為脂溶性，容易通過血腦屏障。此類研究較多，經(jīng)meta-分析總的結(jié)論是口服nimodipine并不能改善病人預(yù)后，但發(fā)病后12小時(shí)以內(nèi)口服nimodipine（120mg/d）的療效有待進(jìn)一步評價(jià)。靜脈使用nimodipine的療效結(jié)果不一，有研究發(fā)現(xiàn)，中度神經(jīng)功能缺損的病人發(fā)病9鈣通道拮抗劑VSCC拮抗劑：研究的最為廣泛的是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑后12小時(shí)內(nèi)，以低于2mg/h（12omg/d）的劑量治療，臨床顯效。也有實(shí)驗(yàn)顯示靜脈使用Nimodipine2mg/h，治療組病情反比安慰劑組惡化，這一結(jié)果與nimodipine引起低血壓有關(guān)。最近，一項(xiàng)有關(guān)Nimodipine6小時(shí)治療窗的臨床Ⅲ期研究正在荷蘭進(jìn)行。Darodipine（PY108-068）是另一種二氫吡啶類藥物，小劑量能增加急性中風(fēng)病人腦血流量，但10鈣通道拮抗劑后12小時(shí)內(nèi)，以低于2mg/h（12omg鈣通道拮抗劑大劑量會引起梗塞周邊區(qū)域血流量進(jìn)一步減少。Oczkowski等用BarhelIndex（BI）量表評估，治療組神經(jīng)功能恢復(fù)有改善趨勢，作者建議進(jìn)一步研究。其它二氫吡啶類藥物如isradipine和flunarizine，因副作用較大或治療效果不盡人意，都已中止進(jìn)一步研究。11鈣通道拮抗劑大劑量會引起梗塞周邊區(qū)域血流量進(jìn)一步減少。O鈣通道拮抗劑

RMCC拮抗劑：（1）非竟?fàn)幮訬MDA拮抗劑

MK-801，作為一種神經(jīng)保護(hù)劑被用來治療AIS，該藥的副作用如猝倒、運(yùn)動障礙、空間學(xué)習(xí)能力下降、低血壓和劑量依賴性意識抑制限制了其臨床使用，但該藥仍不失為AIS研究時(shí)一種好的參照物。Dextrorphan，小樣本研究顯示，連續(xù)口服該藥3周（240mg/d）無明顯嚴(yán)重副作12鈣通道拮抗劑RMCC拮抗劑：12鈣通道拮抗劑用，靜脈使用可引起一過性眼震、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺、激越和低血壓，該藥因療效不明顯和副作用較大已中止進(jìn)一步研究。Cerestat（CNS1102），對NMDA離子通道位點(diǎn)有高親和性，94例中風(fēng)病人的初步研究顯示相對安全，大劑量時(shí)可引起一過性緊張、輕度激越和高血壓，已完成的臨床Ⅱ期研究顯示cerestat治療有效，Ⅲ期研究正在進(jìn)行之中。13鈣通道拮抗劑用，靜脈使用可引起一過性眼震、惡心、嘔吐、鈣通道拮抗劑

Remacemide（FPL12495），為一種低親和性NMDA拮抗劑，副作用相對較少，如復(fù)視和嗜睡，臨床Ⅱ期研究時(shí)靜脈和口服給藥均未出現(xiàn)副作用，已計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期研究。Magnesium，小樣本研究表明病人對該藥有良好的耐受性，治療組大多數(shù)病人神經(jīng)功能改善，病后6個(gè)月再入院機(jī)會減少。一宗包含60例病人的研究顯示硫酸鎂治療安全有效，治療組死亡14鈣通道拮抗劑Remacemide（FPL12495），鈣通道拮抗劑率和傷殘率合為30%，安慰劑組為40%。該藥仍在進(jìn)一步研究。15鈣通道拮抗劑率和傷殘率合為30%，安慰劑組為40%。鈣通道拮抗劑（2）競爭性NMDA拮抗劑代表藥物是selfotel（CGS-19755），能直接作用于谷氨酸-NMDA結(jié)合位點(diǎn)，該藥也有激越、幻覺、妄想、譫妄、意識模糊等副作用。多中心、隨機(jī)、對照研究顯示，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)靜脈單劑使用Selfotel（1.5mg/kg），治療組神經(jīng)系統(tǒng)副作用出現(xiàn)率為57%，安慰劑組為18%。該藥Ⅲ期研究因療效不理想已提前中止。16鈣通道拮抗劑（2）競爭性NMDA拮抗劑16鈣通道調(diào)節(jié)劑Elidopril（SL82.0715），與NMDA受體復(fù)合物相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合而起作用。小樣本安全性研究顯示其副作用主要為Q-T間期延長和頭暈。在歐洲有關(guān)該藥的臨床Ⅲ期研究因缺乏療效而中止。另外，同類藥物如GV150526A、ACEA1021、ACPC，動物實(shí)驗(yàn)均顯示神經(jīng)保護(hù)作用，目前正進(jìn)行臨床Ⅰ期研究。17鈣通道調(diào)節(jié)劑Elidopril（SL82.0715），與N突觸前谷氨酸抑制劑此類藥物主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸合成及釋放。BW619C89，能減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放。給病人2mg/kg負(fù)荷劑量后再以1mg/kg/8h維持出現(xiàn)明顯副作用，已中止進(jìn)一步Ⅲ期研究。Propentofylline，是一種腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。30例急性中風(fēng)病人研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用propentofylline治療臨床功能改善，但該藥會引起低血壓和對心臟有負(fù)性肌力作用，已中止研究。18突觸前谷氨酸抑制劑此類藥物主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸合成突觸前谷氨酸抑制劑

Fos-phenytoin，Ⅱ期研究證明其在發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)使用是安全的，最常見的副作用是一過性低血壓、瘙癢和嗜睡，尤其在大劑量時(shí)。Ⅲ期研究正在計(jì)劃之中。Lubeluzole，能阻止梗塞周邊區(qū)細(xì)胞外谷氨酸濃度增高和抑制谷氨酸誘導(dǎo)的NO神經(jīng)毒性。Ⅱ期研究表明使用lubeluzole（10mg/d）是安全的，治療組死亡率可降低6%，BI評分也有改善。該藥已完成19突觸前谷氨酸抑制劑Fos-phenytoin，Ⅱ期研究突觸前谷氨酸抑制劑

Ⅲ臨床期研究，結(jié)果不久將公諸于世。Lifarizine，是一種親脂性堿性化合物，具有拮抗鈉和鈣通道雙重特性。117例病人隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月內(nèi)治療組死亡率16%，安慰劑組24%。最近也中止了對該藥進(jìn)一步研究。20突觸前谷氨酸抑制劑Ⅲ臨床期研究，結(jié)果不久將公諸于世。Li其他離子通道阻滯劑NBQX，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）拮抗劑，實(shí)驗(yàn)顯示它能減小梗塞體積，與t-PA有協(xié)同作用。其神經(jīng)保護(hù)作用可能與降低腦溫度有關(guān)。NBQX可引起一過性腎小管及間質(zhì)炎癥，因?yàn)槎拘暂^大已中止研究。21其他離子通道阻滯劑NBQX，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4其他離子通道阻滯劑Buspirone、gepirone、ipsapirone、8-OH-DPAT和Bay3702，均是5-HT激動劑。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們均能減小局灶腦缺血體積，其中Bay3702正計(jì)劃臨床Ⅱ期研究。22其他離子通道阻滯劑Buspirone、gepirone、ip其他離子通道阻滯劑Chlormethizoale，GABA受體激動劑。Ⅱ期研究顯示，以75mg/kg的劑量治療AIS病人是安全的。Ⅲ期研究最近已完成。23其他離子通道阻滯劑Chlormethizoale，GABA受其他離子通道阻滯劑Gangliosides(GM-1)，非NMDA興奮性氨基酸拮抗劑?？赡芡ㄟ^促進(jìn)Na+-K+-ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的功能而起作用。目前有兩個(gè)多中心研究對該藥進(jìn)行了評估，287例病人發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)連續(xù)口服GM-1（100mg/d）或安慰劑28天，84天評估時(shí)未見治療組有更好療效。792例病人發(fā)病后5小時(shí)內(nèi)GM-1（200mg）或安慰劑靜24其他離子通道阻滯劑Gangliosides(GM-1)，非N其他離子通道阻滯劑注，再以GM-1（100mg/d）或安慰劑連續(xù)治療21天，GM-1并不能提高病人生存率，4個(gè)月后用加拿大神經(jīng)病學(xué)量表評價(jià)，治療組功能有改善趨勢。該藥也已中止研究。25其他離子通道阻滯劑注，再以GM-1（100mg/d）或自由基清除劑Tirilazad,是一種脂質(zhì)過氧化抑制劑，副作用小，但已完成的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用tirilazad（6mg/kg/d×3d）療效不明顯。BN80933是一種雙重氧化抑制劑，可有效抑制NOS和脂質(zhì)過氧化。此類自由基清除劑還有超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽酶、鐵螯合物、維生素E等。26自由基清除劑Tirilazad,是一種脂質(zhì)過氧化抑制劑，副作神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等都對神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動物實(shí)驗(yàn)和臨床使用時(shí)效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。27神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、白細(xì)胞粘附抑制劑

抗CD11b/18，一種抗粘附分子和IL-1拮抗劑，動物實(shí)驗(yàn)顯示神經(jīng)保護(hù)作用，臨床研究未獲有效結(jié)果。卒中6小時(shí)后注射人ICAM-1抗體的臨床試驗(yàn)，未觀察到明顯效果。另一種抗粘附分子Enlimomab（一種鼠源性抗人ICAM抗體）已完成Ⅲ期研究，結(jié)果無效。28白細(xì)胞粘附抑制劑

抗CD11b/18，一種抗粘附分子和IL-細(xì)胞膜穩(wěn)定劑動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性。 29細(xì)胞膜穩(wěn)定劑動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神雌激素雌激素受體（ER）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，雌激素及其受體對神經(jīng)系統(tǒng)的分化、自身穩(wěn)定具有重要的調(diào)節(jié)作用。臨床研究表明，絕經(jīng)前婦女缺血性卒中的發(fā)病率及嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于相應(yīng)年齡段的男性及絕經(jīng)后婦女，認(rèn)為上述現(xiàn)象與體內(nèi)高循環(huán)雌激素水平有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)也證明使用外源性雌激素（17-E2）能明顯縮小腦梗死體積。30雌激素雌激素受體（ER）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，雌激素及其凋亡抑制劑研究表明，一些凋亡抑制劑如YVAD-FMK、zDEVD.FMK、zVAD.FMK、CrmA、凋亡抑制蛋白、Bcl-2家族均可抑制細(xì)胞凋亡，縮小梗死體積，改善腦水腫，延長治療時(shí)間窗。神經(jīng)生長因子的抗凋亡作用也已被確認(rèn)。31凋亡抑制劑研究表明，一些凋亡抑制劑如YVAD-FMK、zDE對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析

諸多的神經(jīng)保護(hù)劑在臨床前及動物試驗(yàn)中確實(shí)顯示了對抗腦缺血、阻止缺血瀑布、減少梗死灶的作用。但在臨床驗(yàn)證中卻不能收到同樣的效果。分析原因可能有以下幾方面：

32對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析

諸多的神經(jīng)保護(hù)劑在對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析人與動物模型之不同：人類確實(shí)存在著缺血半暗帶，但人類半暗帶區(qū)域的側(cè)支循環(huán)較少，是否不能在短時(shí)間內(nèi)將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到半暗帶區(qū)域？這是藥物研究中從未考慮過的問題，也是今后的研究中應(yīng)注意的問題。動物模型制備中多以MCAO為標(biāo)準(zhǔn)，而臨床驗(yàn)證中卒中類型較多，相當(dāng)多的患者并不是典型的大腦中動脈主干缺血。33對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析人與動物模型之不同：人類確實(shí)存在著

患者的多樣性：動物模型制備中，選取年齡、體重、性別一致動物，而患者年齡、體重、性別各異。病灶大小、病程長短各異?；颊卟⒋婕不技皩?dǎo)致病情惡化的原因多種多樣，如同時(shí)合并的感染、糖尿病、心衰、腎衰以致多臟衰，血壓過高、過低，體溫過高等多種因素均可導(dǎo)致病情惡化，在臨床驗(yàn)證中，這些導(dǎo)致病情惡化的因素往往不能全面被考慮?，F(xiàn)存神經(jīng)功能評估量表的缺陷：神經(jīng)功能水平很大程度上取決于高級腦部功能的評定。目前所用的神經(jīng)功能評估量表并不能完全反應(yīng)高級神經(jīng)功能狀況，而神經(jīng)保護(hù)劑的療效是需要評定高級腦功能才能反應(yīng)出來的。34患者的多樣性：動物模型制備中，選取年齡、體重、性別一致動物小結(jié)大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑動物實(shí)驗(yàn)顯示良好的神經(jīng)保護(hù)作用，臨床研究時(shí)卻發(fā)現(xiàn)療效不明顯或因副作用較大難以用于臨床，目前較有前途的是cerestat、lubelozole、chlormethizoale和enlimomab。最近的研究發(fā)現(xiàn)，凋亡是引起半暗帶神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的一個(gè)重要機(jī)制，未來通過基因治療阻止凋亡發(fā)生發(fā)展將成為神經(jīng)保護(hù)治療方法之一。35小結(jié)大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑動物實(shí)驗(yàn)顯示良好的神經(jīng)保護(hù)作用，臨床研究小結(jié)另外，目前的研究也證實(shí)神經(jīng)保護(hù)治療和溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同效果，即聯(lián)合治療療效大于任一方法單獨(dú)使用，及時(shí)的神經(jīng)保護(hù)治療可為溶栓治療贏得治療時(shí)間，亦能減少再灌注引起的并發(fā)癥。因此，神經(jīng)保護(hù)治療和溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用以及不同作用機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用，是今后急性缺血性腦血管病治療的一個(gè)方向。36小結(jié)另外，目前的研究也證實(shí)神經(jīng)保護(hù)治療和溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)小結(jié)神經(jīng)保護(hù)治療的主要作用是延緩或減輕溶栓后的再灌注損傷，延長治療時(shí)間窗，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對缺血的耐受性而非阻止神經(jīng)細(xì)胞死亡。其有效的前提是缺血區(qū)存在再灌注或已建立適當(dāng)?shù)膫?cè)枝循環(huán)，如果供血?jiǎng)用}閉塞，神經(jīng)保護(hù)劑就不能充分地進(jìn)入病灶發(fā)揮作用。37小結(jié)神經(jīng)保護(hù)治療的主要作用是延緩或減輕溶栓后的再灌注損傷，延急性腦梗死的歐洲治療指南1一般治療（1）肺功能及氣道的保護(hù)（2）心臟監(jiān)護(hù)及血壓管理（3）控制血糖（4）控制體溫（5）維持水電解質(zhì)平衡2特殊治療38急性腦梗死的歐洲治療指南1一般治療38急性腦梗死的歐洲治療指南（1）溶栓治療（2）血小板抑制劑（3）抗凝治療（4）血液稀釋（5）神經(jīng)保護(hù)治療3預(yù)防及治療并發(fā)癥（1）吸入性肺炎39急性腦梗死的歐洲治療指南（1）溶栓治療39急性腦梗死的歐洲治療指南（2）泌尿道感染（3）肺栓塞（4）癲癇發(fā)作4治療顱內(nèi)壓升高及腦水腫（1）內(nèi)科治療（2）低溫治療（3）外科治療40急性腦梗死的歐洲治療指南（2）泌尿道感染40神經(jīng)保護(hù)治療及神經(jīng)保護(hù)劑41神經(jīng)保護(hù)治療及神經(jīng)保護(hù)劑1腦缺血救治的目標(biāo)缺血半暗帶42腦缺血救治的目標(biāo)缺血半暗帶2腦缺血的主要治療途徑溶栓治療神經(jīng)保護(hù)治療43腦缺血的主要治療途徑溶栓治療3神經(jīng)保護(hù)劑的概念及研究進(jìn)展

對于急性卒中患者來講，能夠干預(yù)半暗帶缺血瀑布的生化過程，起到避免或減少神經(jīng)元損傷的作用，被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。此類藥物被稱為神經(jīng)保護(hù)劑。44神經(jīng)保護(hù)劑的概念及研究進(jìn)展對于急性神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)劑低溫治療缺血預(yù)處理皮層擴(kuò)散性抑制短暫高溫電刺激小腦核團(tuán)45神經(jīng)保護(hù)治療神經(jīng)保護(hù)劑5理想神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備的特點(diǎn)降低各類缺血性中風(fēng)病人的死亡率，改善病人的功能和神經(jīng)病學(xué)預(yù)后。具有良好的利弊比，尤其應(yīng)避免心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面副作用。應(yīng)避免有腦血管擴(kuò)張作用、促進(jìn)腦代謝和對腦功能有害。不應(yīng)有抗凝作用。使用方便，口服生物利用度高。46理想神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備的特點(diǎn)降低各類缺血性中風(fēng)病人的死亡率，改神經(jīng)保護(hù)劑分類鈣通道拮抗劑鈣通道調(diào)節(jié)劑突觸前谷氨酸抑制劑其他離子通道阻滯劑自由基清除劑神經(jīng)營養(yǎng)因子白細(xì)胞粘附抑制劑細(xì)胞膜穩(wěn)定劑雌激素凋亡抑制劑47神經(jīng)保護(hù)劑分類鈣通道拮抗劑凋亡抑制劑7鈣通道拮抗劑細(xì)胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSCC）、受體介導(dǎo)鈣通道（RMCC）和非選擇性陽離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，故鈣離子拮抗劑亦主要分為以下幾類。48鈣通道拮抗劑細(xì)胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSCC鈣通道拮抗劑

VSCC拮抗劑：研究的最為廣泛的是二氫吡啶類藥物，Nimodipine就是其中之一。該藥為脂溶性，容易通過血腦屏障。此類研究較多，經(jīng)meta-分析總的結(jié)論是口服nimodipine并不能改善病人預(yù)后，但發(fā)病后12小時(shí)以內(nèi)口服nimodipine（120mg/d）的療效有待進(jìn)一步評價(jià)。靜脈使用nimodipine的療效結(jié)果不一，有研究發(fā)現(xiàn)，中度神經(jīng)功能缺損的病人發(fā)病49鈣通道拮抗劑VSCC拮抗劑：研究的最為廣泛的是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑后12小時(shí)內(nèi)，以低于2mg/h（12omg/d）的劑量治療，臨床顯效。也有實(shí)驗(yàn)顯示靜脈使用Nimodipine2mg/h，治療組病情反比安慰劑組惡化，這一結(jié)果與nimodipine引起低血壓有關(guān)。最近，一項(xiàng)有關(guān)Nimodipine6小時(shí)治療窗的臨床Ⅲ期研究正在荷蘭進(jìn)行。Darodipine（PY108-068）是另一種二氫吡啶類藥物，小劑量能增加急性中風(fēng)病人腦血流量，但50鈣通道拮抗劑后12小時(shí)內(nèi)，以低于2mg/h（12omg鈣通道拮抗劑大劑量會引起梗塞周邊區(qū)域血流量進(jìn)一步減少。Oczkowski等用BarhelIndex（BI）量表評估，治療組神經(jīng)功能恢復(fù)有改善趨勢，作者建議進(jìn)一步研究。其它二氫吡啶類藥物如isradipine和flunarizine，因副作用較大或治療效果不盡人意，都已中止進(jìn)一步研究。51鈣通道拮抗劑大劑量會引起梗塞周邊區(qū)域血流量進(jìn)一步減少。O鈣通道拮抗劑

RMCC拮抗劑：（1）非竟?fàn)幮訬MDA拮抗劑

MK-801，作為一種神經(jīng)保護(hù)劑被用來治療AIS，該藥的副作用如猝倒、運(yùn)動障礙、空間學(xué)習(xí)能力下降、低血壓和劑量依賴性意識抑制限制了其臨床使用，但該藥仍不失為AIS研究時(shí)一種好的參照物。Dextrorphan，小樣本研究顯示，連續(xù)口服該藥3周（240mg/d）無明顯嚴(yán)重副作52鈣通道拮抗劑RMCC拮抗劑：12鈣通道拮抗劑用，靜脈使用可引起一過性眼震、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺、激越和低血壓，該藥因療效不明顯和副作用較大已中止進(jìn)一步研究。Cerestat（CNS1102），對NMDA離子通道位點(diǎn)有高親和性，94例中風(fēng)病人的初步研究顯示相對安全，大劑量時(shí)可引起一過性緊張、輕度激越和高血壓，已完成的臨床Ⅱ期研究顯示cerestat治療有效，Ⅲ期研究正在進(jìn)行之中。53鈣通道拮抗劑用，靜脈使用可引起一過性眼震、惡心、嘔吐、鈣通道拮抗劑

Remacemide（FPL12495），為一種低親和性NMDA拮抗劑，副作用相對較少，如復(fù)視和嗜睡，臨床Ⅱ期研究時(shí)靜脈和口服給藥均未出現(xiàn)副作用，已計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期研究。Magnesium，小樣本研究表明病人對該藥有良好的耐受性，治療組大多數(shù)病人神經(jīng)功能改善，病后6個(gè)月再入院機(jī)會減少。一宗包含60例病人的研究顯示硫酸鎂治療安全有效，治療組死亡54鈣通道拮抗劑Remacemide（FPL12495），鈣通道拮抗劑率和傷殘率合為30%，安慰劑組為40%。該藥仍在進(jìn)一步研究。55鈣通道拮抗劑率和傷殘率合為30%，安慰劑組為40%。鈣通道拮抗劑（2）競爭性NMDA拮抗劑代表藥物是selfotel（CGS-19755），能直接作用于谷氨酸-NMDA結(jié)合位點(diǎn)，該藥也有激越、幻覺、妄想、譫妄、意識模糊等副作用。多中心、隨機(jī)、對照研究顯示，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)靜脈單劑使用Selfotel（1.5mg/kg），治療組神經(jīng)系統(tǒng)副作用出現(xiàn)率為57%，安慰劑組為18%。該藥Ⅲ期研究因療效不理想已提前中止。56鈣通道拮抗劑（2）競爭性NMDA拮抗劑16鈣通道調(diào)節(jié)劑Elidopril（SL82.0715），與NMDA受體復(fù)合物相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合而起作用。小樣本安全性研究顯示其副作用主要為Q-T間期延長和頭暈。在歐洲有關(guān)該藥的臨床Ⅲ期研究因缺乏療效而中止。另外，同類藥物如GV150526A、ACEA1021、ACPC，動物實(shí)驗(yàn)均顯示神經(jīng)保護(hù)作用，目前正進(jìn)行臨床Ⅰ期研究。57鈣通道調(diào)節(jié)劑Elidopril（SL82.0715），與N突觸前谷氨酸抑制劑此類藥物主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸合成及釋放。BW619C89，能減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放。給病人2mg/kg負(fù)荷劑量后再以1mg/kg/8h維持出現(xiàn)明顯副作用，已中止進(jìn)一步Ⅲ期研究。Propentofylline，是一種腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。30例急性中風(fēng)病人研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用propentofylline治療臨床功能改善，但該藥會引起低血壓和對心臟有負(fù)性肌力作用，已中止研究。58突觸前谷氨酸抑制劑此類藥物主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸合成突觸前谷氨酸抑制劑

Fos-phenytoin，Ⅱ期研究證明其在發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)使用是安全的，最常見的副作用是一過性低血壓、瘙癢和嗜睡，尤其在大劑量時(shí)。Ⅲ期研究正在計(jì)劃之中。Lubeluzole，能阻止梗塞周邊區(qū)細(xì)胞外谷氨酸濃度增高和抑制谷氨酸誘導(dǎo)的NO神經(jīng)毒性。Ⅱ期研究表明使用lubeluzole（10mg/d）是安全的，治療組死亡率可降低6%，BI評分也有改善。該藥已完成59突觸前谷氨酸抑制劑Fos-phenytoin，Ⅱ期研究突觸前谷氨酸抑制劑

Ⅲ臨床期研究，結(jié)果不久將公諸于世。Lifarizine，是一種親脂性堿性化合物，具有拮抗鈉和鈣通道雙重特性。117例病人隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月內(nèi)治療組死亡率16%，安慰劑組24%。最近也中止了對該藥進(jìn)一步研究。60突觸前谷氨酸抑制劑Ⅲ臨床期研究，結(jié)果不久將公諸于世。Li其他離子通道阻滯劑NBQX，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）拮抗劑，實(shí)驗(yàn)顯示它能減小梗塞體積，與t-PA有協(xié)同作用。其神經(jīng)保護(hù)作用可能與降低腦溫度有關(guān)。NBQX可引起一過性腎小管及間質(zhì)炎癥，因?yàn)槎拘暂^大已中止研究。61其他離子通道阻滯劑NBQX，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4其他離子通道阻滯劑Buspirone、gepirone、ipsapirone、8-OH-DPAT和Bay3702，均是5-HT激動劑。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們均能減小局灶腦缺血體積，其中Bay3702正計(jì)劃臨床Ⅱ期研究。62其他離子通道阻滯劑Buspirone、gepirone、ip其他離子通道阻滯劑Chlormethizoale，GABA受體激動劑。Ⅱ期研究顯示，以75mg/kg的劑量治療AIS病人是安全的。Ⅲ期研究最近已完成。63其他離子通道阻滯劑Chlormethizoale，GABA受其他離子通道阻滯劑Gangliosides(GM-1)，非NMDA興奮性氨基酸拮抗劑?？赡芡ㄟ^促進(jìn)Na+-K+-ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的功能而起作用。目前有兩個(gè)多中心研究對該藥進(jìn)行了評估，287例病人發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)連續(xù)口服GM-1（100mg/d）或安慰劑28天，84天評估時(shí)未見治療組有更好療效。792例病人發(fā)病后5小時(shí)內(nèi)GM-1（200mg）或安慰劑靜64其他離子通道阻滯劑Gangliosides(GM-1)，非N其他離子通道阻滯劑注，再以GM-1（100mg/d）或安慰劑連續(xù)治療21天，GM-1并不能提高病人生存率，4個(gè)月后用加拿大神經(jīng)病學(xué)量表評價(jià)，治療組功能有改善趨勢。該藥也已中止研究。65其他離子通道阻滯劑注，再以GM-1（100mg/d）或自由基清除劑Tirilazad,是一種脂質(zhì)過氧化抑制劑，副作用小，但已完成的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用tirilazad（6mg/kg/d×3d）療效不明顯。BN80933是一種雙重氧化抑制劑，可有效抑制NOS和脂質(zhì)過氧化。此類自由基清除劑還有超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽酶、鐵螯合物、維生素E等。66自由基清除劑Tirilazad,是一種脂質(zhì)過氧化抑制劑，副作神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等都對神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動物實(shí)驗(yàn)和臨床使用時(shí)效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。67神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、白細(xì)胞粘附抑制劑

抗CD11b/18，一種抗粘附分子和IL-1拮抗劑，動物實(shí)驗(yàn)顯示神經(jīng)保護(hù)作用，臨床研究未獲有效結(jié)果。卒中6小時(shí)后注射人ICAM-1抗體的臨床試驗(yàn)，未觀察到明顯效果。另一種抗粘附分子Enlimomab（一種鼠源性抗人ICAM抗體）已完成Ⅲ期研究，結(jié)果無效。68白細(xì)胞粘附抑制劑

抗CD11b/18，一種抗粘附分子和IL-細(xì)胞膜穩(wěn)定劑動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性。 69細(xì)胞膜穩(wěn)定劑動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神雌激素雌激素受體（ER）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，雌激素及其受體對神經(jīng)系統(tǒng)的分化、自身穩(wěn)定具有重要的調(diào)節(jié)作用。臨床研究表明，絕經(jīng)前婦女缺血性卒中的發(fā)病率及嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于相應(yīng)年齡段的男性及絕經(jīng)后婦女，認(rèn)為上述現(xiàn)象與體內(nèi)高循環(huán)雌激素水平有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)也證明使用外源性雌激素（17-E2）能明顯縮小腦梗死體積。70雌激素雌激素受體（ER）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，雌激素及其凋亡抑制劑研究表明，一些凋亡抑制劑如YVAD-FMK、zDEVD.FMK、zVAD.FMK、CrmA、凋亡抑制蛋白、Bcl-2家族均可抑制細(xì)胞凋亡，縮小梗死體積，改善腦水腫，延長治療時(shí)間窗。神經(jīng)生長因子的抗凋亡作用也已被確認(rèn)。71凋亡抑制劑研究表明，一些凋亡抑制劑如YVAD-FMK、zDE對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析

諸多的神經(jīng)保護(hù)劑在臨床前及動物試驗(yàn)中確實(shí)顯示了對抗腦缺血、阻止缺血瀑布、減少梗死灶的作用。但在臨床驗(yàn)證中卻不能收到同樣的效果。分析原因可能有以下幾方面：

72對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析

諸多的神經(jīng)保護(hù)劑在對臨床驗(yàn)證負(fù)性結(jié)果的分析人與動物模型之不同：人類確實(shí)存在著缺血半暗帶，但人類