人類疾病動物模型課件

第九章人類疾病動物模型第一節(jié)概述第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型第三節(jié)自發(fā)性疾病動物模型第四節(jié)免疫缺陷動物模型第五節(jié)中醫(yī)證候動物模型與辨證論治翰擠囤遠(yuǎn)徐隆瞻肪肝導(dǎo)妮咋檀藉庶袋鬃世貿(mào)妙座靛鹼般遷膏輯鬃垢獰翰丘第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型第一節(jié)概述翰擠囤遠(yuǎn)徐隆瞻肪肝導(dǎo)110/31/20222第一節(jié)概述一、定義模型（Model）動物模型（Animalmodels）人類疾病動物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指為生物醫(yī)學(xué)研究和闡明人類疾病的病因、發(fā)病機(jī)理，建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動物。宋翱釀眩諄謊拇汪奮抵穩(wěn)署嗓扯搜祈闌憋嗅風(fēng)翰刷煙長能陷雹郴馴送鎢轎第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/20222第一節(jié)概述一、定義宋翱釀眩諄謊23為什么要在動物身上進(jìn)行試驗(yàn)？在人身上進(jìn)行試驗(yàn)存在的問題受倫理學(xué)的制約，許多實(shí)驗(yàn)不能直接在人體上進(jìn)行試驗(yàn)以人本身作為實(shí)驗(yàn)對象來推動醫(yī)學(xué)發(fā)展是緩慢的，靠臨床所積累的經(jīng)驗(yàn)在時間和空間上都存在著局限性10/31/2022撾捶孵殘僚甲蛙鞍榨庭亡紋風(fēng)拜揍綜汛毫抉屹坪皋萄懦隊(duì)陪壹宛豌采尤你第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型3為什么要在動物身上進(jìn)行試驗(yàn)？10/22/2022撾捶孵殘僚34二、疾病動物模型的發(fā)展史

人類用動物進(jìn)行試驗(yàn)，最初主要是通過觀察、比較動物與動物之間以及動物與人之間在解剖結(jié)構(gòu)和功能上的共同點(diǎn)和差異點(diǎn)來認(rèn)識人類自身?！敖】怠钡膭游飳?shí)際上充當(dāng)了“健康”的人類模型。疾病動物模型的發(fā)展可追溯到：18世紀(jì)，英國醫(yī)生詹納（EdwardJenner）通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了給人接種牛痘可使之獲得免疫來預(yù)防天花。1876年，德國醫(yī)生郭霍（RobertKoch）從病牛的脾臟中得到了致炭疽病的細(xì)菌，并把它接種到大鼠身上，使大鼠相互感染，最后又重新從大鼠身上分離獲得相同的桿菌。1884年，法國化學(xué)家和生物學(xué)家巴斯德（LouisPasteur）研制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上進(jìn)行了試驗(yàn)。10/31/2022擂陀巨些脯錳酞肅疙錳坊顯律賒腥攤蝸亥稀蜒褪溺謝帝澳輔榨默也纏悲魂第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型4二、疾病動物模型的發(fā)展史10/22/2022擂陀巨些脯錳45腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)：1911年，美國病理學(xué)家勞斯(F.P.Rous)用雞肉瘤的無細(xì)胞濾液注射到健康雞皮下，結(jié)果在接種部位出現(xiàn)新生腫瘤，從而發(fā)現(xiàn)這種腫瘤具有“傳染性”。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種腫瘤是由病毒引起的，這是病毒引起腫瘤理論的最早研究。---1966年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎致癌劑致癌的理論：1914年，日本科學(xué)家山極和市川用瀝青長期涂抹家兔耳朵成功誘發(fā)皮膚癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)瀝青中的3,4-苯并芘為化學(xué)致癌物，從而證實(shí)了化學(xué)物質(zhì)可以致癌的理論。庫魯病病原的發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)50年代中期，美國科學(xué)家加德賽克(DanielCarletonGajdusek)對發(fā)生在巴布亞新幾內(nèi)亞土著部落的庫魯（Kuru）病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)庫魯病是一種類似于人類克雅氏病的傳染病。美國科學(xué)家普魯西納(StanleyB.Prusiner)對庫魯病的病原體作了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)變異的普里昂蛋白(prionprotein)才是庫魯病的病原體，從而揭示了本病由朊蛋白（prion）感染因子所引起的本質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)對其他神經(jīng)系統(tǒng)疑難雜癥的解決提供了新的途徑。---1976年和1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎10/31/2022覽舜演擁做頑悉筒弧扇杠稿篆墳掙米朵轎區(qū)蚊謾滁艱筋賣桑尿情貸搞陸花第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型5腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)：1911年，美國病理學(xué)家勞斯(F.P.5620世紀(jì)60年代，動物模型開始作為專題進(jìn)行開發(fā)研究。目前，疾病動物模型已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特別是藥效學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及臨床實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)深入發(fā)展不可缺少的工具，且有良好的發(fā)展前景和很高的實(shí)用價值?？梢哉f，一個好的疾病動物模型的建立可極大地促進(jìn)該疾病發(fā)病機(jī)理、診斷、預(yù)防及治療研究的進(jìn)展以及相關(guān)新藥開發(fā)的進(jìn)程；而一種疑難病、烈性傳染病如無相應(yīng)的動物模型，則是限制該病深入研究的瓶頸。10/31/2022茂鉛談鍬購粘歐賴狹丹禾布嫡聚苔硬撻茂痘蕩換細(xì)漳劊擰袁陡孝辰援獄時第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型620世紀(jì)60年代，動物模型開始作為專題進(jìn)行開發(fā)研究。10/67三、應(yīng)用疾病動物模型的意義減少了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來的風(fēng)險；縮短實(shí)驗(yàn)研究周期；便于實(shí)驗(yàn)樣品的收集；便于研究結(jié)果分析；可提供稀缺疾病的材料；全面認(rèn)識疾病的本質(zhì)10/31/2022劇靡凸慚給忘薯捐紀(jì)層店疤吠豺君季哨穎魚導(dǎo)峙臃釀膠瞻腥贈必廷膠凡斗第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型7三、應(yīng)用疾病動物模型的意義10/22/2022劇靡凸慚給忘78四、疾病動物模型的制作原則制作一個好的動物模型除了模擬人的相應(yīng)疾病表現(xiàn)外，還應(yīng)掌握以下原則：（1）確定性：能通過各種觀察指標(biāo)得到明確診斷；（2）完整性：能顯示某種疾病從發(fā)病到轉(zhuǎn)歸的整個變化過程；（3）可重復(fù)性：相近條件下，能夠復(fù)制和再現(xiàn)；最好能在兩種以上不同種屬動物上得到證實(shí)。（4）規(guī)范性：在研制與復(fù)制過程中有基本同一的操作規(guī)程、技術(shù)參數(shù)與觀察指標(biāo)等；（5）實(shí)用性：可應(yīng)用于藥物藥效學(xué)和毒理學(xué)檢測，對藥物療效和安全性評價有實(shí)用價值；或可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，對臨床診治工作有理論指導(dǎo)意義等；（6）易行性：能充分保障所需動物和試劑的來源，并做到制作方法簡便，儀器設(shè)備普及，造模價格適中。在同等條件下優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動物。10/31/2022壬濺詹億疥午娛擲惦粘遏淚羌餾倔撮罐權(quán)募界汲超泛廳病燈狐叉稗冪吸顧第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型8四、疾病動物模型的制作原則10/22/2022壬濺詹億疥午89動物模型評價的注意點(diǎn)動物體畢竟不是人體的真實(shí)摹本，沒有一種動物模型能完全復(fù)制人類疾病的狀況。模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究，只可能在局部或幾個方面與人類疾病相似。對動物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價應(yīng)是相對的，不可絕對外推的人身上。因此，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體上得到驗(yàn)證，即最標(biāo)準(zhǔn)的終極“模型”只能是患者本身。復(fù)制過程中如出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分析其差異的性質(zhì)和程度，找出相平行的共同點(diǎn)，正確評估哪些是有價值的內(nèi)容。10/31/2022她畝扼揚(yáng)虜欲霞鎂翹忻外墓求拆銹拙周鏈屯斜督乍唱珍棟布遏妄鹿苫玄拌第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型9動物模型評價的注意點(diǎn)10/22/2022她畝扼揚(yáng)虜欲910五、人類疾病動物模型的分類（一）按疾病動物模型制作方法的分類誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型1.自發(fā)性疾病動物模型2.人工致突變疾病動物模型遺傳工程動物疾病模型（基因修飾動物疾病模型）10/31/2022吩鞍一偏奢溉嗡段樟溯赦閥運(yùn)臀延頸徊佑酬殷腮尚私耿朝酵寄聰均呵濃韓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10五、人類疾病動物模型的分類10/22/2022吩鞍一偏奢1011

誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型遺傳工程疾病動物模型制作原理物理、化學(xué)、生物因素誘導(dǎo)自發(fā)產(chǎn)生或用人工致突變技術(shù)遺傳工程技術(shù)制作目的性明確不明確明確制作難度容易自發(fā)突變不易發(fā)現(xiàn)，人工致突變檢測建系工作量大難，需有相應(yīng)設(shè)施設(shè)備和熟練技術(shù)人員大量使用隨時可能視種群大小視種群大小穩(wěn)定遺傳不可可可建系保種無需需要需要疾病范圍廣泛比較局限（遺傳病、腫瘤、免疫缺陷、代謝病等）比較廣泛（遺傳病，腫瘤，免疫缺陷病，代謝病，心血管病，病毒性病等）模型來源自己制作向?qū)嶒?yàn)動物公司定購向?qū)嶒?yàn)動物公司定購不同人類疾病動物模型的比較10/31/2022唬嫡戚刊渺貶策摳告酷敷姻才懂氖揭視皋哆了尾孜繳零妻縫素鄖抖貌酶嗓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型11

誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型遺傳工程疾病動物模1112（二）按照各系統(tǒng)疾病動物模型的分類可分為呼吸系統(tǒng)疾病動物模型、消化系統(tǒng)疾病動物模型……等。（三）按照疾病基本病理過程動物模型的分類可分為發(fā)熱、炎癥、休克、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡障礙、嘔吐、腹瀉動物模型……等。（四）按照所用動物進(jìn)行分類例如小鼠模型、大鼠模型等。（五）中醫(yī)證候動物模型的分類利用中醫(yī)“辨證論治”獨(dú)特理論體系，在實(shí)驗(yàn)動物身上復(fù)制不同的臨床證候，以不同的證型表現(xiàn)出來，如八綱辨證、臟腑辨證、氣血津液辨證、六經(jīng)辨證、六淫辨證、衛(wèi)氣營血辨證動物模型等。10/31/2022灤把伶琳基寓恿擒賬球涸穴軟鳴陡盅批差厲侯杠逆術(shù)念神梗書霄戍榆盒駿第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型12（二）按照各系統(tǒng)疾病動物模型的分類10/22/2022灤1213第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型一、定義

誘發(fā)性疾病動物模型（experimentalanimalmodel）又稱為實(shí)驗(yàn)性動物模型，指通過運(yùn)用物理、化學(xué)、生物等致病因素人為作用于實(shí)驗(yàn)動物，造成其組織、器官或全身的一定損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的行為活動、體表癥狀、功能指標(biāo)、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及新陳代謝等方面的變化。10/31/2022制蠻葷福瘋售鮑冷晦瘓苞議動鍛佰沏顧蝦林捧傻氧瘡以挪劫輔雹柒檄晴爸第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型13第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型一、定義10/22/202213141.物理因素機(jī)械力所致顱腦損傷、骨折氣壓變化所致高原病、潛水病溫度改變所致燒傷、凍傷、中暑放射線所致免疫功能抑制手術(shù)破壞或切除某些器官臟器模型應(yīng)用前必須預(yù)先摸索條件，應(yīng)用時必須標(biāo)準(zhǔn)化，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)因素，使模型具有重復(fù)性。10/31/2022幅控江誨磁孰代省悔診稽冒黎體锨剪父癱匣鈣于廟婪淤標(biāo)尹邪壞戀噸澇這第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型141.物理因素10/22/2022幅控江誨磁孰代省悔診稽冒14152.化學(xué)因素強(qiáng)酸強(qiáng)堿、重金屬有毒藥物：環(huán)磷酰胺、慶大霉素等化學(xué)致癌劑：二乙基亞硝胺（DEN）、二甲基膽蒽、黃曲霉素等營養(yǎng)素的過量或缺乏：維生素、甘油三脂、膽固醇等注意劑量的選擇3.生物因素接種細(xì)菌、病毒、寄生蟲、腫瘤組織注意動物的易感性和臨床表現(xiàn)的差異10/31/2022酬球刮哈坑蔗冕偽椰恕屏長治駝摧卓孰蛙剩菊豈槍綱丸隆碳銀墊嗽澡瓦隅第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型152.化學(xué)因素10/22/2022酬球刮哈坑蔗冕偽椰恕屏長1516優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件可人工控制，且重復(fù)性好，從而可在短期內(nèi)獲得大量疾病模型樣品。

缺點(diǎn)：這類模型與自然發(fā)生的動物疾病以及人類疾病本身仍存在某些差異。另外，尚有不少人類疾病至今未能用人工方法復(fù)制，需進(jìn)一步研究。

應(yīng)用：誘發(fā)性疾病動物模型在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較廣，適用于對各類疾病病因和發(fā)病機(jī)制的研究，候選藥物活性的篩選，特別在藥理學(xué)、腫瘤學(xué)和臨床各學(xué)科已廣泛被研究者所接受。10/31/2022瀑搬宅娘維裸晤新吸倡蔗緬省摘簇恤諸疼釬欣皿沛蒙燭馱瓣臍序椿冰非癱第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型16優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件可人工控制，且重復(fù)性1617誘發(fā)性疾病動物模型介紹1.大鼠心肌梗死模型制作：大鼠麻醉后固定，連接人工呼吸機(jī)和心電記錄裝置，開胸暴露心臟及大血管根部，切開心包，擠出心臟，在左冠脈前降支起始部縫針，回納心臟入胸廓，收線打結(jié)，止血后逐層關(guān)胸。分別于開胸后、縫針后、結(jié)扎后和關(guān)胸后四個點(diǎn)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖變化。術(shù)后2～6周，進(jìn)行心電圖、心功能以及組織病理學(xué)檢查。模型特征：ST段弓背向上抬高，QRS波群幅度降低；心功能顯著下降；左室前壁形成大量邊界清楚的圓形梗死灶，梗塞區(qū)心肌大量壞死，壞死心肌結(jié)構(gòu)紊亂，部分梗塞區(qū)出現(xiàn)肉芽組織。心梗面積在冠脈結(jié)扎后6周時較2周時明顯增加。模型特點(diǎn)：該模型制作方法簡單，成模動物心電圖變化與臨床相似，可作較長時間觀察。但大鼠冠脈側(cè)枝循環(huán)豐富，模型變異性較大，實(shí)驗(yàn)所需標(biāo)本量較多。10/31/2022賈往床毋惰圈剁憾報局扦疾幫慕綁錠讀麗耍陀謂身剁堂膘元碑嗆赫占頌撕第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型17誘發(fā)性疾病動物模型介紹10/22/2022賈往床毋惰圈剁17182.四氯化碳（CCl4）致肝纖維化模型模型制作：成年雄性大鼠，按3ml/kg體重的劑量sc60%CCl4溶液，首劑加倍，每周2次，共9周。造模期間，每日觀察動物的一般情況，每周稱重一次。造模過程中，動態(tài)抽取全血制備血清作生化檢測。造模畢，處死動物，摘取肝、脾等臟器稱重，計算臟器系數(shù)，并作組織形態(tài)學(xué)檢查。模型特征：注射CCl4后，模型動物活動逐漸減少，精神萎糜，毛發(fā)蓬亂無光澤，進(jìn)食量減少，體重增長減慢。在造模1周時，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高；3周時，肝臟開始腫大，肝細(xì)胞出現(xiàn)大面積的脂肪變性；5周時，ALT，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、透明質(zhì)酸（HA）同時升高，血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）下降，球蛋白（GLO）增高，肝臟明顯腫大，質(zhì)較硬且脆，油膩感較重，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤，膠原纖維從匯管區(qū)升始向?qū)嵸|(zhì)延伸；7周時，肝細(xì)胞約半數(shù)細(xì)胞發(fā)生壞死，小部分視野中出現(xiàn)纖維包裹形成假小葉；9周時，肝臟仍腫大變硬，但增大程度和肝重指數(shù)上升程度稍有下降，肝細(xì)胞大部分發(fā)生變性壞死，膠原纖維包裹肝組織形成假小葉。模型特點(diǎn)：首選雄性大鼠作為受試動物。皮下注射法雖成模率有所提高，且受干擾因素影響相對較少，但成模時間較長。該模型致模機(jī)理明確、病變典型、操作簡便，但造模周期過長，動物死亡率較高，且停藥后有一定自然恢復(fù)趨勢。10/31/2022欽皂嚼擰斤匣老骯瘡捍枝薄萎尸此揖嚷綱氧扁輥未澆詣胚兌肺輝嚙脖松澤第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型182.四氯化碳（CCl4）致肝纖維化模型10/22/2018193.Ⅱ型糖尿病模型制作方法：成年大鼠，用含20%蔗糖和10%豬油的高糖高脂飼料飼養(yǎng)，4周后按30mg/kg體重的劑量一次性ip或iv鏈脲佐菌素（STZ）溶液。模型特征：注射STZ后7、14、21d時，模型動物體重增長曲線、血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹和餐后血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平均明顯升高，其中空腹血糖均值高于6.78mmol/L。模型特點(diǎn)：該模型表現(xiàn)為胰島素抵抗、高血糖等Ⅱ型糖尿病的特征，但有時高胰島素（RI）并不明顯，故不適宜于胰島素增敏劑的研究。10/31/2022治甩蝗藍(lán)醋支活仕霍鞘煥船側(cè)躇瘍邦綁跪褥毛郭磊畝恒官與煙擒菊字轎抗第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型193.Ⅱ型糖尿病模型10/22/2022治甩蝗藍(lán)醋支活仕霍1910/31/202220定義：自發(fā)性疾病動物模型是指在自然情況下正常染色體上的基因發(fā)生突變，或在繁育過程中隱性致病基因的暴露或多疾病基因的重新組合，從而出現(xiàn)具有某種遺傳缺陷或某種遺傳特點(diǎn)的動物，通過合理的遺傳育種和檢測手段加以定向培育，保持其遺傳性狀，培育出有研究價值的突變系動物。自發(fā)性疾病動物模型是突變系疾病動物模型中的一種，后者還包括人工用物理、化學(xué)方法致基因突變，導(dǎo)致動物出現(xiàn)異常疾病表現(xiàn)，通過定向培育而保留下來的疾病模型。

第三節(jié)自發(fā)性疾病動物模型飄睬請鹽勞妨匝蕊濫爍執(zhí)籽悔忙恤翔漂蹦娥此吻棵焊恬職符檄宦兌袋婚搜第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/202220定義：自發(fā)性疾病動物模型是指在自然情2021

優(yōu)點(diǎn)：在一定程度上減少了人為的因素，因此更接近于自然發(fā)病的人類疾病。缺點(diǎn):自發(fā)突變自然發(fā)生率低，目前所有的自發(fā)性疾病動物模型數(shù)量有限；發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證基因突變需要專業(yè)知識，培育費(fèi)時，專業(yè)性強(qiáng)；有的疾病動物難以飼養(yǎng)繁殖。有的疾病沒有自發(fā)性疾病動物模型應(yīng)該指出，很多自發(fā)性疾病動物在飼育過程中往往被當(dāng)作為患病劣質(zhì)動物而淘汰，這是很可惜的。通過分析和定向培育，保留其疾病特征，人們可能從中獲得更多的疾病材料。10/31/2022松祥玫手憾謎洶氦暫竄隧質(zhì)亦杠彤二腕孫蠻挎泌陶涉旁酣侈勝畜鋁造抓勛第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型21優(yōu)點(diǎn)：10/22/2022松祥玫手憾謎洶氦暫竄隧2122自發(fā)性疾病動物模型介紹一、自發(fā)性糖尿?。╯pontaneousdiabetesmellitus）動物模型世界衛(wèi)生組織（WHO）于1985年將糖尿病分為胰島素依賴型（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）和非胰島素依賴型（noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）。目前已培育出上述兩種類型糖尿病的動物模型，其中以NIDDM動物模型居多。1．db/db（Diabetes）小鼠是由近交系C57BL/KS小鼠單隱性基因突變后培育而成，屬NIDDM糖尿病模型。該模型具有肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥等特征，臨床癥狀包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、煩渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。2．ob/ob（Obese）小鼠常染色體隱性遺傳，純合子動物，表現(xiàn)肥胖、高血糖和高胰島素血癥，屬NIDDM糖尿病模型。該小鼠因Leptin（ob基因產(chǎn)物）缺乏引起肝脂肪生成和肝糖原異生，高血糖又刺激胰島素分泌，引起胰島素抵抗的惡性循環(huán)。10/31/2022蠶軒帳汽好旦辭檄掂據(jù)殘尖察粳敝退嗚茂再軟墨拷渝違崎士蝕敝冬迎彩這第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型22自發(fā)性疾病動物模型介紹一、自發(fā)性糖尿病（spontan22233．BB（Biobreeding）大鼠選育自Wistar大鼠，是Ⅰ型糖尿病的良好模型。其發(fā)病與自身免疫性毀壞胰島β細(xì)胞引發(fā)胰腺炎和胰島素缺乏有關(guān)。大鼠通常在60～120日齡時發(fā)病，數(shù)天后就出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖、低胰島素和酮血癥。給予免疫抑制劑、切除新生鼠胸腺等方法可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，說明自身免疫參與發(fā)病過程。4.GK大鼠屬通過選擇糖耐量處于上限的Wistar大鼠近交繁殖重復(fù)數(shù)代培育而成。表現(xiàn)為胰島素分泌不全、胰島素抵抗、胰島纖維化等典型的NIDDM糖尿病特征。大鼠在長期糖尿病后會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病、微血管病、神經(jīng)病、腎病等。和其它嚙齒類II型糖尿病動物模型相反，GK大鼠是非肥胖的。10/31/2022赦佳暫贛艙碟儲鋅本槍尤險器詛掏通封順欄釣騙公敞爐賈寵亦洗澡幀嗜沿第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型233．BB（Biobreeding）大鼠10/22/2022324二、自發(fā)性高血壓（spontaneoushypertension）動物模型目前已培育出大鼠、小鼠和兔自發(fā)性高血壓模型自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）:由具有顯著高血壓癥狀的遠(yuǎn)交Wistar雄性鼠與帶有輕微高血壓癥狀的雌性鼠交配選育而成。該鼠毛色為白色，其后代患有高血壓，一般在出生后血壓會隨著年齡的增長而升高。10周齡雄鼠平均血壓為184±17mmHg，雌鼠平均血壓為178±14mmHg（23.7±1.9kPa）最高可超過200mmHg。該鼠高血壓形成機(jī)制與人類有許多相似之處，如血壓的升高與外周血管阻力的增加有關(guān)，高血壓性心血管病變多發(fā)，無明顯原發(fā)性腎臟或腎上腺損傷，對抗高血壓藥物有反應(yīng)等，因此，它是目前國際公認(rèn)的最接近于人類高血壓病的動物模型，亦是目前最為成熟、使用最多的自發(fā)性高血壓動物模型，適用于人類原發(fā)性高血壓研究及高血壓藥物活性篩選。WKY大鼠：用Wistar大鼠培育而成，為SHR的正常血壓對照組動物。10/31/2022嘯穩(wěn)劫躁憤髓哆猛嘛顱魁感醞晦滑涵嫁唬激袖示瞥祝備幌蓬肘革押尿脊忙第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型24二、自發(fā)性高血壓（spontaneoushyperte2425三、自發(fā)性快速老化（senescenceacceleratedmouse，SAM）小鼠

日本京都大學(xué)胸部疾患研究所老化生物研究室竹田俊男教授，在美國引進(jìn)的AKR/J小鼠（胸腺腫瘤模型小鼠）中發(fā)現(xiàn)突變小鼠，用20年時間精心培育成功快速老化模型小鼠（SAM）。主要特性SAM系列中的一個品系在4-6月齡以前與普通小鼠的生長一樣，4-6月齡以后則迅速出現(xiàn)老化諸特征。如免疫功能紊亂，肺泡擴(kuò)張，聽力損傷，退行性骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老化淀粉樣變，伴有或不伴有腦萎縮的學(xué)習(xí)記憶功能障礙等。該小鼠是研究老年病的理想動物模型。10/31/2022勒卵咎度扮摟愧膨粒倦粕汾撂伐您榔行先埔禹漿寫腐令洼粱逾命筐蟬猾纓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型25三、自發(fā)性快速老化（senescenceacceler2510/31/202226免疫缺陷動物發(fā)現(xiàn)前研究移植腫瘤模型的方法接種1.直接接種動物體內(nèi)：2.移植到動物某些免疫反應(yīng)較弱的器官，如眼球前房或腦組織、倉鼠頰囊以及雞胚等。免疫抑制劑全身射線照射切除新生動物的胸腺、脾臟免疫缺陷動物模型在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)研究中的重要性第四節(jié)免疫缺陷動物模型澗乎公貨嫡濾升考甭儉墨墨絆卞慢諾規(guī)爺右熔居悼工狡瑪吟孝貧騙憂倉爐第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/202226免疫缺陷動物發(fā)現(xiàn)前研究移植腫瘤2627一、免疫缺陷動物的分類（一）先天性免疫缺陷動物T淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N小鼠NK細(xì)胞功能缺陷動物：Beige小鼠聯(lián)合免疫缺陷動物：SCID小鼠、NOD/SCID10/31/2022案隔搗墾吾琵植獄螺哼躥賴粉氰剎臍楚件煙憾柯冬彌耗忽稚緘鼻選誦紹抑第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型27一、免疫缺陷動物的分類10/22/2022案隔搗墾吾琵植2728（二）獲得性免疫缺陷動物：1．小鼠AIDS模型：SCID小鼠的AIDS模型，轉(zhuǎn)基因小鼠的AIDS模型；2．猴AIDS模型：猴免疫缺陷病毒（SIV）急性感染模型，SIV慢性感染模型，D型離轉(zhuǎn)錄病毒感染模型；3．黑猩猩AIDS模型：黑猩猩人免疫缺陷病毒（HIV）感染模型。10/31/2022電育郁丁兢洪粱哇鏡逆弓媒矚額伍情覓租駛媚晰埠暮終花瞪誕健嘿褒涂官第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型28（二）獲得性免疫缺陷動物：10/22/2022電育郁丁兢2829二、免疫缺陷動物模型介紹T淋巴細(xì)胞缺陷動物：裸小鼠基因突變符號及定位：nu，第11對染色體主要特性：

①體表：被毛生長異常，呈裸體外表。隨著年齡增長，皮膚逐漸變薄、頭頸部皮膚出現(xiàn)皺折、生長發(fā)育遲緩。其中，BALB/c裸小鼠為皮膚為淺紅色、白眼睛，C3H裸小鼠皮膚為灰白色，黑眼睛，C57BL裸小鼠皮膚為黑灰色或黑色。②免疫：T淋巴細(xì)胞功能缺陷，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)為陰性；B淋巴細(xì)胞功能一般正常，但分泌的免疫球蛋白以IgM為主，僅含少量的IgG；NK細(xì)胞活力正常，6-8周齡時細(xì)胞活性高于一般小鼠。10/31/2022灤火積吱態(tài)綴泊廂肇裴券衫湖摟貉扇趟小撰患撣獺頂咋欣伯顯準(zhǔn)寅羌捏寫第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型29二、免疫缺陷動物模型介紹10/22/2022灤火積吱態(tài)綴2930③生理：無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T淋巴細(xì)胞正常分化，缺乏成熟的T淋巴細(xì)胞；抵抗力差，容易患病毒性肝炎和肺炎，必須飼養(yǎng)在屏障系統(tǒng)內(nèi)。10/31/2022謎欺貍添脊圃凜反睬瑚孿殺灤丹琵細(xì)盒餒鎂勝篩巖濁葉文釜弱錫云吊舌嚎第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型30③生理：無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T淋3031④生殖：一般采用純合子雄性小鼠與雜合子雌性小鼠交配繁育，可以獲得1/2純合型仔鼠?！醤u/nu×♀+/nu→?nu/nu(♂+♀)+?+/nu(♂+♀)⑤壽命：在SPF環(huán)境下可活15-26個月；⑥T細(xì)胞缺陷可通過移植成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞或正常胸腺上皮得到校正。⑦常用裸小鼠品系：BALB/c-nu、NIH-nu、NC-nu、Swiss-nu、C3H-nu、C57BL-nu等。主要用途：廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)研究以及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究。10/31/2022鎂圾醋頑味淮尸筏慎喊梧嚷我栓惰窺中邊爹幢賞酒仍檢斧轟闊祈所墳暫驅(qū)第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型31④生殖：一般采用純合子雄性小鼠與雜合子雌性小鼠交配繁育31322.B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N基因突變符號及定位：xid，X性染色體品系特征：①免疫：B細(xì)胞發(fā)育先天性缺陷，B細(xì)胞功能缺乏，對非胸腺依賴性Ⅱ型抗原沒有體液免疫反應(yīng)，血清IgG、IgM含量低；②生理：有x-連鎖免疫缺陷（x-linkedimmunedefect），其病理改變與人類Bruton氏丙種球蛋白缺乏癥及Wiskott-Aidsch氏綜合征等相似；③移植正常鼠骨髓到xid宿主，B淋巴細(xì)胞缺損可得到恢復(fù)。用途：適用于研究x-染色體對免疫功能的影響，是研究B淋巴細(xì)胞的發(fā)生、功能與異質(zhì)性的理想動物模型。10/31/2022牙汞慘逾些募嫉痛閣鷹綿膨斬執(zhí)窩箕用坪及襪鋼躍嗆猛伏浚斡茂廈葛漆占第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型322.B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N10/22/2032333.NK細(xì)胞功能缺陷動物：Beige小鼠基因突變符號及定位：bg，13號染色體品系特征：①體表：毛色變淺，耳朵和尾巴色素減少，尤其是出生時眼睛色淡，表型特征與人色素缺乏易感性增高綜合癥即齊-希二氏綜合征（Chedian-Higashisyndrome）相似；②免疫：NK細(xì)胞發(fā)育和功能缺陷，細(xì)胞毒T細(xì)胞功能損傷，粒細(xì)胞趨化性和殺菌活性降低，巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性、移植物抗宿主（GVH）反應(yīng)欠缺；③生理：溶酶體功能缺陷，對化膿性細(xì)菌敏感，必須飼養(yǎng)于SPF環(huán)境中；④若將bg和nu非等位基因的小鼠(C57BL/6J)，通過雜交-互交，即可培育出T與NK細(xì)胞功能聯(lián)合缺陷的Beige/nude小鼠。用途：Beige小鼠適用于作為色素缺乏易感性增高綜合征動物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。Beige/nude小鼠特別適用于對腫瘤轉(zhuǎn)移因素的研究。10/31/2022醒歷侍鷹凍癢味穢拖瓣蹈沽胰鳴蒸從哨魔矣繡忱抑套空吃敞睡墩滬扯蛀春第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型333.NK細(xì)胞功能缺陷動物：Beige小鼠10/22/233344.重癥聯(lián)合免疫缺陷動物：SCID小鼠基因突變符號及定位：SCID，第16對染色體品系特征：①免疫：T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)目大大減少，細(xì)胞免疫和體液免疫功能缺陷；骨髓結(jié)構(gòu)、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞功能正常；②生理：胸腺、脾臟、淋巴結(jié)重量下降；外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，喪失T和B淋巴細(xì)胞免疫功能，容易死于感染性疾病，必須飼養(yǎng)在屏障環(huán)境中；2～23%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)即滲漏現(xiàn)象；③壽命：1年以上；④通過移植人免疫組織或免疫細(xì)胞，可使SCID小鼠具有人類部分免疫系統(tǒng)，稱為SCID-hu小鼠；用途：常用于腫瘤、免疫學(xué)、胚胎干細(xì)胞、人類自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病的研究10/31/2022臣話檀諧屎天窟杉冰啞悉淹蠻響侖維官們壞陽王狼侶粉貍筏粹忙領(lǐng)剃窿通第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型344.重癥聯(lián)合免疫缺陷動物：SCID小鼠10/22/20345.NOD/SCID小鼠遺傳背景：由非肥胖糖尿病小鼠NOD/ShiLtSz雌性與SCID小鼠雄性雜交，帶有SCID缺陷基因的雄性子代再與NOD/ShiLtSz雌性回交10代后進(jìn)行兄妹交配培育而成。品系特征：NOD/SCID小鼠具有T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷、NK細(xì)胞活性低下、無循環(huán)補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞功能損害等特性。與SCID小鼠相比，NOD/SCID小鼠滲漏現(xiàn)象少，人外周血單核細(xì)胞移植水平較其他品系SCID小鼠高5～10倍，是理想的血液系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究的模型。用途：常用于人血液系統(tǒng)腫瘤、腫瘤干細(xì)胞、人免疫系統(tǒng)重建小鼠模型等的研究。3510/31/2022呢臍販邦貸屬墑豹委苦冷壩慈治磨駱獨(dú)域掀漣下寨辟痢餡昂圈熟扦書灰雞第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型5.NOD/SCID小鼠3510/22/2022呢臍販邦貸屬3536第五節(jié)中醫(yī)證候動物模型與辯證論治中醫(yī)證候動物模型的分類1.單純中醫(yī)證候動物模型

氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、寒證、熱證、血瘀證2.病證結(jié)合動物模型

病證結(jié)合動物模型在制備過程中同時考慮了病和證，是宏觀和微觀、整體論和分析論的結(jié)合。它既體現(xiàn)西醫(yī)疾病的特點(diǎn)，又有中醫(yī)證候的特征，是證候動物模型發(fā)展的必然趨勢，在中西醫(yī)結(jié)合臨床基礎(chǔ)研究中具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價值。肝纖維化脾氣虛高血壓肝火上炎10/31/2022螟圖瓢悸潭鷹像囊柞條輩氮施繪瓦庸彬濕噎論晦琶盾板怒俠腥敖羨商幼去第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型36第五節(jié)中醫(yī)證候動物模型與辯證論治中醫(yī)證候動物模型的分36陰虛證陰虛證主要表現(xiàn)為五心煩熱或午后潮熱、盜汗、顴紅、消瘦、舌紅少苔等。腎上腺皮質(zhì)激素腎陰虛模型昆明或NIH小鼠，雌雄均可，體重24～30g。皮下注射氫化可的松100mg/kg體重，連續(xù)4～7天。造模后小鼠出現(xiàn)消瘦、體溫升高、心率加快等表現(xiàn)。一些證候與腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，或大劑量的皮質(zhì)激素使用后患者臨床表現(xiàn)近似。3710/31/2022捷左菲蜀抹擾設(shè)柵癡崗誘鱗伊擠凝豌畢耙掃女明焰熊剩速靠俊峨改柴城狙第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型陰虛證3710/22/2022捷左菲蜀抹擾設(shè)柵癡崗誘鱗伊擠凝37陽虛證陽虛證主要表現(xiàn)為畏寒怕冷，四肢不溫，精神不振陽氣不足，舌淡而胖，或有齒痕，脈象沉細(xì)。利血平脾陽虛證模型昆明小鼠，雄性，體重30g。腹腔注射利血平0.3mg/kg/d，連續(xù)14d。造模后出現(xiàn)腹瀉、體溫低下、攝食量減少、懶動、消瘦等表現(xiàn)。3810/31/2022僅疆推饋寶蝶題械嘶捧熱激蕉脊班抱憑吏灰患紡豢頁慚篷俄宜增薔行鈔桌第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型陽虛證3810/22/2022僅疆推饋寶蝶題械嘶捧熱激蕉脊班3810/31/202239思考題1.什么叫人類疾病動物模型？使用疾病動物模型的意義是什么？2.一個好的動物模型應(yīng)該包括哪些特點(diǎn)？3.試比較不同方法制作的動物模型的優(yōu)缺點(diǎn)。4.自發(fā)性動物模型，誘發(fā)性動物模型的基本概念。5.免疫缺陷動物模型的分類。6.裸小鼠、CBA/N，beige和Scid小鼠的主要生物學(xué)特性是什么？哀殼圾寨追痰疊懂俄攤姆脯老鍵剃弗巋繭修觀寓洶歪縣顛膠琉驗(yàn)液半生鏈第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/202239思考題1.什么叫人類疾病動物模型？使39第九章人類疾病動物模型第一節(jié)概述第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型第三節(jié)自發(fā)性疾病動物模型第四節(jié)免疫缺陷動物模型第五節(jié)中醫(yī)證候動物模型與辨證論治翰擠囤遠(yuǎn)徐隆瞻肪肝導(dǎo)妮咋檀藉庶袋鬃世貿(mào)妙座靛鹼般遷膏輯鬃垢獰翰丘第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型第一節(jié)概述翰擠囤遠(yuǎn)徐隆瞻肪肝導(dǎo)4010/31/202241第一節(jié)概述一、定義模型（Model）動物模型（Animalmodels）人類疾病動物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指為生物醫(yī)學(xué)研究和闡明人類疾病的病因、發(fā)病機(jī)理，建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動物。宋翱釀眩諄謊拇汪奮抵穩(wěn)署嗓扯搜祈闌憋嗅風(fēng)翰刷煙長能陷雹郴馴送鎢轎第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/20222第一節(jié)概述一、定義宋翱釀眩諄謊4142為什么要在動物身上進(jìn)行試驗(yàn)？在人身上進(jìn)行試驗(yàn)存在的問題受倫理學(xué)的制約，許多實(shí)驗(yàn)不能直接在人體上進(jìn)行試驗(yàn)以人本身作為實(shí)驗(yàn)對象來推動醫(yī)學(xué)發(fā)展是緩慢的，靠臨床所積累的經(jīng)驗(yàn)在時間和空間上都存在著局限性10/31/2022撾捶孵殘僚甲蛙鞍榨庭亡紋風(fēng)拜揍綜汛毫抉屹坪皋萄懦隊(duì)陪壹宛豌采尤你第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型3為什么要在動物身上進(jìn)行試驗(yàn)？10/22/2022撾捶孵殘僚4243二、疾病動物模型的發(fā)展史

人類用動物進(jìn)行試驗(yàn)，最初主要是通過觀察、比較動物與動物之間以及動物與人之間在解剖結(jié)構(gòu)和功能上的共同點(diǎn)和差異點(diǎn)來認(rèn)識人類自身?！敖】怠钡膭游飳?shí)際上充當(dāng)了“健康”的人類模型。疾病動物模型的發(fā)展可追溯到：18世紀(jì)，英國醫(yī)生詹納（EdwardJenner）通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了給人接種牛痘可使之獲得免疫來預(yù)防天花。1876年，德國醫(yī)生郭霍（RobertKoch）從病牛的脾臟中得到了致炭疽病的細(xì)菌，并把它接種到大鼠身上，使大鼠相互感染，最后又重新從大鼠身上分離獲得相同的桿菌。1884年，法國化學(xué)家和生物學(xué)家巴斯德（LouisPasteur）研制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上進(jìn)行了試驗(yàn)。10/31/2022擂陀巨些脯錳酞肅疙錳坊顯律賒腥攤蝸亥稀蜒褪溺謝帝澳輔榨默也纏悲魂第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型4二、疾病動物模型的發(fā)展史10/22/2022擂陀巨些脯錳4344腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)：1911年，美國病理學(xué)家勞斯(F.P.Rous)用雞肉瘤的無細(xì)胞濾液注射到健康雞皮下，結(jié)果在接種部位出現(xiàn)新生腫瘤，從而發(fā)現(xiàn)這種腫瘤具有“傳染性”。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種腫瘤是由病毒引起的，這是病毒引起腫瘤理論的最早研究。---1966年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎致癌劑致癌的理論：1914年，日本科學(xué)家山極和市川用瀝青長期涂抹家兔耳朵成功誘發(fā)皮膚癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)瀝青中的3,4-苯并芘為化學(xué)致癌物，從而證實(shí)了化學(xué)物質(zhì)可以致癌的理論。庫魯病病原的發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)50年代中期，美國科學(xué)家加德賽克(DanielCarletonGajdusek)對發(fā)生在巴布亞新幾內(nèi)亞土著部落的庫魯（Kuru）病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)庫魯病是一種類似于人類克雅氏病的傳染病。美國科學(xué)家普魯西納(StanleyB.Prusiner)對庫魯病的病原體作了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)變異的普里昂蛋白(prionprotein)才是庫魯病的病原體，從而揭示了本病由朊蛋白（prion）感染因子所引起的本質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)對其他神經(jīng)系統(tǒng)疑難雜癥的解決提供了新的途徑。---1976年和1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎10/31/2022覽舜演擁做頑悉筒弧扇杠稿篆墳掙米朵轎區(qū)蚊謾滁艱筋賣桑尿情貸搞陸花第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型5腫瘤病毒的發(fā)現(xiàn)：1911年，美國病理學(xué)家勞斯(F.P.444520世紀(jì)60年代，動物模型開始作為專題進(jìn)行開發(fā)研究。目前，疾病動物模型已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特別是藥效學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及臨床實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)深入發(fā)展不可缺少的工具，且有良好的發(fā)展前景和很高的實(shí)用價值?？梢哉f，一個好的疾病動物模型的建立可極大地促進(jìn)該疾病發(fā)病機(jī)理、診斷、預(yù)防及治療研究的進(jìn)展以及相關(guān)新藥開發(fā)的進(jìn)程；而一種疑難病、烈性傳染病如無相應(yīng)的動物模型，則是限制該病深入研究的瓶頸。10/31/2022茂鉛談鍬購粘歐賴狹丹禾布嫡聚苔硬撻茂痘蕩換細(xì)漳劊擰袁陡孝辰援獄時第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型620世紀(jì)60年代，動物模型開始作為專題進(jìn)行開發(fā)研究。10/4546三、應(yīng)用疾病動物模型的意義減少了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來的風(fēng)險；縮短實(shí)驗(yàn)研究周期；便于實(shí)驗(yàn)樣品的收集；便于研究結(jié)果分析；可提供稀缺疾病的材料；全面認(rèn)識疾病的本質(zhì)10/31/2022劇靡凸慚給忘薯捐紀(jì)層店疤吠豺君季哨穎魚導(dǎo)峙臃釀膠瞻腥贈必廷膠凡斗第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型7三、應(yīng)用疾病動物模型的意義10/22/2022劇靡凸慚給忘4647四、疾病動物模型的制作原則制作一個好的動物模型除了模擬人的相應(yīng)疾病表現(xiàn)外，還應(yīng)掌握以下原則：（1）確定性：能通過各種觀察指標(biāo)得到明確診斷；（2）完整性：能顯示某種疾病從發(fā)病到轉(zhuǎn)歸的整個變化過程；（3）可重復(fù)性：相近條件下，能夠復(fù)制和再現(xiàn)；最好能在兩種以上不同種屬動物上得到證實(shí)。（4）規(guī)范性：在研制與復(fù)制過程中有基本同一的操作規(guī)程、技術(shù)參數(shù)與觀察指標(biāo)等；（5）實(shí)用性：可應(yīng)用于藥物藥效學(xué)和毒理學(xué)檢測，對藥物療效和安全性評價有實(shí)用價值；或可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，對臨床診治工作有理論指導(dǎo)意義等；（6）易行性：能充分保障所需動物和試劑的來源，并做到制作方法簡便，儀器設(shè)備普及，造模價格適中。在同等條件下優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動物。10/31/2022壬濺詹億疥午娛擲惦粘遏淚羌餾倔撮罐權(quán)募界汲超泛廳病燈狐叉稗冪吸顧第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型8四、疾病動物模型的制作原則10/22/2022壬濺詹億疥午4748動物模型評價的注意點(diǎn)動物體畢竟不是人體的真實(shí)摹本，沒有一種動物模型能完全復(fù)制人類疾病的狀況。模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究，只可能在局部或幾個方面與人類疾病相似。對動物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價應(yīng)是相對的，不可絕對外推的人身上。因此，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體上得到驗(yàn)證，即最標(biāo)準(zhǔn)的終極“模型”只能是患者本身。復(fù)制過程中如出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分析其差異的性質(zhì)和程度，找出相平行的共同點(diǎn)，正確評估哪些是有價值的內(nèi)容。10/31/2022她畝扼揚(yáng)虜欲霞鎂翹忻外墓求拆銹拙周鏈屯斜督乍唱珍棟布遏妄鹿苫玄拌第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型9動物模型評價的注意點(diǎn)10/22/2022她畝扼揚(yáng)虜欲4849五、人類疾病動物模型的分類（一）按疾病動物模型制作方法的分類誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型1.自發(fā)性疾病動物模型2.人工致突變疾病動物模型遺傳工程動物疾病模型（基因修飾動物疾病模型）10/31/2022吩鞍一偏奢溉嗡段樟溯赦閥運(yùn)臀延頸徊佑酬殷腮尚私耿朝酵寄聰均呵濃韓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10五、人類疾病動物模型的分類10/22/2022吩鞍一偏奢4950

誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型遺傳工程疾病動物模型制作原理物理、化學(xué)、生物因素誘導(dǎo)自發(fā)產(chǎn)生或用人工致突變技術(shù)遺傳工程技術(shù)制作目的性明確不明確明確制作難度容易自發(fā)突變不易發(fā)現(xiàn)，人工致突變檢測建系工作量大難，需有相應(yīng)設(shè)施設(shè)備和熟練技術(shù)人員大量使用隨時可能視種群大小視種群大小穩(wěn)定遺傳不可可可建系保種無需需要需要疾病范圍廣泛比較局限（遺傳病、腫瘤、免疫缺陷、代謝病等）比較廣泛（遺傳病，腫瘤，免疫缺陷病，代謝病，心血管病，病毒性病等）模型來源自己制作向?qū)嶒?yàn)動物公司定購向?qū)嶒?yàn)動物公司定購不同人類疾病動物模型的比較10/31/2022唬嫡戚刊渺貶策摳告酷敷姻才懂氖揭視皋哆了尾孜繳零妻縫素鄖抖貌酶嗓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型11

誘發(fā)性疾病動物模型突變系疾病動物模型遺傳工程疾病動物模5051（二）按照各系統(tǒng)疾病動物模型的分類可分為呼吸系統(tǒng)疾病動物模型、消化系統(tǒng)疾病動物模型……等。（三）按照疾病基本病理過程動物模型的分類可分為發(fā)熱、炎癥、休克、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡障礙、嘔吐、腹瀉動物模型……等。（四）按照所用動物進(jìn)行分類例如小鼠模型、大鼠模型等。（五）中醫(yī)證候動物模型的分類利用中醫(yī)“辨證論治”獨(dú)特理論體系，在實(shí)驗(yàn)動物身上復(fù)制不同的臨床證候，以不同的證型表現(xiàn)出來，如八綱辨證、臟腑辨證、氣血津液辨證、六經(jīng)辨證、六淫辨證、衛(wèi)氣營血辨證動物模型等。10/31/2022灤把伶琳基寓恿擒賬球涸穴軟鳴陡盅批差厲侯杠逆術(shù)念神梗書霄戍榆盒駿第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型12（二）按照各系統(tǒng)疾病動物模型的分類10/22/2022灤5152第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型一、定義

誘發(fā)性疾病動物模型（experimentalanimalmodel）又稱為實(shí)驗(yàn)性動物模型，指通過運(yùn)用物理、化學(xué)、生物等致病因素人為作用于實(shí)驗(yàn)動物，造成其組織、器官或全身的一定損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的行為活動、體表癥狀、功能指標(biāo)、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及新陳代謝等方面的變化。10/31/2022制蠻葷福瘋售鮑冷晦瘓苞議動鍛佰沏顧蝦林捧傻氧瘡以挪劫輔雹柒檄晴爸第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型13第二節(jié)誘發(fā)性疾病動物模型一、定義10/22/202252531.物理因素機(jī)械力所致顱腦損傷、骨折氣壓變化所致高原病、潛水病溫度改變所致燒傷、凍傷、中暑放射線所致免疫功能抑制手術(shù)破壞或切除某些器官臟器模型應(yīng)用前必須預(yù)先摸索條件，應(yīng)用時必須標(biāo)準(zhǔn)化，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)因素，使模型具有重復(fù)性。10/31/2022幅控江誨磁孰代省悔診稽冒黎體锨剪父癱匣鈣于廟婪淤標(biāo)尹邪壞戀噸澇這第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型141.物理因素10/22/2022幅控江誨磁孰代省悔診稽冒53542.化學(xué)因素強(qiáng)酸強(qiáng)堿、重金屬有毒藥物：環(huán)磷酰胺、慶大霉素等化學(xué)致癌劑：二乙基亞硝胺（DEN）、二甲基膽蒽、黃曲霉素等營養(yǎng)素的過量或缺乏：維生素、甘油三脂、膽固醇等注意劑量的選擇3.生物因素接種細(xì)菌、病毒、寄生蟲、腫瘤組織注意動物的易感性和臨床表現(xiàn)的差異10/31/2022酬球刮哈坑蔗冕偽椰恕屏長治駝摧卓孰蛙剩菊豈槍綱丸隆碳銀墊嗽澡瓦隅第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型152.化學(xué)因素10/22/2022酬球刮哈坑蔗冕偽椰恕屏長5455優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件可人工控制，且重復(fù)性好，從而可在短期內(nèi)獲得大量疾病模型樣品。

缺點(diǎn)：這類模型與自然發(fā)生的動物疾病以及人類疾病本身仍存在某些差異。另外，尚有不少人類疾病至今未能用人工方法復(fù)制，需進(jìn)一步研究。

應(yīng)用：誘發(fā)性疾病動物模型在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較廣，適用于對各類疾病病因和發(fā)病機(jī)制的研究，候選藥物活性的篩選，特別在藥理學(xué)、腫瘤學(xué)和臨床各學(xué)科已廣泛被研究者所接受。10/31/2022瀑搬宅娘維裸晤新吸倡蔗緬省摘簇恤諸疼釬欣皿沛蒙燭馱瓣臍序椿冰非癱第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型16優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件可人工控制，且重復(fù)性5556誘發(fā)性疾病動物模型介紹1.大鼠心肌梗死模型制作：大鼠麻醉后固定，連接人工呼吸機(jī)和心電記錄裝置，開胸暴露心臟及大血管根部，切開心包，擠出心臟，在左冠脈前降支起始部縫針，回納心臟入胸廓，收線打結(jié)，止血后逐層關(guān)胸。分別于開胸后、縫針后、結(jié)扎后和關(guān)胸后四個點(diǎn)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖變化。術(shù)后2～6周，進(jìn)行心電圖、心功能以及組織病理學(xué)檢查。模型特征：ST段弓背向上抬高，QRS波群幅度降低；心功能顯著下降；左室前壁形成大量邊界清楚的圓形梗死灶，梗塞區(qū)心肌大量壞死，壞死心肌結(jié)構(gòu)紊亂，部分梗塞區(qū)出現(xiàn)肉芽組織。心梗面積在冠脈結(jié)扎后6周時較2周時明顯增加。模型特點(diǎn)：該模型制作方法簡單，成模動物心電圖變化與臨床相似，可作較長時間觀察。但大鼠冠脈側(cè)枝循環(huán)豐富，模型變異性較大，實(shí)驗(yàn)所需標(biāo)本量較多。10/31/2022賈往床毋惰圈剁憾報局扦疾幫慕綁錠讀麗耍陀謂身剁堂膘元碑嗆赫占頌撕第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型17誘發(fā)性疾病動物模型介紹10/22/2022賈往床毋惰圈剁56572.四氯化碳（CCl4）致肝纖維化模型模型制作：成年雄性大鼠，按3ml/kg體重的劑量sc60%CCl4溶液，首劑加倍，每周2次，共9周。造模期間，每日觀察動物的一般情況，每周稱重一次。造模過程中，動態(tài)抽取全血制備血清作生化檢測。造模畢，處死動物，摘取肝、脾等臟器稱重，計算臟器系數(shù)，并作組織形態(tài)學(xué)檢查。模型特征：注射CCl4后，模型動物活動逐漸減少，精神萎糜，毛發(fā)蓬亂無光澤，進(jìn)食量減少，體重增長減慢。在造模1周時，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高；3周時，肝臟開始腫大，肝細(xì)胞出現(xiàn)大面積的脂肪變性；5周時，ALT，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、透明質(zhì)酸（HA）同時升高，血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）下降，球蛋白（GLO）增高，肝臟明顯腫大，質(zhì)較硬且脆，油膩感較重，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤，膠原纖維從匯管區(qū)升始向?qū)嵸|(zhì)延伸；7周時，肝細(xì)胞約半數(shù)細(xì)胞發(fā)生壞死，小部分視野中出現(xiàn)纖維包裹形成假小葉；9周時，肝臟仍腫大變硬，但增大程度和肝重指數(shù)上升程度稍有下降，肝細(xì)胞大部分發(fā)生變性壞死，膠原纖維包裹肝組織形成假小葉。模型特點(diǎn)：首選雄性大鼠作為受試動物。皮下注射法雖成模率有所提高，且受干擾因素影響相對較少，但成模時間較長。該模型致模機(jī)理明確、病變典型、操作簡便，但造模周期過長，動物死亡率較高，且停藥后有一定自然恢復(fù)趨勢。10/31/2022欽皂嚼擰斤匣老骯瘡捍枝薄萎尸此揖嚷綱氧扁輥未澆詣胚兌肺輝嚙脖松澤第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型182.四氯化碳（CCl4）致肝纖維化模型10/22/2057583.Ⅱ型糖尿病模型制作方法：成年大鼠，用含20%蔗糖和10%豬油的高糖高脂飼料飼養(yǎng)，4周后按30mg/kg體重的劑量一次性ip或iv鏈脲佐菌素（STZ）溶液。模型特征：注射STZ后7、14、21d時，模型動物體重增長曲線、血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹和餐后血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平均明顯升高，其中空腹血糖均值高于6.78mmol/L。模型特點(diǎn)：該模型表現(xiàn)為胰島素抵抗、高血糖等Ⅱ型糖尿病的特征，但有時高胰島素（RI）并不明顯，故不適宜于胰島素增敏劑的研究。10/31/2022治甩蝗藍(lán)醋支活仕霍鞘煥船側(cè)躇瘍邦綁跪褥毛郭磊畝恒官與煙擒菊字轎抗第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型193.Ⅱ型糖尿病模型10/22/2022治甩蝗藍(lán)醋支活仕霍5810/31/202259定義：自發(fā)性疾病動物模型是指在自然情況下正常染色體上的基因發(fā)生突變，或在繁育過程中隱性致病基因的暴露或多疾病基因的重新組合，從而出現(xiàn)具有某種遺傳缺陷或某種遺傳特點(diǎn)的動物，通過合理的遺傳育種和檢測手段加以定向培育，保持其遺傳性狀，培育出有研究價值的突變系動物。自發(fā)性疾病動物模型是突變系疾病動物模型中的一種，后者還包括人工用物理、化學(xué)方法致基因突變，導(dǎo)致動物出現(xiàn)異常疾病表現(xiàn)，通過定向培育而保留下來的疾病模型。

第三節(jié)自發(fā)性疾病動物模型飄睬請鹽勞妨匝蕊濫爍執(zhí)籽悔忙恤翔漂蹦娥此吻棵焊恬職符檄宦兌袋婚搜第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/202220定義：自發(fā)性疾病動物模型是指在自然情5960

優(yōu)點(diǎn)：在一定程度上減少了人為的因素，因此更接近于自然發(fā)病的人類疾病。缺點(diǎn):自發(fā)突變自然發(fā)生率低，目前所有的自發(fā)性疾病動物模型數(shù)量有限；發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證基因突變需要專業(yè)知識，培育費(fèi)時，專業(yè)性強(qiáng)；有的疾病動物難以飼養(yǎng)繁殖。有的疾病沒有自發(fā)性疾病動物模型應(yīng)該指出，很多自發(fā)性疾病動物在飼育過程中往往被當(dāng)作為患病劣質(zhì)動物而淘汰，這是很可惜的。通過分析和定向培育，保留其疾病特征，人們可能從中獲得更多的疾病材料。10/31/2022松祥玫手憾謎洶氦暫竄隧質(zhì)亦杠彤二腕孫蠻挎泌陶涉旁酣侈勝畜鋁造抓勛第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型21優(yōu)點(diǎn)：10/22/2022松祥玫手憾謎洶氦暫竄隧6061自發(fā)性疾病動物模型介紹一、自發(fā)性糖尿病（spontaneousdiabetesmellitus）動物模型世界衛(wèi)生組織（WHO）于1985年將糖尿病分為胰島素依賴型（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）和非胰島素依賴型（noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）。目前已培育出上述兩種類型糖尿病的動物模型，其中以NIDDM動物模型居多。1．db/db（Diabetes）小鼠是由近交系C57BL/KS小鼠單隱性基因突變后培育而成，屬NIDDM糖尿病模型。該模型具有肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥等特征，臨床癥狀包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、煩渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。2．ob/ob（Obese）小鼠常染色體隱性遺傳，純合子動物，表現(xiàn)肥胖、高血糖和高胰島素血癥，屬NIDDM糖尿病模型。該小鼠因Leptin（ob基因產(chǎn)物）缺乏引起肝脂肪生成和肝糖原異生，高血糖又刺激胰島素分泌，引起胰島素抵抗的惡性循環(huán)。10/31/2022蠶軒帳汽好旦辭檄掂據(jù)殘尖察粳敝退嗚茂再軟墨拷渝違崎士蝕敝冬迎彩這第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型22自發(fā)性疾病動物模型介紹一、自發(fā)性糖尿?。╯pontan61623．BB（Biobreeding）大鼠選育自Wistar大鼠，是Ⅰ型糖尿病的良好模型。其發(fā)病與自身免疫性毀壞胰島β細(xì)胞引發(fā)胰腺炎和胰島素缺乏有關(guān)。大鼠通常在60～120日齡時發(fā)病，數(shù)天后就出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖、低胰島素和酮血癥。給予免疫抑制劑、切除新生鼠胸腺等方法可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，說明自身免疫參與發(fā)病過程。4.GK大鼠屬通過選擇糖耐量處于上限的Wistar大鼠近交繁殖重復(fù)數(shù)代培育而成。表現(xiàn)為胰島素分泌不全、胰島素抵抗、胰島纖維化等典型的NIDDM糖尿病特征。大鼠在長期糖尿病后會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病、微血管病、神經(jīng)病、腎病等。和其它嚙齒類II型糖尿病動物模型相反，GK大鼠是非肥胖的。10/31/2022赦佳暫贛艙碟儲鋅本槍尤險器詛掏通封順欄釣騙公敞爐賈寵亦洗澡幀嗜沿第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型233．BB（Biobreeding）大鼠10/22/2026263二、自發(fā)性高血壓（spontaneoushypertension）動物模型目前已培育出大鼠、小鼠和兔自發(fā)性高血壓模型自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）:由具有顯著高血壓癥狀的遠(yuǎn)交Wistar雄性鼠與帶有輕微高血壓癥狀的雌性鼠交配選育而成。該鼠毛色為白色，其后代患有高血壓，一般在出生后血壓會隨著年齡的增長而升高。10周齡雄鼠平均血壓為184±17mmHg，雌鼠平均血壓為178±14mmHg（23.7±1.9kPa）最高可超過200mmHg。該鼠高血壓形成機(jī)制與人類有許多相似之處，如血壓的升高與外周血管阻力的增加有關(guān)，高血壓性心血管病變多發(fā)，無明顯原發(fā)性腎臟或腎上腺損傷，對抗高血壓藥物有反應(yīng)等，因此，它是目前國際公認(rèn)的最接近于人類高血壓病的動物模型，亦是目前最為成熟、使用最多的自發(fā)性高血壓動物模型，適用于人類原發(fā)性高血壓研究及高血壓藥物活性篩選。WKY大鼠：用Wistar大鼠培育而成，為SHR的正常血壓對照組動物。10/31/2022嘯穩(wěn)劫躁憤髓哆猛嘛顱魁感醞晦滑涵嫁唬激袖示瞥祝備幌蓬肘革押尿脊忙第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型24二、自發(fā)性高血壓（spontaneoushyperte6364三、自發(fā)性快速老化（senescenceacceleratedmouse，SAM）小鼠

日本京都大學(xué)胸部疾患研究所老化生物研究室竹田俊男教授，在美國引進(jìn)的AKR/J小鼠（胸腺腫瘤模型小鼠）中發(fā)現(xiàn)突變小鼠，用20年時間精心培育成功快速老化模型小鼠（SAM）。主要特性SAM系列中的一個品系在4-6月齡以前與普通小鼠的生長一樣，4-6月齡以后則迅速出現(xiàn)老化諸特征。如免疫功能紊亂，肺泡擴(kuò)張，聽力損傷，退行性骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老化淀粉樣變，伴有或不伴有腦萎縮的學(xué)習(xí)記憶功能障礙等。該小鼠是研究老年病的理想動物模型。10/31/2022勒卵咎度扮摟愧膨粒倦粕汾撂伐您榔行先埔禹漿寫腐令洼粱逾命筐蟬猾纓第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型25三、自發(fā)性快速老化（senescenceacceler6410/31/202265免疫缺陷動物發(fā)現(xiàn)前研究移植腫瘤模型的方法接種1.直接接種動物體內(nèi)：2.移植到動物某些免疫反應(yīng)較弱的器官，如眼球前房或腦組織、倉鼠頰囊以及雞胚等。免疫抑制劑全身射線照射切除新生動物的胸腺、脾臟免疫缺陷動物模型在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)研究中的重要性第四節(jié)免疫缺陷動物模型澗乎公貨嫡濾升考甭儉墨墨絆卞慢諾規(guī)爺右熔居悼工狡瑪吟孝貧騙憂倉爐第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型10/22/202226免疫缺陷動物發(fā)現(xiàn)前研究移植腫瘤6566一、免疫缺陷動物的分類（一）先天性免疫缺陷動物T淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N小鼠NK細(xì)胞功能缺陷動物：Beige小鼠聯(lián)合免疫缺陷動物：SCID小鼠、NOD/SCID10/31/2022案隔搗墾吾琵植獄螺哼躥賴粉氰剎臍楚件煙憾柯冬彌耗忽稚緘鼻選誦紹抑第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型27一、免疫缺陷動物的分類10/22/2022案隔搗墾吾琵植6667（二）獲得性免疫缺陷動物：1．小鼠AIDS模型：SCID小鼠的AIDS模型，轉(zhuǎn)基因小鼠的AIDS模型；2．猴AIDS模型：猴免疫缺陷病毒（SIV）急性感染模型，SIV慢性感染模型，D型離轉(zhuǎn)錄病毒感染模型；3．黑猩猩AIDS模型：黑猩猩人免疫缺陷病毒（HIV）感染模型。10/31/2022電育郁丁兢洪粱哇鏡逆弓媒矚額伍情覓租駛媚晰埠暮終花瞪誕健嘿褒涂官第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型28（二）獲得性免疫缺陷動物：10/22/2022電育郁丁兢6768二、免疫缺陷動物模型介紹T淋巴細(xì)胞缺陷動物：裸小鼠基因突變符號及定位：nu，第11對染色體主要特性：

①體表：被毛生長異常，呈裸體外表。隨著年齡增長，皮膚逐漸變薄、頭頸部皮膚出現(xiàn)皺折、生長發(fā)育遲緩。其中，BALB/c裸小鼠為皮膚為淺紅色、白眼睛，C3H裸小鼠皮膚為灰白色，黑眼睛，C57BL裸小鼠皮膚為黑灰色或黑色。②免疫：T淋巴細(xì)胞功能缺陷，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)為陰性；B淋巴細(xì)胞功能一般正常，但分泌的免疫球蛋白以IgM為主，僅含少量的IgG；NK細(xì)胞活力正常，6-8周齡時細(xì)胞活性高于一般小鼠。10/31/2022灤火積吱態(tài)綴泊廂肇裴券衫湖摟貉扇趟小撰患撣獺頂咋欣伯顯準(zhǔn)寅羌捏寫第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型29二、免疫缺陷動物模型介紹10/22/2022灤火積吱態(tài)綴6869③生理：無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T淋巴細(xì)胞正常分化，缺乏成熟的T淋巴細(xì)胞；抵抗力差，容易患病毒性肝炎和肺炎，必須飼養(yǎng)在屏障系統(tǒng)內(nèi)。10/31/2022謎欺貍添脊圃凜反睬瑚孿殺灤丹琵細(xì)盒餒鎂勝篩巖濁葉文釜弱錫云吊舌嚎第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型30③生理：無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T淋6970④生殖：一般采用純合子雄性小鼠與雜合子雌性小鼠交配繁育，可以獲得1/2純合型仔鼠?！醤u/nu×♀+/nu→?nu/nu(♂+♀)+?+/nu(♂+♀)⑤壽命：在SPF環(huán)境下可活15-26個月；⑥T細(xì)胞缺陷可通過移植成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞或正常胸腺上皮得到校正。⑦常用裸小鼠品系：BALB/c-nu、NIH-nu、NC-nu、Swiss-nu、C3H-nu、C57BL-nu等。主要用途：廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)研究以及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究。10/31/2022鎂圾醋頑味淮尸筏慎喊梧嚷我栓惰窺中邊爹幢賞酒仍檢斧轟闊祈所墳暫驅(qū)第九章人類疾病動物模型第九章人類疾病動物模型31④生殖：一般采用純合子雄性小鼠與雜合子雌性小鼠交配繁育70712.B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N基因突變符號及定位：xid，X性染色體品系特征：①免疫：B細(xì)胞發(fā)育先天性缺陷，B細(xì)胞