重癥感染的抗感染治療及其策略課件

抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學－以醫(yī)院感染為例

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略

抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治SepsisSIRSplusDocumentedInfection重癥感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992Sepsis重癥感染？SevereSepsisSepticMortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:OrganfailureMortalityinsepsisMortality(臨床決策臨床決策證據(jù)病人資料基礎、臨床、流行病學研究隨機對照研究（RCT）

系統(tǒng)綜述知識病人/醫(yī)生因素文化信仰個人價值經驗文化程度外部的規(guī)定和限制政策法律社會標準時間醫(yī)藥費報銷指南倫理道德臨床決策臨床決策證據(jù)知重癥感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高齡疾病治療臨床疾?。腥舅屡R床綜合征中樞神經系統(tǒng)－CNS醫(yī)院獲得性肺炎－HAP呼吸機相關肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血癥－Bacteremia肺炎－pneumonia原發(fā)性或不明原因－Primaryorunknown嚴重軟組織感染－Severesofttissue重癥感染宿主因素－Hostfactor重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirulencepathogens金黃色葡萄球菌－S.aureus銅綠假單孢菌－P.aeruginosa化膿性鏈球菌－S.pyogenes醫(yī)院獲得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原體因素－Pathogenfactors高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirule

醫(yī)院感染的定義

廣義定義：任何人員在醫(yī)院活動期間遭受病原體侵襲而引起的任何診斷明確的感染或疾病狹義定義：住院病人在住院期間遭受病原體侵襲而引起的任何診斷明確的感染或疾病

醫(yī)院感染的定義－WHO住院病人陪診人員醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護理工作

被感染而引起任何臨床顯示癥狀的微生物性疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀.醫(yī)院感染的定義－WHO住院病人醫(yī)院感染的定義－CDC住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)生此感染也未處于此感染的潛伏期.對潛伏期不明的感染,凡發(fā)生于入院后者皆可列為醫(yī)院感染.若入院時已發(fā)生的感染直接與上次住院相關亦列為醫(yī)院感染.醫(yī)院感染的定義－CDC住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)醫(yī)院感染的定義－中國凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染而引起的任何顯示癥狀的疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀,均應稱為醫(yī)院感染.“住院病人和醫(yī)院職工在醫(yī)院里受到的感染并出現(xiàn)癥狀者”醫(yī)院感染的定義－中國凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染醫(yī)院感染的分類病原體來源內源性感染

外源性感染

感染部位

呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)心血管系統(tǒng)、皮膚軟組織、手術切口、血流微生物種類

醫(yī)院感染的分類病人遭受其本身固有細菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病人的體表及體內，多數(shù)為人體正常定植菌。即所謂條件致病菌造成的感染。寄生部位的改變菌群失調醫(yī)院感染－內源性醫(yī)院感染病人遭受其本身固有細菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病

醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染

也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內非本人自身存在的病原體侵襲而發(fā)生的感染。包括病人到病人，醫(yī)務人員到病人的直接感染以及通過物品對病人的間接感染。

醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染HAZARDSINTHEICUWeinsteinRA.AmJMed1991;91(suppl3B):180SHAZARDSINTHEICUWeinsteinRA院內感染特征耐藥菌感染為主條件致病菌為主伴基礎疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年等大多與醫(yī)療有關：手術、ICU、抗生素治療困難、病死率高醫(yī)院感染并不等同于重癥感染院內感染特征耐藥菌感染為主醫(yī)院感染并不等同于重癥感染重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學－以醫(yī)院感染為例

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略

抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54MicrobiologyofsepsisMartinG重癥感染的抗感染治療及其策略-課件PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究設計:點發(fā)生率17國家,1447個ICU,10,038病人醫(yī)院感染4,501病人發(fā)生醫(yī)院獲得性感染(44.8%)

肺炎: 967(46.9%)

其它下呼吸道感染: 368(17.8%)

泌尿道感染: 363(17.6%)

血流感染: 247(12.0%)Source:VincentJ-L,etal.JAMA1995;274:639-644.PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究設計:點內科ICU醫(yī)院感染主要部位n=13,592RichardsMJ,etal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:510-515內科ICU醫(yī)院感染主要部位n=13,592RichardsEMERGINGPATHOGENS8百萬額外住院日88,000死亡45億$費用70%是由于至少對一種抗感染藥物耐藥微生物所致Martone,etal(1992).In:HospitalInfections,3rdEdition(BennettandBrachman,Eds.):577-96EMERGINGPATHOGENS8百萬額外住院日Mar美國醫(yī)院感染常見菌群構成的變化美國醫(yī)院感染常見菌群構成的變化22.9%66.4%綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其他內感染致病菌分布比例院張永信，顧建傳等，醫(yī)院內感染的兩年前瞻性調查，中華醫(yī)學雜志1991年第71卷第5期22.9%66.4%綠膿桿菌13.3%內感染致病菌分布比例院院內感染革蘭陰性菌分布*汪復，朱德妹等，2003,3*王輝，陳民鈞等，2003,3院內感染革蘭陰性菌分布*汪復，朱德妹等，2003,3*王輝，可分析菌數(shù)=9890/10575(93%)菌名

94 95 96 98 99 00 01 all綠膿桿菌 142 258 329 305 282 362 363 2041大腸桿菌 101 158 300 319 260 356 302 1796克雷伯菌屬 81 203 177 291 257 312 258 1579不動桿菌屬 92 147 164 204 205 224 268 1304腸桿菌屬 60 136 119 234 236 206 194 1185嗜麥芽窄食單胞 15 1 97 50 33 95 106 397變形桿菌屬 27 66 38 47 45 53 26 302沙雷菌屬 13 30 41 43 19 26 31 203假單孢菌屬 6 39 74 32 35 18 9 195枸櫞酸桿菌屬 29 23 37 40 32 64 42 81黃桿菌屬 3 14 5 7 10 10 17 66洋蔥博克菌 1 1 11 13 10 14 15 65NPRS歷年參加者---32家64次可分析菌數(shù)=9890/10575(93%)菌名 94 9最常出現(xiàn)的前5位G-桿菌排名表97年98990001綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌大腸桿菌大腸桿菌大腸桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌不動桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌不動桿菌克雷伯桿菌不動桿菌不動桿菌不動桿菌陰溝桿菌腸桿菌屬最常出現(xiàn)的前5位G-桿菌排名表97年98NOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S.,1992-1999病原體血流感染

醫(yī)院獲得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3%(1)

----

2.7%(7)Enterococcussp.13.5%(2)

1.7%(8)13.8%(3)S.aureus12.6%(3)18.1%(1)

1.6%(8)C.albicans

5.0%(4)

4.7%(5)15.8%(2)Enterobactersp.

4.9%(5)11.2%(3)

5.1%(6)P.aeruginosa

3.8%(6)17.0%(2)11.0%(4)K.pneumoniae

3.4%(7)

7.2%(4)

6.2%(5)E.Coli

2.3%(8)

4.3%(6)17.5%(1)Allothers17.2%31.5%26.3%BSI,bloodstreaminfection;CNS,coagulasenegativestaphylococci,HAP,hospitalacquiredpneumonia;UTI,urinarytractinfectionNOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌ICUPatientsNon-ICUPatiEvolutionofAntimicrobialResistanceinGramPositiveCocciS.aureusPenicillin[1960s]Penicillin-resistantS.aureusMethicillin[1980s]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin[1997]Vancomycin(glycopeptide)-IntermediateResistantS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus[1990s][2002]EvolutionofAntimicrobialRes

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.ICUPatientsNon-ICUPati細菌對抗菌藥物的耐藥機制產生各種滅活酶有關抗菌藥物主要細菌

β－內酰胺酶β－內酰胺類GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷類GNR、葡萄球菌、腸球菌氯霉素乙酰轉移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改變

PBPs改變β－內酰胺類MRS、PRSPDNA螺旋酶改變喹諾酮類GNRRNA多聚酶改變利福平GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬合成D丙氨酸D乳萬古霉素VRE

酸酶泵出系統(tǒng)增多/強四環(huán)素/喹諾酮類GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少喹諾酮類GNR、

間隔縮小/biofilm細菌對抗菌藥物的耐藥機制產生各種滅活酶有結構分類功能分類名稱 來源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 絲氨酸-LamC1 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶質粒青霉素類＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 廣譜酶質粒青霉素類＋ TEM-1，2、SHV-1

頭孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超廣譜酶質粒青霉素類＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/單環(huán)

2br 耐酶抑制劑廣譜酶質粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧芐青霉素酶質粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羥芐西林BRO-1,-22e 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素＋ 頭孢菌素誘導酶Cxase2f 非金屬碳青霉烯酶染色體PC/頭孢菌素＋IMI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶質粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色體青霉素－ Zinc-LamB3 金屬酶染色體全部B內酰胺類－ IMP-1,CcrA,L-1b內酰胺酶分類及其特性結構分類功能分類名稱 ExtendedSpectrumb-Lactamases(ESBLs)質粒介導被酶抑制劑所抑制克雷伯菌屬和大腸桿菌常見所有腸桿菌科,以及其它GNR>100種以上底物親和性不同TEM,SHV,CTX產ESBL菌對所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥常規(guī)檢測時可表現(xiàn)未敏感ExtendedSpectrumb-LactamasesESBLsinChinaSENTRYdata1:大腸桿菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌 >20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3華山醫(yī)院,1000菌細菌4:51%－肺炎克雷伯菌24%－大腸桿菌多為CTX-M和TEM1BellJM,DiagMicrobiolInfectDis2002;1932LiCR,IntJAntimicrobagent2003;5213MundayCJ,IntJAntimicrobAgent2004;1754XiongZ.DiagMicrobiolInfDis2002;195ESBLsinChinaSENTRYdata1:1B染色體頭孢菌素酶特點基因阻遏子細菌DNA-內酰胺酶產生基因被暫時去抑制-內酰胺酶誘導誘導型：－內酰胺類抗生素-內酰胺酶產生基因被抑制敏感菌株暫時失活的基因阻遏子染色體頭孢菌素酶特點基因阻遏子細菌DNA-內酰胺酶產生基因染色體頭孢菌素酶特點ampD基因發(fā)生突變細菌DNA-內酰胺酶產生基因被穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產-內酰胺酶突變結構型:染色體頭孢菌素酶特點ampD基因細菌DNA-內酰胺酶產生基易產AmpC酶的細菌腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產ESBL的細菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌易產AmpC酶與ESBL的細菌易產AmpC酶的細菌易產ESBL的細菌易產AmpC酶與ESB產AmpC酶細菌的耐藥表型青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感產AmpC酶細菌的耐藥表型青霉素類抗生素耐藥臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報告中判定

高產AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感馬斯平

敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報告中判定

ESBL 治療原則針對ESBL特性及耐藥特點，推薦使用：碳青酶烯類抗生素

b-內酰胺類/酶抑制劑

ESBL 治療原則針對ESBL特性及耐藥特點，推薦使用：2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實驗室分離到的產ESBLs的細菌，即使體外試驗對頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報告耐藥。體外敏感的頭孢菌素能否用于治療產ESBLs細菌感染？？？？？2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實驗室分離到的產ESBWhyshouldproducersbeconsideredresistanttoallpenicillinsandcephalosporins?接種效應－Inoculumeffect高接種量時，MIC明顯增加動物試驗研究－Animalstudies失敗:頭孢菌素>b-內酰胺酶抑制劑復合制劑>卡巴配能劑量,感染部位,接種量病人資料Whyshouldproducersbeconsid接種效應（Inoculumeffect）多種因素會影響藥物敏感性測試的結果－接種細菌量的多少實驗室中－檢測MIC時常用濃度為105CFU/ml的接種量臨床中－菌血癥患者體內的病菌濃度一般為103–104

CFU/ml組織感染的病菌濃度為105–107

CFU/ml

腦膜炎的病菌濃度為107–108

CFU/ml。接種細菌數(shù)量多時，細菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時出現(xiàn)耐藥的可能性也較大當接種細菌數(shù)量增多時，抗菌藥物的MIC會有改變抗菌藥物對某一細菌的MIC隨細菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為－接種效應接種效應（Inoculumeffect）多種因素會影響藥物標準接種物（105）和大接種物（107）時抗菌藥對產ESBLs大腸埃希菌的MIC（ug/ml）ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,2001;45(12):3548-5422>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢曲松酶菌株在細菌不同接種物情況下的藥物MIC值（ug/ml）美羅培南1051070.030.030.030.030.030.060.030.060.030.030.030.030.030.06標準接種物（105）和大接種物（107）時抗菌藥對產ESBL接種效應－啟示嚴重感染時體內的菌量較多，接種物效應明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產ESBL細菌即使體外敏感，體內療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對產ESBSLs細菌的體內療效更加可靠這也是為什么NCCLS規(guī)定：“凡是產ESBLs的細菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應報告耐藥”的重要原因ESBLsORMICs??????接種效應－啟示嚴重感染時體內的菌量較多，接種物效應明顯的抗生使用頭孢吡肟治療5例(頭孢吡肟的MIC值分別為2，1.5，0.5，8，8mg/L)，1例治愈(MIC值為1.5)，4例治療失敗?！绑w外敏感”頭孢菌素治療產ESBLs細菌感染失敗率使用頭孢吡肟治療5例(頭孢吡肟的MIC值分別為2，1.5，0AmpC治療原則對嚴重感染,首選碳青酶烯類也可以應用四代頭孢菌素對一般感染或嚴重感染病情穩(wěn)定后改藥，根據(jù)藥敏結果選用氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星）及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素AmpC治療原則對嚴重感染,首選碳青酶烯類重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥物選擇的啟示－耐藥現(xiàn)狀重癥感染的抗感染治療策略

抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM2001;345:1368-73Earlygoal-directedtherapyRiv01020304050Mortality(%)StandardCollapsusEarlygoal-directedtherapyP=0.009-17%Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM2001;345:1368-7347%30%01020304050Mortality(%)StandaGaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73GaininmortalityinPatients重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

每一種藥物的特性？伊米配能VS美羅培南？當?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥物的使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細菌的接種數(shù)量尚低重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSQuinolonesCoverage:S.aureus,GNRs,P.aeruginosaHoles(ciprofloxacin):Pneumococcus,Listeria,Enterococcus,Anaeroboes,MRSA(manystrains),LegionellaHoles(Levofloxacin,Gatifloxacin,Moxifloxacin):Listeria,Enterococcus,MRSA(manystrains),AnaerobesBROADSPECTRUMANTIMICROBIALSQBROADSPECTRUMANTIMICROBIALS3oCephalosporinsAgents:Ceftriaxone,ceftazidime,cefotaxime,cefoperazoneCoverage:+S.aureus,GNRs,P.aeruginosa(ceftazidime,cefoperazone)Holes:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides4oCephalosporinsAgents:CefepimeCoverage:S.aureus,streptococci,GNRs,P.aeruginosaHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,BacteroidesBROADSPECTRUMANTIMICROBIALS3BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamCoverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,LegionellaCarbapenems(Imipenem,Meropenem)Coverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,LegionellaBROADSPECTRUMANTIMICROBIALSP亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較G+G-銅綠假單孢菌不動桿菌厭氧菌亞胺培南+++++++++美羅培南++++++++亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較G+G-銅綠假單孢菌不動桿菌IMP及MEP為相似藥均對青霉素結合蛋白(PBPs)高親和力均對大部分超廣譜β-內酰胺酶穩(wěn)定ESBLsAmpCOXA均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌均為治療革蘭陰性菌嚴重感染最有效的一線經驗用藥之一均為抗綠膿桿菌藥－爭論的焦點??！IMP及MEP為相似藥均對青霉素結合蛋白(PBPs)高親和力綠膿桿菌的耐藥機制外排泵亢進

MEP IMP泵A

MexA-MexB－OprM過度表達 + +/-泵B

MexE-MexF－OprN過度表達 + -外膜通透性下降（OprD缺損） + +++酶天然來源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽） ＋ ＋獲得性碳青霉烯酶B類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1 + ＋＋A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + +D類：OXA23-27、40、48、54 + +C類：AmpC － －PBPs的變異－美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強；亞胺培南對臨床分離的銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）綠膿桿菌的耐藥機制外排泵亢進 MEP IMP這些差別引起了“爭論”亞胺培南：選擇出OprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及β-內酰胺類美羅培南：我獲得耐藥要難得多，因為要兩個突變因子：OprD、泵出系統(tǒng)同時出現(xiàn)兩個突變的頻率是<10-14，而非<10-7這些差別引起了“爭論”亞胺培南：Mystic監(jiān)測幾年來的結果證明耐藥發(fā)生率很低除銅綠假單孢菌外的其他GNB很少耐藥金屬酶，VIM酶等侵犯兩方，但流行很慢“爭論”－結果Mystic監(jiān)測幾年來的結果證明耐藥發(fā)生率很低“爭論”－結果臨床療效的PK/PD標記參數(shù)ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷值)半衰期AUC高于MIC時間時間血清濃度Cmax(峰值)AUC24MIC臨床療效的PK/PD標記參數(shù)Reprintedwith藥效學比較:

亞胺培南與美羅培南 計算亞胺培南和美羅培南高于MIC(4g/mL和1g/mL)的時間百分比*用藥方案 時間百分比

>4g/mL

>1g/mL亞胺培南500mgq6h 45% 78%美羅培南1gmq8h 46% 71%*這一計算是回顧性的，計算中所應用的數(shù)據(jù)來自以前的藥代動力學研究MoutonJWetal.ClinPharmacokinet2000;39:185-201.Meropenem-dosingregimencansolve!imipenemdose1gnot0.5藥效學比較:

亞胺培南與美羅培南 計算亞胺培南和美羅培南高于亞胺培南:體外較低的血漿內毒素濃度Oneclinicalisolateofeachpathogenwastested.HoriiTetal.FEMSImmunolMedMicrobiol1998;21:297-302.050100150200250300123456大腸桿菌血漿內毒素濃度(ngml-1)123456粘質沙雷氏菌

123456肺炎克雷伯菌123456銅綠假單胞菌123456普通變形桿菌123456奇異變形桿菌未用藥 頭孢他啶亞胺培南 帕尼培南美羅培南 比阿培南亞胺培南:體外較低的血漿內毒素濃度Oneclinical碳青霉烯－小結亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌活性前者稍強于后者，抗G-桿菌則相反，但對不動桿菌亞胺培南稍強。抗厭氧菌活性相似。PK/PD特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。銅綠假單孢菌對兩藥的耐藥機制不同。OprM過度表達和OprD2缺失都可以影響美羅培南，而亞胺培南主要與OprD2缺失有關。碳青霉烯－小結亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌碳青霉烯－小結亞胺培南治療G-桿菌釋放內毒素最低中樞神經系統(tǒng)不良反應在臨床觀察中二者并無明顯差異美羅培南批準用于中樞神經系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南碳青霉烯－小結亞胺培南治療G-桿菌釋放內毒素最低重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

每一種藥物的特性？伊米配能VS美羅培南？

當?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥物的使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細菌的接種數(shù)量尚低重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥補充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥聯(lián)合治療的價值有限b-內酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64隨機研究,非中性粒細胞缺乏者,7586病人無差異－病死率、臨床和細菌學失敗率以及耐藥性－聯(lián)合：OR=0.87；單藥：0.86

在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(426病人)單藥治療復合感染少(OR=0.79,NS)聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多(單藥：OR=0.36)－Pauletal.BMJ2004;328:668.聯(lián)合治療的價值有限b-內酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

每一種藥物的特性？伊米配能VS美羅培南？當?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？

先期抗感染藥物的使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細菌的接種數(shù)量尚低重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性先期應用抗感染藥物－耐藥菌感染機會增加010203040506070WithPriorAntibioticTherapy(n=96)WithoutPriorAntibioticTherapy(n=39)P<0.001135episodesofVAP(prospective)

*TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.%withMRSA,P.aeruginosa,A.baumannii,S.maltophilia先期應用抗感染藥物－耐藥菌感染機會增加01020304050重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

每一種藥物的特性？伊米配能VS美羅培南？當?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥物的使用？注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細菌的接種數(shù)量尚低重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性AcinetobacteronlyinfectshighlydebilitatedpatientsWithrelativelylowmortality8-12%H.RichetICAAC2004Abstract#403MRSAPaeruginosaAcinetobacterSmaltophiliaPathogenicityHostdebilitationAcinetobacteronlyinfectshigIndependentpredictorsofmortalityinAbaumaniibacteremiaImmununosuppression(OR:24,3.4-168)Recentsurgery(OR:23,3.1-169)Acuterespiratoryfailure(OR:13;2-78)Acuterenalfailure(OR:18;2-154)Septicshock(OR:22,4.5-11.5)ChenHPetalJMicrobiolImmunolInfect2005;38:127-136Independentpredictorsofmort重癥感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

每一種藥物的特性？伊米配能VS美羅培南？當?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結果？

聯(lián)合用藥？早期、充分治療感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細菌的接種數(shù)量尚低充分治療改善預后重癥感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性Pseudomonasbacteremia410例－癌癥病人(多為白血病)抗銅綠假單孢菌治療－67%治愈未抗銅綠假單孢菌治療－14%治愈延遲治療1-2天

治愈率從74%降至46%抗假單孢菌治療:beta-內酰胺類－72%治愈氨基糖苷類－僅29%治愈BodeyGP,etal.ArchInternMed1985Pseudomonasbacteremia410例－癌癥DelayineffectivetherapyHAPKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.%PatientsReceivingInitialInadequateTherapy02040Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,199926%*35%34%24%DelayineffectivetherapyHAPEffectofadequacyofempirictherapyonmortality0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapyMortalityHarbarth,2003EffectofadequacyofempiricDe-escalatingstrategy充分治療？

vs

抗感染藥物濫用？開始選用能夠覆蓋可能病原體的藥物或者聯(lián)合細菌學結果陽性后改用窄譜抗菌藥物

De-escalatingstrategy充分治療？v懷疑HAP,VAP或HCAP取得LRT標本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢查48-72Hs臨床改善

降階梯治療，如果可能.治療7-8天和再評估尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結果&臨床反應評估:(體溫,WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動力學改變以及器官功能）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標本顯微鏡檢查陰性，應開始經驗性抗感染治:ATS分組和當?shù)匚⑸飳W資料培養(yǎng)-考慮停藥調整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-懷疑HAP,VAP或HCAP取得LRT標本培養(yǎng)(定量或者2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VCA的危險因素先前90d內接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險因素最近90d內住院≥2次居住在護理之家或擴大護理機構家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）

30d內慢性透析治療家庭傷口護理家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療ATS.AmJRespirCareMed2005;171:3882005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VCA的VAP－耐藥菌感染的危險因素135次VAP－ICU變量

OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001廣譜ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531VAP－耐藥菌感染的危險因素MV>7days/priHAP－無MDR危險因素者初始經驗治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌 （抗菌藥物敏感)

腸桿菌屬

大腸桿菌

克雷伯菌屬

變形桿菌屬

粘質沙雷氏菌推薦抗菌藥物頭孢曲松或左氧,莫西,或環(huán)丙或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP－無MDR危險因素者初始經驗治療可能病原體推薦抗菌藥物可能病原體銅綠假單孢菌ESBL(+)肺炎克雷伯桿菌不動桿菌屬MRSA嗜肺軍團軍治療抗假單孢菌活性頭孢菌素 (頭孢吡肟,頭孢他定)或抗假單孢菌活性碳青霉烯 (亞胺培南,美羅培南)或派拉西林-他坐巴坦 ＋環(huán)丙沙星或

左氧氟沙星或氨基糖苷利奈唑烷

或

萬古霉素ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP－有MDR危險因素者初始經驗治療可能病原體治療ATS.AmJRespirCritC晚發(fā)或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經驗性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類

CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg?d

CTD2.0q8h

TBM7mg/kg?d碳青霉烯

AMK20mg/kg?d

IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS

MEP1.0q8h

LVF750mgqd

CIP400mgq8h-L/-LAI萬古霉素15mg/kgq12h

PiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h晚發(fā)或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經驗性抗生素靜脈給用CPIS判斷VAP病情變化63例機械通氣>72hrs病人證實VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng).CPIS測定:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7CPIS增加－VAP-3～VAP，然后明顯下降(p<0.001)－30例存活者下降明顯－33例死亡者下降不明顯CPIS中,只有PaO2/FIO2

能在VAP+3預示生存和死亡－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682用CPIS判斷VAP病情變化63例機械通氣>72hrs病－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682SimplifiedClinicalPulmonaryInfectionScore－Lunaetal:CritCareMed200CPIS演變Overall(n=63)Non-survivors(n=33)Survivors(n=30)CPIS演變Overall(n=63)Non-surviv抗感染是否充分與CPIS抗感染治療充分抗感染治療不充分抗感染治療不充分抗感染治療充分抗感染是否充分與CPIS抗感染治療充分抗感染治療不充分抗感染De-EscalationtoMonotherapyinHAP對于非銅綠假單孢菌感染,單藥治療恰當

－包括：－環(huán)丙沙星,伊米配能－MP,etal.AAC1994;38:547-557－美羅培南,頭孢吡肟,pip/tazo，可能包括大劑量左氧氟沙星－

ClinTher2003;25:485對于嚴重VAP只用單藥治療進行降階梯策略De-EscalationtoMonotherapyi對于假單孢菌感染,聯(lián)合氨基糖苷類藥物不比單藥治療好其它聯(lián)合(如?－內酰胺類/喹諾酮類)不清是氨基糖苷類的問題嗎？肺臟穿透性差酸性pH低時活性不佳腎臟毒性限制其應用De-EscalationtoMonotherapyinHAP對于假單孢菌感染,聯(lián)合氨基糖苷類藥物不比單藥治療好De-EVAP的短療程治療前瞻性,多中心、隨機研究：初始恰當治療

前提下，比較8天(n=197)vs15天(n=204)治療的臨床效果28天病死率、復發(fā)率相似短程治療組：不用抗菌藥物時間長(p<0.001)；再感染者MDR病原體少；

(42.1%vs.62%,p=0.04)

非發(fā)酵菌感染的細菌學失敗率高

(40.6%vs.25.4%,p=0.06)－Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.VAP的短療程治療前瞻性,多中心、隨機研究：初始恰當治療前重癥感染－Summary降階梯治療－早期和充分改善病人預后符合費用和效益比的原則降低總抗感染藥物的用量選擇耐藥可能性小的藥物在耐藥日趨嚴重的時代,重癥感染治療中碳青霉烯類確有其地位重癥感染－Summary降階梯治療－早期和充分重癥感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性

早期充分治療

充分治療

vs抗感染藥物濫用重癥感染的抗感染治療策略藥物選擇－高活性Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective應用耐藥可能性低的藥物－到位！治療決定個體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？

病人來源?選擇壓力用當?shù)氐谋O(jiān)測資料－不越位！耐藥交叉耐藥資料AvoidingtheadverseoutcomesAvoidingtheadverseoutcomesofresistance

－publichealthperspective減少耐藥減少耐藥的傳播感染控制減少耐藥出現(xiàn)減輕抗生素壓力減少使用可能誘發(fā)耐藥和交叉耐藥的藥物恰當?shù)慕o藥方案1847年維也納某醫(yī)院產科一部產婦產褥熱死亡率Avoidingtheadverseoutcomes重癥感染的抗感染治療及其策略-課件CyclingVsMixing

BergstromCTetal.ProcNatlAcadSci2004;101;13285–13290

CyclingGreaterheterogeneityatthelevelofthewardDifficulttoimplementControversialresultsMixingGreaterheterogeneityatthelevelofthepatientEasyimplementationNotscientificallyevaluatedCyclingVsMixingBergstromCTCampaigntoPrevent

AntimicrobialResistanceCentersforDiseaseControlandPreventionNationalCenterforInfectiousDiseasesDivisionofHealthcareQualityPromotionCliniciansholdthesolution!CampaigntoPrevent

Antimicrob

THANKYOUFORYOUR

ATTENTION&PATIENCETHANKYOU抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學－以醫(yī)院感染為例

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略

抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治療策略重癥感染與醫(yī)院感染抗微生物藥物耐藥時代

重癥感染的抗感染治SepsisSIRSplusDocumentedInfection重癥感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992Sepsis重癥感染？SevereSepsisSepticMortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:OrganfailureMortalityinsepsisMortality(臨床決策臨床決策證據(jù)病人資料基礎、臨床、流行病學研究隨機對照研究（RCT）

系統(tǒng)綜述知識病人/醫(yī)生因素文化信仰個人價值經驗文化程度外部的規(guī)定和限制政策法律社會標準時間醫(yī)藥費報銷指南倫理道德臨床決策臨床決策證據(jù)知重癥感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高齡疾病治療臨床疾?。腥舅屡R床綜合征中樞神經系統(tǒng)－CNS醫(yī)院獲得性肺炎－HAP呼吸機相關肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血癥－Bacteremia肺炎－pneumonia原發(fā)性或不明原因－Primaryorunknown嚴重軟組織感染－Severesofttissue重癥感染宿主因素－Hostfactor重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirulencepathogens金黃色葡萄球菌－S.aureus銅綠假單孢菌－P.aeruginosa化膿性鏈球菌－S.pyogenes醫(yī)院獲得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原體因素－Pathogenfactors高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirule

醫(yī)院感染的定義

廣義定義：任何人員在醫(yī)院活動期間遭受病原體侵襲而引起的任何診斷明確的感染或疾病狹義定義：住院病人在住院期間遭受病原體侵襲而引起的任何診斷明確的感染或疾病

醫(yī)院感染的定義－WHO住院病人陪診人員醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護理工作

被感染而引起任何臨床顯示癥狀的微生物性疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀.醫(yī)院感染的定義－WHO住院病人醫(yī)院感染的定義－CDC住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)生此感染也未處于此感染的潛伏期.對潛伏期不明的感染,凡發(fā)生于入院后者皆可列為醫(yī)院感染.若入院時已發(fā)生的感染直接與上次住院相關亦列為醫(yī)院感染.醫(yī)院感染的定義－CDC住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)醫(yī)院感染的定義－中國凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染而引起的任何顯示癥狀的疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀,均應稱為醫(yī)院感染.“住院病人和醫(yī)院職工在醫(yī)院里受到的感染并出現(xiàn)癥狀者”醫(yī)院感染的定義－中國凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染醫(yī)院感染的分類病原體來源內源性感染

外源性感染

感染部位

呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)心血管系統(tǒng)、皮膚軟組織、手術切口、血流微生物種類

醫(yī)院感染的分類病人遭受其本身固有細菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病人的體表及體內，多數(shù)為人體正常定植菌。即所謂條件致病菌造成的感染。寄生部位的改變菌群失調醫(yī)院感染－內源性醫(yī)院感染病人遭受其本身固有細菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病

醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染

也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內非本人自身存在的病原體侵襲而發(fā)生的感染。包括病人到病人，醫(yī)務人員到病人的直接感染以及通過物品對病人的間接感染。

醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染HAZARDSINTHEICUWeinsteinRA.AmJMed1991