一氧化氮合酶、血紅素氧合酶與肝癌的關(guān)系研究進展

一氧化氮合酶、血紅素氧合酶與肝癌的關(guān)系研究進展【關(guān)鍵詞】,一氧化氮合酶；血紅素氧合酶；原發(fā)性肝癌［摘要］一氧化氮合酶和血紅素氧合酶與原發(fā)性肝癌的發(fā)生和開展及轉(zhuǎn)移有親密的關(guān)系，本文就這方面的研究進展進展綜述。［關(guān)鍵詞］一氧化氮合酶；血紅素氧合酶；原發(fā)性肝癌一氧化氮合酶家族〔nitrixidesynthase，NS〕是內(nèi)源性生物合成酶［1～21］，NS有兩種形式：構(gòu)造型〔NS〕和誘導(dǎo)型〔iNS〕，ｃＮＯＳ主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和血小板等處，與細(xì)胞膜有關(guān)，以非活性的方式存在于胞漿內(nèi)，依賴Ｃａ2+鈣調(diào)素，可被各種激素、化學(xué)及機械因素作用于細(xì)胞而活化［20］，一氧化氮可反響于ｃＮＯＳ而抑制其活性。ｉＮＯＳ可為多種細(xì)胞誘導(dǎo)而產(chǎn)生，包括心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、中性白細(xì)胞、血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞［4］。ｉＮＯＳ可被內(nèi)毒素、干擾素-γ、IL-1、IL-2和腫瘤壞死因子α所誘導(dǎo)，糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子-β，IL-4和IL-10能抑制ｉＮＯＳ的轉(zhuǎn)錄［2］。通常情況下，ｃＮＯＳ產(chǎn)生ＮＯ的濃度為10～12ｍｍｏｌ，而ｉＮＯＳ激活后生成ＮＯ濃度最高可達(dá)9～10ｍｏｌ［20，21］。一氧化氮合酶是通過一氧化氮而發(fā)揮生理及病理作用的。在生物體內(nèi)N作為一種反響性極強的自由基，兼有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)的作用，同時又是一種效應(yīng)分子，介導(dǎo)調(diào)節(jié)包括血小板黏附與抑制、根底血壓的維持、肺泡血液灌流和通氣的匹配、長期突觸抑制、陰莖海綿體舒張、腎小球和骨髓的微循環(huán)、殺滅病原微生物和攻擊腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞毒性效應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)等多種病理、生理過程。1一氧化氮合酶與肝癌組織〔NS與肝癌組織〕1.1誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與肝癌組織〔ｉNS與肝癌組織〕目前，人們普遍認(rèn)為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與肝癌組織的癌變及浸潤才能有關(guān)。Jenkins等［1］將ｉNS基因轉(zhuǎn)染的人結(jié)腸腺癌細(xì)胞株移植到裸鼠體內(nèi)，腫瘤生長速度較對照組快且出現(xiàn)較多新生血管，腫瘤的侵襲性也更強。Gall等［2］在頭頸部腫瘤研究中提示ｉNS表達(dá)呈腫瘤浸潤性的周邊高，腫瘤核心表達(dá)低。非癌組織〔肉眼觀距癌組織邊緣1.5〕多呈陰性或彌漫弱陽性，但部分非癌組織中可見ｉNS呈陽性的細(xì)胞呈點狀分布；癌旁組織多呈陽性，提示ｉNS表達(dá)與肝組織癌變有關(guān)。提示ｉNS的表達(dá)與肝癌組織的浸潤才能有關(guān)。程天明等［3］研究結(jié)果顯示，iNS的表達(dá)與肝癌的分化程度無明顯相關(guān)，但其分布很有特點，癌旁組織中的肝硬化組織或慢性肝炎組織呈強陽性，提示表達(dá)與肝組織癌變有關(guān)。與癌組織核心相比，iNS在周邊癌組織及侵入纖維組織中的癌細(xì)胞呈強陽性，提示iNS的表達(dá)與肝癌組織的浸潤才能有關(guān)。國內(nèi)王魯?shù)龋?］應(yīng)用免疫組化檢測肝癌中NS的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ｉNS和ｅNS在肝炎后肝硬化的惡性轉(zhuǎn)化中起一定作用。周玉坤等［5］認(rèn)為iNS的持續(xù)的高表達(dá)，其強烈的細(xì)胞毒性作用可能會造成肝細(xì)胞損傷，繼而成為癌變的誘因。人們認(rèn)為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與肝癌組織的癌變及浸潤才能有關(guān)，其原因是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在促進肝癌的腫瘤血管形成中起一定的作用。Gall等［2］將高ｉNS表達(dá)的腫瘤細(xì)胞移植入兔角膜，有大量新生血管形成，用Ｌ－NAE〔ｉNS抑制劑〕處理時血管形成明顯減少。Ｈaradak等［6］在實驗性腫瘤組織中可見誘導(dǎo)型一氧化氮合酶〔ｉNS〕升高，其產(chǎn)生的ＮＯ可增加血管通透性，加速腫瘤組織營養(yǎng)供給而促進其快速生長。程天明等［7］的研究說明ｉNS及VEGF在促進肝癌的腫瘤血管形成中起一定的作用。付文峰等［11］研究顯示，肝癌組織ｉNS陽性表達(dá)和VD均值顯著高于癌周組織和非癌組織。在肝癌組織中ｉNS的陽性表達(dá)程度不同，VD值也不同，隨著其逐步增強，VD均值也逐漸增高，兩者呈正相關(guān)。在ｉNS陽性表達(dá)及高VD組中，3年生存率明顯低于ｉNS陰性表達(dá)及低VD組，說明ｉNS陽性表達(dá)及VD值與肝癌預(yù)后有關(guān)。1.2內(nèi)皮型一氧化氮合酶與肝癌〔eNS與腫瘤〕內(nèi)皮型一氧化氮合酶與肝癌的關(guān)系，認(rèn)為內(nèi)皮型一氧化氮合酶利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。黃開紅等［8］研究發(fā)現(xiàn)，H的2年內(nèi)復(fù)發(fā)組eNS的陽性率明顯高于無復(fù)發(fā)組，提示eNS可以促進腫瘤血管的形成和增加腫瘤的血供，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。在腫瘤組織中，細(xì)胞惡性增生造成腫瘤內(nèi)部微環(huán)境乏氧狀態(tài)以及產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘導(dǎo)ｉNS生成N，而VEGF可通過細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白及磷酸肌醇途徑增強NS〔包括eNS〕表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞增加生成N。程天明等［3］的實驗說明eNS在癌旁組織中不表達(dá)或弱表達(dá)，在瘤組織中的小血管那么明顯表達(dá)，提示eNS參與了腫瘤血液供給和血管基質(zhì)形成的調(diào)節(jié)，對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有重要影響。1.3一氧化氮〔N〕與肝癌的關(guān)系經(jīng)一氧化氮合酶作用，產(chǎn)生的底物一氧化氮〔N〕與肝癌的關(guān)系是什么？saidIP［10］證明，N的作用與其激活的不同細(xì)胞因子有關(guān)，激活TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6時可增強巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的才能，而激活I(lǐng)L-4、IL-10和TGF-β時作用相反。Jenkins等［1］用分泌N的細(xì)胞亞克隆研究N與腫瘤生長的關(guān)系，證明ＮＯ具有雙向性，即N在低濃度時促進腫瘤的生長，而在高濃度時抑制其生長的結(jié)論。目前，大多數(shù)人們認(rèn)為一氧化氮在腫瘤進展中起著雙刃刀樣作用［4］，與腫瘤組織部分的一氧化氮濃度、腫瘤類型、腫瘤細(xì)胞對一氧化氮的敏感性有關(guān)。如使腫瘤組織產(chǎn)生大量的一氧化氮那么對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，并能促進細(xì)胞的凋亡，阻斷腫瘤形成新生血管而有抑瘤作用。但腫瘤細(xì)胞暴露于低濃度的一氧化氮環(huán)境〔通常在本質(zhì)腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的一氧化氮濃度較引起細(xì)胞凋亡的濃度低1～2個數(shù)量級〕或腫瘤細(xì)胞通過別的機制如環(huán)氧化酶-2的產(chǎn)生可以抵抗一氧化氮的損傷，那么腫瘤組織中的一氧化氮在腫瘤的進展和血管形成中起促進作用。實體腫瘤中血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性一氧化氮在保證腫瘤最大血供、維持腫瘤生長中起重要作用，包括擴張腫瘤組織中的血管和促進腫瘤血管形成增加。一氧化氮同時能使小動脈擴張，減少白細(xì)胞和內(nèi)皮之間的互相作用，增加血管通透性。2血紅素加氧酶和肝癌的關(guān)系血紅素加氧酶〔Heexygenase，H〕是血紅素降解的起始酶和限速酶，它的主要功能是代謝血紅素形成膽綠素、一氧化碳〔〕和游離鐵〔Fe2+〕，該過程需要復(fù)原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸〔NADPH〕提供電子；膽綠素那么被膽綠素復(fù)原酶進一步復(fù)原。H在體內(nèi)有H-1、H-2、H-3三種同工酶，分別由不同基因所編碼。H-1為誘導(dǎo)型H，亦稱熱休克蛋白32〔HSP32〕，許多誘導(dǎo)因素均可引起其活性及蛋白量增加［14，15］。H-2是組成型酶，其作用多認(rèn)為與的神經(jīng)信使作用有關(guān)。H-3是最近發(fā)現(xiàn)的H，與H-2有90%的氨基酸同源性，可以在所有的組織中原生性表達(dá)［17］。H-3催化血紅素的才能很低，主要作用可能為介導(dǎo)H與血紅素的結(jié)合［18］。目前認(rèn)為H除降解血紅素外，尚有許多重要的生物學(xué)作用，確切地說，是因為血紅素的3種降解產(chǎn)物均被認(rèn)為具有重要的生理功能如膽綠素，膽紅素均是體內(nèi)強抗氧化劑［18］，是氣體信使分子，在神經(jīng)元信息傳遞和血管緊張度調(diào)節(jié)中起重要作用［16，19］，而Fe2+是體內(nèi)具有多種生物學(xué)活性的金屬。因此，H不應(yīng)僅被視為一類降解酶，它亦是一類合成酶。國內(nèi)研究H酶和肝癌的關(guān)系的文章很少，以致于沒有檢索到國內(nèi)的有關(guān)文獻。但是，數(shù)篇國外的文章述及此問題。TanakaS，AkaikeT等［12］所做的實驗得出結(jié)論：一氧化氮誘導(dǎo)了對腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)急反響，同時，H酶因H阻止了腫瘤細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮了對腫瘤細(xì)胞的保護效應(yīng)。Fabianaaballer等［13］認(rèn)為：在腫瘤結(jié)節(jié)和壞死組織的周邊的巨噬細(xì)胞和枯否細(xì)胞，H-1表達(dá)顯著增強，H-1的表達(dá)與肝癌的分化程度有關(guān)，低分化的肝癌不表達(dá)H-1，在肝癌腫瘤的模型中，H-1表達(dá)下調(diào)與肝癌的惡性進展有關(guān)。［參考文獻］1JenkinsD，hzrlesI，ThnsenL，etal.Rlesfnitriideinthegrthfneplass.PrNatlAadSIUSA，1995，92：4362-4396.2Gall，asiniE，rbidelliL，etal.Rlefnitrixideinangigenesisandturprgressinfheadandnekaner.JNAtilanerInst，1998，90：587-596.3程天明，袁愛力，李朝龍，等.一氧化氮合酶表達(dá)與肝癌發(fā)生開展的關(guān)系.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2001，21〔10〕：760-762.4王魯，湯釗猷，孫惠川，等.肝細(xì)胞癌中NS和VEGF的表達(dá)及其與腫瘤血管形成的關(guān)系.中華腫瘤雜志，2000，22：301-303.5周玉坤，從文銘.iNS在原發(fā)性肝癌及癌旁肝硬化組織這中的表達(dá)及意義.中華肝膽外科雜志，1999，5〔1〕：25-30.6HaradaK，Srpriztn，KaaguhiS，etal.verexpressinfiNSgenesuppressestheturigeniityandetastasisfralanderells.InVev，2022，18〔4〕：449-455.7程天明，潘石蕾，袁愛力，等.肝癌組織中一氧化氮合酶及其基因表達(dá)的研究.中華肝膽外科雜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