膜分離技術(shù)在傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)中的應用

膜別離技術(shù)在傳統(tǒng)中藥消費中的應用【摘要】膜別離具有效率高、能耗低、操作簡單、環(huán)境友好等優(yōu)點，在傳統(tǒng)中藥消費中呈現(xiàn)出顯著的技術(shù)優(yōu)勢。文章對膜別離技術(shù)在中藥有效成分和有效部位的提取別離、在制劑消費方面去雜除熱源以及藥劑濃縮和溶劑回收方面的應用現(xiàn)狀和開展趨勢進展歸納，并對膜別離技術(shù)在中藥消費中全面推廣應用存在的問題進展了討論?！娟P(guān)鍵詞】膜別離技術(shù)中藥提取純化濃縮Abstrat：ebraneseparatinpresses,ithitsdistinguishedfeaturefhigheffiieny,lenergynsuptin,sipleperatinandfriendly-envirnent,hasexhibitedthebservabletehnlgyadvantageinthedernizatinftraditinalhineseediineprdutin.Theurrentappliatinstatusanddevelpenteredesribedinthepaper,inludingtheseparatinfthehineseediineeffetivepnentsandeffetivesties,gettingridfipurityandheatsurefediaent,ediaentnentratinandslventrelaatin.Furtherre,thequestinsinebraneseparatintehnlgyprehensiveappliatininhineseediineindustryeredisussed.Keyrds：ebraneseparatintehnlgy;Traditinalhineseediine;Extratin;Separatin;nentratin中藥是中華民族幾千年燦爛文化的瑰寶，它以獨特的成效在世界醫(yī)藥領(lǐng)域中占據(jù)了非常重要的地位。然而中藥取自植物、動物和礦物等天然產(chǎn)物，不可防止地需要“去偽存真〞，因此“別離〞是中藥領(lǐng)域的共性關(guān)鍵技術(shù)。長期以來，我國的中藥消費一直沿用煎煮、醇沉、蒸發(fā)濃縮等陳舊消費工藝，不僅產(chǎn)品質(zhì)量粗糙、性能不穩(wěn)定，而且能耗較大、存在環(huán)境污染隱患等缺陷，使中藥產(chǎn)品的市場受到了很大的限制。可見，運用高新技術(shù)進步中藥制品質(zhì)量，實現(xiàn)中藥消費現(xiàn)代化勢在必行。近年來，膜別離技術(shù)因效率高、能耗低、操作簡單、環(huán)境友好等優(yōu)點受到了人們極大的關(guān)注。膜別離技術(shù)在中藥消費中的應用主要集中在以下四個方面［1，2］：①精制純化中藥提取物，以得到有效成分、有效部位和有效部位群；②解決中藥注射劑、口服液等制劑的澄明度、無菌、無熱源問題；③濃縮，進步藥效成分濃度，減少劑量；④回收溶劑，實現(xiàn)別離過程溶劑的循環(huán)使用，節(jié)約資源，保護環(huán)境。1中藥有效成分、有效部位的提取別離1.1中藥有效成分和有效部位中藥的有效成分一般是指具有明確的化學構(gòu)造式和物性常數(shù)的化學物質(zhì)，而可以代表或局部代表原來中草藥療效的多組分混合物，常稱之為有效部位［3］。中藥的化學成分非常復雜，通常含有無機鹽、生物堿、氨基酸和有機酸、酚類、酮類、皂苷、甾醇和萜類化合物以及蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、纖維素等，其相對分子質(zhì)量從幾十到幾百萬不等。一般來講，高相對分子量物質(zhì)主要是膠體和纖維素等非藥效成分或藥效較低的成分，而藥物有效部位的相對分子質(zhì)量一般較小，僅有幾百到幾千［4］。這些大分子量雜質(zhì)的存在，不僅降低了中藥有效部位的濃度，加大了服用劑量，而且也使中藥容易吸潮變質(zhì)，難以保存。因此有必要對中藥的有效部位和有效成分進展別離和純化。1.2傳統(tǒng)的提取方法傳統(tǒng)提取方法大多首先采用溶劑〔多為有機溶劑〕初步提取含中藥有效成分的混合物［5］，如石油醚或汽油可提出油脂、葉綠素、揮發(fā)油、游離甾體等親脂性化合物；丙酮或乙醇可提出苷類、生物堿以及鞣質(zhì)等極性化合物；水可提取氨基酸、糖類、無機鹽等水溶性成分。得到的各個局部經(jīng)活性測試確定有效部位后再通過層析、重結(jié)晶等別離技術(shù)對藥效成分進一步精制。傳統(tǒng)的做法存在以下幾個方面的問題：①提取過程中有機溶劑可能與藥效成分發(fā)生作用，使其失去原有效用。另外，大量使用有機溶劑即進步了消費本錢，又破壞了環(huán)境。②提取過程復雜，技術(shù)要求苛刻，能耗高，消費周期長，特別是當被提取的有效成分含量較低時，別離就變得非常困難。③非藥效成分殘留量高，濃縮率不夠，口感差。④別離過程常采用高溫操作，從而會引起熱敏性藥效成分大量水解。⑤過分注重單個組分的作用，使中藥失去了原有的復方特色。中藥是多種藥物的混合物，它通過各種活性成分之間的配伍和協(xié)同作用，到達標本兼治的目的。因此，除非單個組分具有很強的生物活性，一般更多的還是推崇復方。1.3膜別離技術(shù)的應用中藥成分復雜且具有多元性，膜別離技術(shù)根據(jù)藥效活性與其分子構(gòu)造及分子量程度親密相關(guān)的特性，通過選用不同截留特性的膜組件構(gòu)成膜別離系統(tǒng)對中藥有效部位和有效成分進展別離和純化［6］。操作通常以壓力為推動力，可在常溫下完成，無需添加其它物質(zhì)，具有高選擇性、高產(chǎn)品收率等優(yōu)勢。產(chǎn)物可以是單一成分〔有效成分〕，也可以是某一分子量區(qū)段的多種成分〔有效部位或有效部位群〕，在一定程度上保證了中藥復方的特色、克制了傳統(tǒng)工藝的缺乏。黃芩苷從黃芩中提齲傳統(tǒng)工藝是用水煎煮后，利用其在酸性條件下沉淀、在堿性條件下溶解的特性反復提取純化［7］。粗產(chǎn)品用等量乙醇處理，收率僅為4%左右。如采用超濾法從煎煮液中直接提取，產(chǎn)率可達6.93%～7.68%，比傳統(tǒng)工藝高出近1倍［8］。麻黃堿是中藥麻黃的主要成分，采用傳統(tǒng)苯提工藝時需經(jīng)過脫色、提純及濃縮3個過程。工藝道路比擬復雜，而且大量使用毒性較大的甲苯致使操作環(huán)境比擬惡劣。假設采用超濾提取麻黃，經(jīng)過1次處理就可得到含量為98.1%麻黃堿，色素去除率達96.7%以上［9］。與傳統(tǒng)工藝相比，不僅收率進步、產(chǎn)品質(zhì)量好、消費平安可靠、消費本錢降低，而且也防止了對環(huán)境的污染。桂枝茯苓膠囊是一種用于治療婦女子宮肌瘤、慢性盆腔炎性包塊等婦科病常用藥。江蘇康緣藥業(yè)應用微濾和超濾膜別離技術(shù)精制桂枝茯苓膠囊，使苷類、酚類等活性成分在常溫下別離，有效脫除雜質(zhì)。此工藝既克制了常規(guī)別離法容易造成相對分子質(zhì)量小于0.1萬的活性成分流失，無效大分子(相對分子質(zhì)量大于5萬)殘留量大的缺點，又不會引起成分變化，無二次污染［10］。研究說明，分子量在200萬左右的姬松茸多糖有較高的抗腫瘤活性，而1萬以下的姬松茸多糖具有較強的護肝作用。為此，筆者利用微濾、超濾和反浸透組成的膜別離系統(tǒng)，在試驗確定的最正確運行下運行，獲得了純度分別為71.13%和92.59%的上述兩種多糖［11］?？梢?，采用不同截留分子量的膜組件結(jié)合，可實現(xiàn)中藥的不同分子量組分用于不同的治療目的，到達藥物的綜合利用。2中藥制劑的消費膜別離技術(shù)在中藥制劑消費中應用比擬廣泛，涉及的劑型包括口服液、注射液、浸膏劑等，主要利用微濾或超濾組成的別離系統(tǒng)解決制劑澄明度、無菌、無熱源等問題。2.1中藥注射劑的去雜和除熱源注射劑是目前醫(yī)院臨床用中藥的主導劑型。以銀杏葉制劑為例，從2022年開場，注射劑型在醫(yī)院的市場份額已超過各種口服制劑的總和，其銷售收入年平均增長率達50％以上。中藥注射劑臨床運用的最大阻礙是質(zhì)量問題，主要表現(xiàn)為所含雜質(zhì)較多、注射液的澄明度和穩(wěn)定性不理想。特別是六七十年代開發(fā)的中藥制劑，由于當時的提取方法不夠完善，一些大分子雜質(zhì)，如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等難以完全除盡，放置一段時間后產(chǎn)品出現(xiàn)色澤變深、混濁、絮體沉淀等現(xiàn)象。熱源又稱為內(nèi)毒素，產(chǎn)生于革藍氏陰性細菌外壁。其主要活性成分為脂多糖〔LPS〕及類脂A。由于產(chǎn)生的細菌種類不同，相對分子量為1萬至2.5萬不等。在水溶液中形成締合體后，相對分子量可達50萬～100萬。這類物質(zhì)具有熱穩(wěn)定性，不易被滅活。熱原注入人體能引起急性高燒、寒戰(zhàn)和白細胞增高，有的發(fā)生急性休克甚至死亡。因此，注射用藥液〔或注射水〕必須進展無菌和除熱源處理，使之符合藥典的檢測規(guī)定。目前，膜別離技術(shù)在中藥注射劑中的應用報道較多，如復方丹參、生脈、雙黃連粉針、清開靈注射液、刺五加注射液等［12～16］，根本工藝流程為：中藥煎煮液→粗濾〔或微濾〕→超濾→罐裝滅菌↓濃縮→枯燥→成型在應用中發(fā)現(xiàn)，熱源活性脂多糖終端構(gòu)造類脂A具有較小的相對分子量，采用膜法除熱源時必須采用截留分子量在0.6萬左右的超濾膜。為了防止藥液中有效成分被膜截留或吸附，降低產(chǎn)品收率，一般選用微濾或截留分子量在1萬～20萬的超濾膜先除去相對分子質(zhì)量在數(shù)萬至數(shù)百萬的雜質(zhì)和熱源，然后再用吸附劑除去相對分子質(zhì)量在幾萬以下的熱源和相對分子質(zhì)量大約為0.2萬的類脂A。這種二級處理工藝對于中藥有效成分為黃酮類、生物堿類、總苷類等相對分子質(zhì)量在0.1萬以下的注射劑去雜、除熱源非常有效，產(chǎn)品符合靜脈注射劑的質(zhì)量標準。以黃芪注射液除熱源為例，上海福達制藥采用HPL型板框式超濾器〔裝備截留分子量1萬的超濾膜〕對黃芪注射液進展除熱源，再經(jīng)過適量的活性炭吸附，使產(chǎn)品熱源合格率從原來的波動到目前的100%合格［17］。目前，美國和日本等國的藥典已允許大輸液除熱源采用超濾技術(shù)。2.2口服液除雜中藥口服液是近年來我國醫(yī)療保健行業(yè)大力開發(fā)的新劑型。由于療效好、見效快、飲用方便受到用戶好評。口服液大多采用水煮醇沉工藝進展提取和純化，再通過蒸餾濃縮同時回收乙醇。在使用中發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)工藝消費的成品中仍殘存少量膠體、微粒等，久置會出現(xiàn)明顯的絮體沉淀物，影響藥液的外觀性狀。膜別離技術(shù)引入后，采用微濾和超濾替代傳統(tǒng)的醇沉法，不但減少了藥物有效成分損失、進步產(chǎn)品質(zhì)量，而且縮短了消費周期、降低消費本錢，并易于工業(yè)化放大。采用新工藝：原料→水提→微濾→超濾〔截留分子量為0.6萬〕→成品制備，的生脈飲口服液與傳統(tǒng)的乙醇沉淀法相比，新工藝不僅有效地保存了原配方的成分，而且含量進步近40%。經(jīng)過新工藝制備的口服液色澤好，而且在儲藏期內(nèi)澄清透明、無絮狀物生成［18］。有研究認為，引起沉淀的一個主要原因是因為口服液中含有鞣質(zhì)［19］。鞣質(zhì)是水溶性多酚類化合物，它能同生物堿、蛋白質(zhì)及藥物中的金屬離子作用生成沉淀。因此，在口服液制備過程中除了需要去除纖維素、淀粉、樹脂、蛋白質(zhì)等大分子雜質(zhì)外，還必須將其中所含的鞣質(zhì)去除。南方參茶口服液是采用葫蘆科絞股藍的莖、葉提取物為主要成分配置而成具有多種保健作用的功能性飲品。絞股藍皂苷的平均相對分子量為1044.34采用傳統(tǒng)乙醇沉淀法無法到達澄清要求，而采用截留分子量2萬的超濾膜處理后，較好地解決了產(chǎn)品貯存期出現(xiàn)渾濁、沉淀問題［20］。2.3浸膏制劑消費浸膏制劑是指藥材用適宜的溶劑通過煎煮法或滲漉法浸出有效成分，低溫下濃縮蒸去局部溶劑調(diào)整濃度至規(guī)定標準而制成的制劑。除了另有規(guī)定外，浸膏劑每克相當于2～5g原藥材。浸膏劑不含或含少量溶劑，有效成分較穩(wěn)定，除少量直接用于臨床外，一般直接用于配置其它制劑如散劑、丸劑、顆粒劑、片劑等。近年來，隨著制劑技術(shù)的進步，我國各種傳統(tǒng)內(nèi)服劑型正逐漸被浸膏制劑所取代。傳統(tǒng)工藝制備的浸膏劑中常含有大量雜質(zhì)，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂、粘液質(zhì)等。浸膏制劑存在崩解緩慢、服用量大等缺點。由于有效中藥成分的相對分子質(zhì)量大多不超過1萬，而無效成分如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)的相對分子質(zhì)量均在5萬以上，因此采用截留分子量5萬以下的超濾膜就可實現(xiàn)中藥有效成分與無效局部的別離，從而進步了浸膏中有效成分的含量和藥效。研究說明，采用超濾法制備的浸膏制劑幾乎到達與西藥一樣的崩解時限，浸膏體積縮小為原來的1/3～1/5［21］。3藥劑濃縮和溶劑回收在消費中，中藥有效成分經(jīng)過提取別離后或者含有大量有機溶劑〔如石油醚、乙醇等〕，或者產(chǎn)物濃度較低，常常需要濃縮和回收有機溶劑或水。傳統(tǒng)的濃縮方式多為蒸發(fā)濃縮，這種濃縮方法對熱敏性的藥物成分很不利，而且耗能大、效率低。采用納濾〔或反浸透〕對超濾透過液進展?jié)饪s或?qū)τ袡C溶劑提取液直接進展?jié)饪s與蒸發(fā)或蒸餾相比，不僅濃縮效率高，而且可在常溫下操作，節(jié)省大量的熱源，同時可回收純度相當高的溶劑。鐘蕾等［22］采用截留分子量為10萬的超濾與納濾結(jié)合對六味地黃方水提液中的活性多糖進展純化濃縮，研究說明采用膜別離技術(shù)制成滴丸中的活性多糖含量為經(jīng)傳統(tǒng)工藝制得膠囊的6.5倍。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.杭州水處理中心采用納濾技術(shù)改造了處理量為123/d的中藥醇提工藝和243/d的中藥水提工藝［23］。原消費工藝采用三效蒸餾對提取液濃縮，酒精損耗量約為20%～30%，而且多級蒸餾效率低，蒸氣耗量較大。另外，還存在因蒸氣用量控制不當操作溫度波動較大而導致藥品質(zhì)量也隨之波動等問題。采用納濾膜濃縮后，納濾透過液的酒精濃度跟進料液幾乎一樣，酒精可直接回用。每天節(jié)約的酒精量約為1.5噸，價值約1萬元。納濾對三七提取液中皂苷的截留率達99.5%以上。由于膜別離屬于常溫無相變運行，藥品的質(zhì)量較穩(wěn)定，消費周期縮短到原來的1/3～1/5，給企業(yè)帶來顯著的經(jīng)濟和環(huán)境效益。243/d中藥水提工藝采用納濾濃縮后，濃縮液體積僅為原工藝的1/10，再用多效蒸餾濃縮到浸膏，能耗降低顯著，消費周期縮短，其透過液可作為工藝用水直接回用到消費中去。可見，膜別離技術(shù)的有效使用，可實現(xiàn)提取或其它別離過程中有機溶劑或水的循環(huán)使用，節(jié)約資源和能源，保護環(huán)境，符合可持續(xù)開展的經(jīng)濟增長形式。4存在的問題和技術(shù)展望與其它常用的別離技術(shù)相比，盡管膜別離具有一定的技術(shù)優(yōu)勢，尤其是超濾在中藥制劑消費中的應用日益增多。但要全面深化推廣必須解決如下問題：4.1膜別離的根底理論研究近10年來，膜別離技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的工業(yè)化進程與應用研究相比，嚴重滯后。缺乏系統(tǒng)的根底理論支持是主要原因之一。膜污染是指所處理料液中的微粒、膠體離子或溶質(zhì)分子在物理化學作用下在膜外表或膜孔內(nèi)吸附或沉積，造成膜孔堵塞或使浸透通量減校嚴重時可使膜的別離特性產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)變化。膜的污染程度與膜的材質(zhì)、孔徑、膜別離過程操作參數(shù)及待別離體系中溶質(zhì)的含量和性質(zhì)等有關(guān)。中藥粗提液中的目的成分含量通常很低，而且是成分復雜、粘度較大的多相體系［24～26］。因此，在膜別離過程中膜污染要比一般化工體系嚴重。由此造成膜別離系統(tǒng)消費才能低下，需要對膜組件頻繁清洗甚至更換?？梢?，建立各種膜材質(zhì)包括其外表電荷、孔徑分布、親水性等與不同中藥〔分子量、帶電性、分子構(gòu)造等〕產(chǎn)生吸附、沉淀的定量關(guān)系；膜的阻力分布與膜操作過程中污染形成規(guī)律；確定操作終點〔如壓力、膜通量等變化規(guī)律〕斷定等根底研究是膜別離系統(tǒng)優(yōu)化設計和有效運行的必要理論基矗4.2中藥消費專用膜別離裝置及膜的開發(fā)目前還未有適用于中藥體系特殊要求的成套膜別離裝置。專用的膜別離裝置一方面所用的材質(zhì)包括管材、管件及密封材料必須滿足醫(yī)藥衛(wèi)生要求，另一方面組件構(gòu)造設計更便于中藥體系的操作和清洗。膜別離系統(tǒng)的頻繁清洗和更換膜組件是運行本錢居高不下的主要原因。盡管無機陶瓷膜的開發(fā)在一定程度上進步了膜的耐污染性能和使用壽命，但由于膜質(zhì)脆、易碎，需要特殊構(gòu)型和組裝等因素造成市場上無機陶瓷膜組件的本錢約為同等有效膜面積有機膜的幾百倍。因此，開發(fā)中藥體系專用膜別離裝置及耐污染、抗劣化和低本錢的膜材質(zhì)是膜別離技術(shù)在中藥領(lǐng)域中廣泛應用的物質(zhì)基矗4.3實現(xiàn)膜別離工藝及其產(chǎn)品的標準化和標準化管理目前在用的膜別離系統(tǒng)操作比擬隨意，產(chǎn)品質(zhì)量相差較大。因此，建立膜別離工藝及其產(chǎn)品標準化和標準化管理是膜別離技術(shù)在中藥領(lǐng)域廣泛應用的管理基?？傊?，隨著膜別離領(lǐng)域中一系列根底理論研究的深化開展，以中藥體系為對象的膜材料和膜別離裝置的開發(fā)，使困擾該技術(shù)在中藥行業(yè)工業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)進一步解決，膜別離技術(shù)必將在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程中發(fā)揮重大作用?！緟⒖嘉墨I】［1］郭立偉.現(xiàn)代別離科學與中藥別離問題［J］.世界科學技術(shù),2022,7(4):61.［2］黃耀洲.把握時代脈搏，促進中藥制藥現(xiàn)代化和中藥藥劑學學科開展［J］.南京中醫(yī)藥大學學報,2002，18(5):260.［3］姜忠義,吳洪.膜別離技術(shù)在中藥有效部位和有效成分提取別離中的應用［J］.離子交換與吸附,2002,18(2):185.［4］徐波,王麗萍.膜別離技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥制劑中的應用研究［J］.天津藥學，2022,17(6):64.［5］張勁.藥物制劑技術(shù)［］.北京：化學工業(yè)出版社,2022：8.［6］王姣,姜忠義,吳洪.中藥有效成分和有效部位別離用膜［J］.中國中藥雜志,2022,30(3):165.［7］袁亮,周顯宏,肖凱軍.多級膜濃縮黃芩苷提取液的研究［J］.現(xiàn)代食品科學,2022,24(6):237.［8］王軼晶,于洪儒,王洪新，等.黃芩苷提取與純化工藝的比擬研究［J］.中國新藥雜志,2022,14(16):1101.［9］鄒節(jié)明,阮征,李建華.超濾技術(shù)別離中藥有效成分的實驗研究［J］.中國醫(yī)藥學報,2022,18(2):76.［10］張玉忠.液體別離膜技術(shù)及應用［］.北京:化學工業(yè)出版社,2022：190.［11］韓永萍,何江川,繆剛.姬松茸子實體多糖的分子量分布研究［J］.河北農(nóng)業(yè)大學學報,2022,29(3):91.［12］郭立偉.中藥膜別離領(lǐng)域的科學與技術(shù)問題［J］.膜科學與技術(shù),2022,23(4):209.［13］袁媛,陳峰,郭立瑋.超濾技術(shù)在中藥注射劑研究中的應用［J］.時珍國醫(yī)國藥,202