腸道微生物與認(rèn)知、行為及阿爾茨海默病之間的相關(guān)性

腸道微生物與認(rèn)知、行為及阿爾茨海默病之間的相關(guān)性〔〕:

摘要：在人體中大約95%的共生微生物位于腸道中，這種微生物群參與人體重要的自我平衡過程。不僅與胃腸功能有關(guān)，而且與一些復(fù)雜的病理生理調(diào)節(jié)過程有關(guān)。如葡萄糖和骨代謝，炎癥和免疫反響，外周〔腸道〕和中樞神經(jīng)之間傳遞。因此，最近的研究提出了腸道微生物群的異常可能在全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔CNS〕疾病中發(fā)揮著作用。因此，腸道微生物群的完好性與糖尿病，炎癥和自身免疫性疾病等一些疾病的病理生理有關(guān)，甚至與神經(jīng)精神疾病，如抑郁癥，自閉癥譜系障礙，帕金森氏癥和阿爾茨海默病等有關(guān)。腸道微生物群通過微生物群-腸-腦軸影響大腦的功能和行為。腸道微生物群影響神經(jīng)遞質(zhì)〔如5-羥色胺和GABA〕的產(chǎn)生和吸收，增加他們對CNS的生物利用度。進(jìn)一步研究顯示腸道微生物群的一些成分－主要是細(xì)菌合成和釋放淀粉樣蛋白肽和脂多糖，繼而激活炎癥信號并釋放炎癥因子，對阿爾茨海默病的病理生理過程具有潛在影響。

關(guān)鍵詞：腸道微生物群；腦-腸軸；癡呆；阿爾茨海默病

本文引用格式：許奔奔,徐夢,孟新玲.腸道微生物與認(rèn)知、行為及阿爾茨海默病之間的相關(guān)性[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(80):146-147.

0引言

微生物群在人體安康和疾病中起到重要的調(diào)節(jié)功能，人體擁有數(shù)萬億的微觀生物，它們定植于皮膚外表，呼吸道，泌尿生殖器官，最重要的是胃腸道。研究顯示人體微生物群大約95%的共生微生物定植于腸道中，在營養(yǎng)物質(zhì)吸收方面有著重要作用[1-3]。腸道微生物某些成分的生理改變已被證實(shí)與人類幾種疾病的開展有關(guān)，如炎癥性腸病，2型糖尿病，代謝綜合征，肥胖，過敏，結(jié)腸直腸癌和阿爾茨海默病[4-6]。最近研究顯示，人類微生物群的組成對代謝綜合征具有重要意義，其中富含多酚和多糖的飲食可以調(diào)節(jié)和刺激腸道微生物群及其對2型糖尿病的影響【7】。

1腸道微生物群，腦功能和行為

腸道微生物群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)互相作用的系統(tǒng)稱為微生物-腸-腦軸[8]，一個(gè)腸道和CNS之間復(fù)雜的雙向通信網(wǎng)絡(luò)[9]。腸道微生物群對大腦的影響通過迷走神經(jīng)的激活，信號分子的分泌和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來傳導(dǎo)[10]。安康微生物組的代謝產(chǎn)物是CNS小膠質(zhì)細(xì)胞正常所必需的[11]，說明微生物群的變化可能會(huì)擾亂炎癥物質(zhì)的平衡，因此間接影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制。Erny等人〔2022〕說明微生物群對小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和活化非常重要，這種激活在安康和病理狀態(tài)中很重要。這些結(jié)果可能有助于更好地理解小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的CNS炎癥[11]，最近的研究說明，某些腸道微生物群可能特異性地產(chǎn)生神經(jīng)炎癥信號〔例如，擬桿菌[11]，擬桿菌，唾液乳桿菌，梭菌綱[12]，長雙歧桿菌[13]〕并影響大腦功能。嚙齒動(dòng)物和人類〔例如嬰兒雙歧桿菌[14-15]〕，近年來，幾項(xiàng)研究說明，腸道微生物群的組成和功能的變化顯著影響神經(jīng)元功能，從而影響宿主的行為[16]。Gareau等?！?022〕比擬了無特定病原體和無菌小鼠〔即缺乏腸道微生物群〕與其野生型相比擬，并發(fā)現(xiàn)前者具有多種認(rèn)知缺陷，包括空間和工作記憶受損[17]。益生菌對宿主具有潛在的好處，是指有利于非病原微生物開展的營養(yǎng)因子和食物成分。相反，腸道微生物群的某些成分的抑制以及某些病原體的過度生長導(dǎo)致通常被稱為"生態(tài)失調(diào)";的病癥。王等人〔2022〕用氨芐西林治療大鼠一個(gè)月，發(fā)現(xiàn)抗生素誘導(dǎo)的腸道微生物群失調(diào)導(dǎo)致血清皮質(zhì)類固醇程度升高，炎癥和認(rèn)知行為異常〔即記憶障礙和焦慮〕[18]；在該研究中，通過給予發(fā)酵乳桿菌〔菌株NS9〕重新構(gòu)成腸道微生物群來恢復(fù)生理和心理缺陷。檸檬酸桿菌在動(dòng)物模型中的過度生長也與認(rèn)知障礙有關(guān)，即減少非空間識(shí)別和工作記憶[17]。研究者進(jìn)一步說明，在感染檸檬酸桿菌前一周進(jìn)展益生菌治療，可減少壓力引起的認(rèn)知和行為改變。在大鼠模型中通過腹腔注射給予瑞士乳桿菌〔NS8〕4周，改善慢性應(yīng)激引起的認(rèn)知和行為障礙[19]，同樣地，給BALB/c小鼠施用兩種雙歧桿菌〔B.longum和B.breve〕菌株11周，促進(jìn)了認(rèn)知過程，如學(xué)習(xí)，記憶和識(shí)別才能[20]。在人類進(jìn)展的神經(jīng)影像學(xué)研究中，攝取發(fā)酵的益生菌可改變了靜息狀態(tài)下大腦的內(nèi)在活動(dòng)，調(diào)節(jié)了控制情緒和感覺的某些區(qū)域的活動(dòng)[21]。因此，腸道微生物群對認(rèn)知行為的影響解釋了其在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。益生菌和益生元已被用于研究以恢復(fù)微生物平衡，特別是在老年人中對身體安康有整體好處[22]；這些好處對大腦的安康程度仍然是研究的重要問題。

2腸道菌群與阿爾茨海默病

2.1AD是癡呆中最常見的類型，其病理特征是淀粉樣蛋白-beta;的過度產(chǎn)生和/或去除率降低，導(dǎo)致其聚集形成神經(jīng)炎性斑塊[23-25]，AD的另一個(gè)關(guān)鍵特征是Tau蛋白過度磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架的變化導(dǎo)致神經(jīng)元塌陷和神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔NFT〕的形成[24-25]。腸道微生物群可以將大量的淀粉樣蛋白、脂多糖和其他微生物代謝產(chǎn)物釋放到周圍環(huán)境中，這些分子的吸收影響與促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的信號通路有關(guān)，其中一些參與AD的發(fā)病機(jī)制。此外，細(xì)菌淀粉樣蛋白的增多可能會(huì)導(dǎo)致Abeta;腦內(nèi)積聚的進(jìn)展[26]。因此，腸道微生物群的組成和活性改變可導(dǎo)致細(xì)菌淀粉樣蛋白的產(chǎn)生可能影響腦中Abeta;的聚集。

2.2動(dòng)物研究說明，腸道微生物群破壞引起5-HT生物合成增加也可能影響AD的病理過程[27-28]，在一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，對照試驗(yàn)中，Akbari等。〔2022〕證明AD患者的益生菌消耗與認(rèn)知功能相關(guān)[28]。在這項(xiàng)研究中，干預(yù)組每天承受200毫升益生菌奶，共12周，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組的受試者在迷你精神狀態(tài)檢查評分中表現(xiàn)更好，并且在炎病癥態(tài)和胰島素抵抗的標(biāo)志物中有所減少[28]。趙等人?！?022〕報(bào)道了來自阿爾茨海默病患者的死后腦中海馬和新皮質(zhì)中細(xì)菌脂多糖的增加[29]。

2.3許多人類研究說明AD的病因?qū)W中腦中存在微生物群[30]。這些病原體包括肺炎衣原體[31]，伯氏疏螺旋體和其他螺旋體[32]或單純皰疹病毒1型。幽門螺桿菌感染也與AD,有關(guān)[33]。幽門螺桿菌感染的AD患者具有較低的MMSE評分，以及更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[33]。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究說明，APP轉(zhuǎn)基因小鼠中螺桿菌和氣味桿菌的豐度增加，普氏菌的程度下降[34]，檢測到AD患者腦脊液和血清中幽門螺桿菌特異性IgG抗體程度顯著升高[35]，然而，該抗體的滴度與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)[33]，最近進(jìn)展的一項(xiàng)研究說明，引起炎癥的埃希氏菌/志賀菌的豐度增加和直腸中抗炎細(xì)菌的減少可能與認(rèn)知功能障礙和腦淀粉樣變性有關(guān)[36]。在另一項(xiàng)研究中，比擬了AD患者和非AD患者的糞便微生物群組成[37]，AD患者的糞便微生物群特征表現(xiàn)為微生物多樣性降低，厚壁菌和雙歧桿菌豐度降低以及擬桿菌豐度增加。細(xì)菌豐度與AD病理學(xué)腦脊液標(biāo)志物的增加有關(guān)[37]。

3結(jié)論

來自實(shí)驗(yàn)和臨床研究的令人信服的證據(jù)支持這樣的觀點(diǎn)，即宿主與其腸道微生物群之間的共生互相作用與平衡微量營養(yǎng)素，營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)的系統(tǒng)可用性相關(guān)，以及對認(rèn)知和行為功能有影響。同樣地，腸道微生物群的破壞和不平衡可能在幾種精神疾病的病理生理學(xué)中起次要作用，導(dǎo)致功能障礙，在阿爾茨海默病中，研究說明，微生物群的紊亂影響淀粉樣beta;蛋白的形成，并通過上調(diào)神經(jīng)炎癥過程加劇神經(jīng)變性。雖然有希望，但可用的結(jié)果無疑需要通過其他研究來確認(rèn)，基于代表性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蛷V泛并對照臨床試驗(yàn)確實(shí)認(rèn)。這可能是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)新興領(lǐng)域，在不久的將來會(huì)受到科學(xué)家的更多關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

【1】L.V.Hooper,J.I.Gordon.mensalhost-bacterialrelationshipsinthegut[J].Science,2022,292〔5519〕:1115-8.

【2】C.L.Boulangeacute;,A.L.Neves,J.Chilloux,J.K.Nicholson,M.E.Dumas.Impactofthegutmicrobiotaoninflammation,obesity,andmetabolicdisease[J].GenomeMed,2022,8(41):42.

【3】M.M.Kosiewicz,A.L.Zirnheld,P.Alard,Gutmicrobiota,immunity,anddisease:aplexrelationship[J].FrontMicrobiol,2022,2(1):80-8.

【4】StecherB.Therolesofinflammation,nutrientavailabilityandthemensalmicrobiotainentericpathogeninfection[J].MicrobiolSpectr,2022,3:1-17.

【5】BekkeringP,JafriI,vanOverveldFJ,etal.Theintricateassociationbetweengutmicrobiotaanddevelopmentoftype1,type2andtype3diabetes[J].ExpertRevClinImmunol,2022,9:1031-1041.

【6】EsteveE,RicartW,Fernandez-RealJM.Gutmicrobiotainteractionswithobesity,insulinresistanceandtype2diabetes:didgutmicrobioteco-evolvewithinsulinresistance?[J].CurrOpinClinNutriMetabolCare,2022,14:483-490.

【7】M.I.Bhat,R.Kapila.Dietarymetabolitesderivedfromgutmicrobiota:criticalmodulatorsofepigeneticchangesinmammals[J].NutrRev,2022(75):274-389.Review.

[8]P.Perez-Pardo,E.M.deJong,L.M.Broersen,etal.PromisingEffectsofNeurorestorativeDietsonMotor,Cognitive,andGastrointestinalDysfunctionafterSymptomDevelopmentinaMouseModelofParkinson"sDisease[J].FrontAgingNeurosci,2022,20(49):57.

[9]S.P.Rosshart,B.G.Vassallo,D.Angeletti,etal.Rehermann,WildMouseGutMicrobiotaPromotesHostFitnessandImprovesDiseaseResistance[J].Cell,2022,171:1-13.

[10]N.W.Palm,M.R.deZoete,R.A.Flavell.Immune-microbiotainteractionsinhealthanddisease[J].ClinImmunol,2022,2:122-127.

[11]D.Erny,A.L.HrabědeAngelis,D.Jaitin,etal.HostmicrobiotaconstantlycontrolmaturationandfunctionofmicrogliaintheCNS[J].NatNeurosci,2022,7:965-77.

[12]P.Bercik,A.J.Park,D.Sinclair,A.Khoshdel,J.Lu,X.Huang,etal.TheanxiolyticeffectofBifidobacteriumlongumNCC3001involvesvagalpathwaysforgut-brainmunication[J].NeurogastroenterolMotil,2022,12:1132-9.

[13]R.DiazHeijtz,S.Wang,F.Anuar,etal.Normalgutmicrobiotamodulatesbraindevelopmentandbehavior[J].ProcNatlAcadSciUSA,2022,108:3047-52.

[14]T.R.Sampson,S.K.Mazmanian,Controlofbraindevelopment,function,andbehaviorbythemicrobiome[J].CellHostMicrobe,2022,17:565-576.

[15]M.G.Gareau,E.Wine,D.M.Rodrigues,etal.Bacterialinfectioncausesstress-inducedmemorydysfunctioninmice[J].Gut,2022,60:307-317.

[16]S.P.Rosshart,B.G.Vassallo,D.Angeletti,F.P.deVillen,J.W.Yewdell,

B.Rehermann,WildMouseGutMicrobiotaPromotesHostFitnessandImprovesDiseaseResistance[J].Cell,2022,171:1-13.

[17]T.Wang,X.Hu,S.Liang,etal.LactobacillusfermentumNS9restorestheantibioticinducedphysiologicalandpsychologicalabnormalitiesinrats[J].BenefMicrobes,2022,6:707-717.

[18]J.Luo,T.Wang,S.Liang,etal.IngestionofLactobacillusstrainreducesanxietyandimprovescognitivefunctioninthehyperammonemiarat[J].SciChinaLifeSci,2022,57:327-335.

[19]K.Tillisch,J.Labus,L.Kilpatrick,etal.Consumptionoffermentedmilk

[20]R.Martin,H.Makino,A.CetinyurekYavuz,etal.EarlyLifeEvents,IncludingModeofDeliveryandTypeofFeeding,SiblingsandGender,ShapetheDevelopingGutMicrobiota[J].PLoSOne,2022,6:58-98.

[21]M.Lyte.Microbialendocrinologyinthemicrobiome-gut-brainaxis:howbacterialproductionandutilizationofneurochemicalsinfluencebehavior[J].PLoSPathog,2022,9:9:e1003726.

[22]J.F.Cryan,S.M.O"Mahony.Themicrobiome-gut-brainaxis:fromboweltobehavior[J].NeurogastroenterolMotil,2022,23:187-192.

[23]T.Casoli,G.DiStefano,P.Fattoretti,B.etal.Dynaminbindingproteingeneexpressionandmemoryperformanceinagedrats[J].NeurobiolAging,2022,3:15-19.

[24]P.Grammas,Neurovasculardysfunction,inflammationandendothelialactivation:implicationsforthepathogenesisofAlzheimer"sdisease[J].JNeuroinflammation,2022,8:8-26.Review.

[25]J.M.Hill,W.J.Lukiw,Microbial-generatedamyloidsandAlzheimer"sdisease(AD)[J].FrontAgingNeurosci,2022,10:7-9.

[26]M.Hullmann,C.Albrecht,D.vanBerlo,M.E.etal.,DieselengineexhaustacceleratesplaqueformationinamousemodelofAlzheimer"sdisease[J].PartFibreToxicol,2022,1:14-35.

[27]T.A.Jenkins,J.C.Nguyen,K.E.Polglaze,P.P.Bertrand,InfluenceofTryptophanandSerotoninonMoodandCognitionwithaPossibleRoleoftheGut-BrainAxis[J].Nutrients,2022,8:76-9.

[28]J.M.Yano,K.Yu,G.P.Donaldson,G.G.Shastri,P.Ann,L.Ma,etal.Indigenousbacteriafromthegutmicrobiotaregulatehostserotoninbiosynthesis[J].Cel,2022,61:264-76.

[29]Y.Zhao,V.Jaber,W.J.Lukiw.SecretoryProductsoftheHumanGITractMicrobiomeandTheirPotentialImpactonAlzheimer"sDisease(AD):DetectionofLipopolysaccharide(LPS)inADHippocampus[J].FrontCellInfectMicrobiol,2022,11:307:318.

[30]FrostB,DiamondMI.Prion-likemechanismsinneurodegenerativediseases[J].NatRevNeurosci,2022;11:155-159.

[31]HammondCJ,HallockLR,HowanskiRJ,AppeltDM,LittleCS,BalinBJ.ImmunohistologicaldetectionofChlamydiapneumoniaeintheAlzheimer"sdiseasebrain[J].BMCNeurosci,2022,11:121.

[32]MiklossyJ.BacterialamyloidandDNAareimportantconstituentso