急性白血病分子靶向治療研究

急性白血病分子靶向治療研究兒童急性白血?。╝cuteleukemia，AL）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治，其長期存活機(jī)會極少，傳統(tǒng)化療可使急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）81.0%～93.0%1-227.0%～50.0%2-3T（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）20.0%31。對急性髓細(xì)胞白血?。╝cutemyeloge-nousleukemia，AML）56.0%～76.0%，但遠(yuǎn)期生23.0%～43.0AML25.0發(fā)難治性AL再治療化療方案強(qiáng)，因為化療藥物缺乏對腫瘤細(xì)胞特異性的識別，往往產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)而危及患兒生命，患兒很少能長期耐受強(qiáng)烈化療。所以，改善患兒生活質(zhì)量及生存率，迫切需要新的AL全基因組學(xué)研究進(jìn)一步拓展了對AL發(fā)病機(jī)制及預(yù)后的理解，在這種情況下，持續(xù)有腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，基于靶點(diǎn)的高端生物技術(shù)在臨床持續(xù)被應(yīng)用，并取得顯著療效。本文就兒童復(fù)發(fā)難治性AL療進(jìn)展實行綜述。單克隆抗體利用白血病細(xì)胞表面表達(dá)特征性抗原分子作為“靶點(diǎn)”，設(shè)計針對這些特異抗原的單克隆抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用或攜帶放射性物質(zhì)及細(xì)胞毒藥物直接或間接攻擊腫瘤細(xì)胞而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這樣，腫瘤細(xì)胞可被有選擇地殺滅，治療作用得到最大限度的發(fā)揮，同時減少了傳統(tǒng)化療帶來的不良反應(yīng)。當(dāng)前，臨床已有多種單克隆抗體用于兒童復(fù)發(fā)難治性AL的研究，并取得了樂觀的效果。利妥昔單抗（rituximab）CD2050.033.0%成人前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/人6-7，可特異性與BCD20B-ALLCD20CD20童前體B-ALLThomas8（375mg/m2）聯(lián)合環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD）97例CD20B-ALL533（67.0%）組（40.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），治療組總生存率（61.0%）與歷史對照組（40.0%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；進(jìn)一步按年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，年輕組）3存率（75.0%）高于老年組（≥6047.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）Meinherdt9研究中，87例非霍奇金病兒童治療反應(yīng)率為41.4%（36/87）10。當(dāng)前，利妥昔單抗治療兒童ALL尚無正式的研究，療效也僅限于個案報道。依帕珠單抗（epratuzumab）CD22BCD22合進(jìn)而影響及破壞細(xì)胞。臨床應(yīng)用依帕珠單抗聯(lián)合再誘導(dǎo)化療方案治療兒童復(fù)發(fā)難治性ALL（theChildren′sOncologyGroup，COG）臨床Ⅰ期研究在化療基礎(chǔ)上15ALL9緩解（completeremission，CR），6（minimalresidualdisease，MRD）陰性。在臨床Ⅱ期單藥研究中納入116例復(fù)發(fā)B-ALL患兒，結(jié)果顯示，治療組CR率與歷史對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），不過，在CR后的患兒中取得的MRD陰性率（42.0%）明顯高于歷史對照（25.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），且治療組與歷史對照組比較，未增加不良反應(yīng)。鑒于依帕珠單抗上述較好的療效，依帕珠單抗聯(lián)合化療治療成人復(fù)發(fā)難治性ALL已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗。BiTE（blinatumomab）BiTET細(xì)胞單鏈抗體，主要作用是激活表達(dá)CD3T達(dá)CD19的BCD19B-ALLHoffman3geneichematopoieicstemcelltransplantation，allo-HSCT）后復(fù)發(fā)ALLBiTE（15mg/m2），43CR。另外有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用BiTE治性前體B-ALLMRD50.0%。因為BiTEMRD具有顯著作用，BiTEALL阿侖單抗（alemtuzumab）面CD52T胞及BCD52COG13ALL10.6mg/m2，隨后，維持該331但在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿侖單抗前期臨床試驗效果未令人滿意，有體外研究發(fā)現(xiàn)，伴染色體t（12；21）異位白血病細(xì)胞對阿侖單抗敏感性強(qiáng)，提示對存有該種?型的白血病患兒應(yīng)用阿侖單抗可能有更好的前景。吉妥單抗（gemtuzumabozogamicin）吉妥單抗是一種抗人類CD33單克隆抗體，CD3390.0%以上的細(xì)胞表面。早期臨床研究顯示，吉妥單抗單藥對難治性AML30.02000627例CD33+AML10年后黯然退市。隨后，法國急性白血病協(xié)作組及英國學(xué)者BurnettAMLCOGAML1070例AML10歲，評估吉妥單抗標(biāo)準(zhǔn)化療與單一化療（添加或不添加干細(xì)胞移植）3（53.1%）高于單一化療組（46.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040）。誘導(dǎo)治療3（32.8%）較單一化療組明顯下降（41.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。吉妥單抗退市后的相關(guān)研究再次將其推向AML治療的前沿。SAR3419SAR3419CD19DM4通過抗體能使該化合物特異性與CD19DM4SAR3419/難治性彌漫性大B地塞米松、門冬酰胺酶）加用SAR34194CD19B-ALL，3（mixedlineageleukemia，MLL），100.0利妥昔單抗治療兒童B-ALLAG-221AG-221IDH245例IDH255.6%，完全應(yīng)答1510172情評估1例。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）酪氨酸激酶通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)酶活性而影響蛋白質(zhì)磷酸化。酪氨酸激酶功能失調(diào)，下游信號途徑異常激活，引起細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。BCR-ABLBCR-ABL（chronicmyeloidleukemia，CML）向作用于BCR-ABL%表達(dá)BCR/ABL95.0%以上復(fù)發(fā)難治性ALLBCR-ABLTKI只能給予allo-HSCT80.0TKI的臨床應(yīng)用極大改善了患兒預(yù)后。伊馬替尼（imatinib）92（Ph+）ALL340mg/（m2d），380.035.016。因為伊馬替尼良好的療效，移植不再作為Ph+兒童ALL達(dá)沙替尼（dasatinib）2TKI腦脊液屏障的特性，同時為BCR-ABLSRC300BCR-ABLSRCCML100mg，260400mg36BCR-ABL。結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼組BCR-ABL3患者累計分子學(xué)緩解率顯著高于伊馬替尼組（55.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）17。有研究表明，達(dá)沙替尼在耐藥、療效方面較伊馬替尼具有更為顯著的優(yōu)越性。當(dāng)前，達(dá)沙替尼治療PhALLFLT3抑制劑FLT3AML基因改變，該特變可造成FLT3AML2014、15（internaltandemduplication，ITD）是FLT32式，其中FLT3-ITDAML11.5%～15.4有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3在嬰兒MLL基因突變患者可使用小分子酪氨酸酶抑制蛋白質(zhì)磷酸化，從而阻斷白血病細(xì)胞分化及增殖。索拉非尼（sorafenib）索拉非尼是一種多激酶抑制劑，對FLT3-ITDInaba18127d66.0濱化療，6CR，9tialcompleteremission，CRp）。另外Borthakur1950難治性AL（10.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）獲得CR或CRp，17（34.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）治療后骨髓和（或）外周血原始細(xì)胞顯著減少。一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼單藥用于FLT3-ITD陽性AML20。當(dāng)前，已展開Ⅲ期臨床試驗。來他替尼（lestaurtinib）在一項多中心Ⅱ期臨床研究中，共224FLT3-ITDAML80mg組治療反應(yīng)率（26.0%）高于對照組（21.0%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.35）1542.0%患者FLT3FLT321118例FLT3-ITDAML428d3049（37例CR1、12例CR2）比較，來他替尼組在CR（92.0%、90.0%）、2（47.0%、55.0%）和2年無事件生存率（來他替尼治療組與對照組分別為50.0%、47.0%）22療FLT3AML2.3MerAML可激活抗凋亡信號蛋白。體外試驗證明，抑制Mer增加T-ALLAML此，MerAL其他抑制劑MEK抑制劑RasALL變造成使其表達(dá)的RasALL例患兒存有Ras基因突變及不正常表達(dá)，該突變與早期復(fù)發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)浸潤及耐藥密切相關(guān)，預(yù)后差。司美替尼為MEKRasRas減少Ras性ALLBETKing等將Fbxw7Fbxw7T-ALLMyc相關(guān)，F(xiàn)bxw7Myc蛋白，而MycFbxw7Myc大量增加。應(yīng)用BET抑制劑能抑制Myc基因，殺死白血病細(xì)胞，當(dāng)前，Ⅰ期臨床試驗正在實行中。前景及展望即使近年來關(guān)