2022CSCO前列腺癌診療指南更新解讀(全文)

２０２２ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南更新解讀（全文）【摘要】２０２２年６月，中國臨床腫瘤學會（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）前列腺癌專家委員會發(fā)布了２０２２版《ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南》。新版指南在２０２１年指南的基礎(chǔ)上，秉持“立足國際視野，聚焦中國特色；注重特定亞型，精準規(guī)范并重；聯(lián)合治療增效，組合優(yōu)于序貫”的理念，對前列腺癌的篩查與診斷、不同疾病階段治療等內(nèi)容做了內(nèi)容補充和推薦調(diào)整，同時新增了“前列腺癌特定亞型的診療”章節(jié)，以期更好地實現(xiàn)所有患者的全程管理。該文總結(jié)新版指南更新要點，并結(jié)合最新循證醫(yī)學進展和藥物可及性變化進行了解讀。２０２２年６月１２日，萬眾矚目的２０２２版《ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南》發(fā)布會隆重召開，發(fā)布和解讀了該指南在２０２２年的更新要點。新版指南秉持“立足國際視野，聚焦中國特色；注重特定亞型，精準規(guī)范并重；聯(lián)合治療增效，組合優(yōu)于序貫”的理念，對前列腺癌的篩查與診斷、不同疾病階段治療等內(nèi)容做了內(nèi)容補充和推薦調(diào)整，同時新增了“前列腺癌特定亞型的診療”章節(jié)，以期更好地實現(xiàn)患者的全程管理。筆者總結(jié)新版指南更新要點，結(jié)合最新循證醫(yī)學進展和藥物可及性變化進行了解讀。前列腺癌的篩查與診斷前列腺癌患者的生存時間與其臨床診斷時惡性腫瘤分期密切相關(guān)。我國前列腺癌初診病例以臨床中晚期居多，臨床局限性病例僅為３０％，導致我國前列腺癌患者的總體預后較差［１］。由于前列腺癌發(fā)病隱匿、進展較慢，因此，對高風險人群進行前列腺癌篩查，通過實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查等手段診斷早期前列腺癌，并予以規(guī)范化治療，是改善我國前列腺癌患者預后的重要手段。１．１擴展早期精準篩查人群２０２２版指南新增對攜帶ＭＳＨ２、ＰＡＬＢ２或ＡＴＭ突變且＞４０歲的中國男性，推薦接受前列腺特異性抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）篩查，此次更新是基于一項中國人群的大樣本全國多中心隊列研究［２］。該研究納入了復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、中國香港大學威爾士親王醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、中山大學腫瘤防治中心等中心的１８３６例中國前列腺癌患者，分析了胚系基因突變與臨床特征的關(guān)系，研究表明除ＢＲＣＡ２基因外，攜帶ＭＳＨ２、ＰＡＬＢ２或ＡＴＭ基因胚系致病性突變的中國男性，患前列腺癌的風險顯著增加，分別是非突變?nèi)巳旱模保担?、５．１、５．３倍。因此，對于攜帶這些致病型胚系突變的人群，推薦更早接受ＰＳＡ篩查。此外，對于ＰＳＡ篩查異常的男性，應進一步復檢ＰＳＡ，對于仍出現(xiàn)異常者，可使用尿液、前列腺健康指數(shù)（ｐｒｏｓｔａｔｅｈｅａｌｔｈｉｎｄｅｘ，ＰＨＩ）、影像學、風險計算器進行進一步精準診斷［３］。１．２前列腺癌的診斷１．２．１前列腺健康指數(shù)對于篩查中ＰＳＡ異常的男性，可結(jié)合使用ＰＨＩ進行進一步精準診斷。使用風險分層工具如ＰＨＩ可以減少ＭＲＩ掃描和穿刺。根據(jù)一項納入５４５例初次活檢男性、比較評估多種診斷路徑的前瞻性多中心研究，使用ＰＨＩ≥３０作為風險分層工具決定是否進行ＭＲＩ掃描以及穿刺時，將減少約２５％的ＭＲＩ掃描和穿刺［４］。１．２．２影像學檢查在前列腺診斷中的應用多參數(shù)核磁共振成像（ｍｐＭＲＩ）已經(jīng)被廣泛應用于前列腺癌的診斷中，是首選的影像學檢查方法，僅當ｍｐＭＲＩ不可及或患者無法進行ＭＲＩ檢查時，經(jīng)直腸超聲可作為首選的影像學檢查方法。ＣＡＤＭＵＳ研究納入了３０７例行ｍｐＭＲＩ和超聲診斷的患者，共２５７例進行了前列腺穿刺活檢［５］。研究顯示，與ｍｐＭＲＩ相比，使用經(jīng)直腸超聲診斷的臨床有意義前列腺癌減少４．３％，進行活檢的患者增加１１．１％。此外，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ聯(lián)合ｍｐＭＲＩ可能會進一步提升臨床有意義前列腺癌的檢出率。一項２９６例患者的前瞻性多中心隊列研究顯示［６］：針對于檢出臨床有意義的前列腺癌，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ聯(lián)合前列腺ｍｐＭＲＩ檢查相比單用ｍｐＭＲＩ可提高陰性預測值（９１％ｖｓ．７２％）和敏感性（９７％ｖｓ．８３％）。同樣地，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ在前列腺癌影像學分期上同樣有著較高的靈敏度和特異性，顯著提升前列腺癌早期轉(zhuǎn)移診斷的準確率。一項前瞻性隨機研究ｐｒｏＰＳＭＡ［７］納入了３０２例高危前列腺癌患者，比較了ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ和常規(guī)成像（腹部ＣＴ和骨掃描）的診斷效能。結(jié)果顯示，在初始分期方面，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ的準確性優(yōu)于常規(guī)成像組（９２％ｖｓ．６５％）。近年來基于ｍｐＭＲＩ的前列腺靶向穿刺在國內(nèi)開展日趨廣泛。ｍｐＭＲＩ能夠更可靠地定位可疑區(qū)，既能減少不必要的穿刺，又能有效地提高穿刺的準確性，繼而提高了有臨床意義前列腺癌的檢出率，減輕患者痛苦并減少術(shù)后并發(fā)癥。ＳＴＨＬＭ３－ＭＲＩ研究顯示［８］，在ＰＳＡ篩查人群使用ｍｐＭＲＩ相較于標準活檢組可以顯著減少臨床無意義癌的檢出（４％ｖｓ．１２％）。此外，一項系統(tǒng)回顧研究對比了靶向經(jīng)會陰與經(jīng)直腸穿刺的檢出率，結(jié)果顯示ＭＲＩ經(jīng)會陰穿刺時的臨床有意義癌檢出率更高（８６％ｖｓ．７３％）［９］。目前，不同靶向穿刺圖像引導技術(shù)之間差異無統(tǒng)計學意義。１．２．３前列腺癌的基因檢測新版指南新增推薦局限性的前列腺癌患者考慮接受基因檢測，尤其是攜帶不良病理因素的患者。華西醫(yī)院研究表明約５０．０％的局部晚期／轉(zhuǎn)移性導管內(nèi)癌（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ＩＤＣ－Ｐ）前列腺癌患者存在致病性體系突變，包括ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ２和ＰＡＬＢ２等基因，因此對于該類患者，應盡早接受基因檢測，從而指導后續(xù)治療。此外，血漿ｃｔＤＮＡ與組織檢測具有較高的一致率，可在組織標本不能獲取時，作為替代樣本。ＰＲＯｆｏｕｎｄ研究及ＴＲＩＴＯＮ２／３研究回顧性分析表明轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｍＣＲＰＣ）患者的組織和血漿配對樣本的檢測一致性為８２％～９１％［１０］。兩項針對中國ｍＣＲＰＣ患者的分析也表明組織和血漿配對樣本檢測的陽性一致性約為９０％［１１－１２］。局限性前列腺癌２．１主動監(jiān)測主動監(jiān)測是指對于臨床極低危、低危型和少部分預后良好的中危型前列腺癌，為避免局部治療的不良反應及影響生活質(zhì)量，主動選擇不即刻施行局部治療而進行嚴密隨訪的治療方法，該方案在歐美國家較為常見。一項針對亞洲前列腺癌流行病學研究表明，主動監(jiān)測在極低危和低危亞洲前列腺癌患者中的使用比例為１８．２％［１３］。對于中?；颊叨裕鲃颖O(jiān)測適用于僅有單一風險因素且影像學和活檢危險程度較低的患者［１４］。ＩＳＵＰ３級的患者不應進行主動監(jiān)測。若在主動監(jiān)測期間，患者出現(xiàn)ＰＳＡ進展或ＤＲＥ改變或ＭＲＩ改變，應在重復穿刺活檢明確組織學改變時再開始積極治療［１５］。２．２放射治療本次指南更新特別強調(diào)了放射治療在局限性前列腺癌治療中的地位，對于合并不同危險因素的患者提出了不同的放療方案。對排尿功能良好、ＩＳＵＰ等級為２級且活檢針數(shù)＜３３％的中危、低?；颊撸商峁┑蛣┝柯剩ǎ欤铮鳎洌铮螅澹颍幔簦?，ＬＤＲ）近距離放療。對排尿功能良好且ＩＳＵＰ等級為３級和（或）ＰＳＡ為１０～２０μｇ／Ｌ的中危患者提供ＬＤＲ或高劑量率（ｈｉｇｈｄｏｓｅｒａｔｅ，ＨＤＲ）近距離放射治療，并結(jié)合調(diào)強放療（ＩＭＲＴ）／容積調(diào)強放療（ＶＭＡＴ）和影像引導適形調(diào)強放射治療（ＩＧＲＴ）的方案。此項更新是基于美國近距離放療協(xié)會的一篇系統(tǒng)綜述，該綜述討論了不同放療方案在不同危險分層患者人群中的療效［１６］。此外，對于高危／極高?；颊呖煽紤]使用全盆腔放療。ＰＯＰ－ＲＴ研究是一項Ⅲ期、單中心的隨機對照研究［１７］，共納入２２４例高危／極高危局限性前列腺癌患者，１：１隨機分為全盆腔放療組（劑量為前列腺６８Ｇｙ／２５，盆腔淋巴結(jié)包括髂總淋巴結(jié)５０Ｇｙ／２５）和僅前列腺放療組（劑量為６８Ｇｙ／２５），旨在探索兩種放療方式對患者的療效。結(jié)果顯示，全盆腔放療組相較于僅前列腺放療組，５年無生化失敗生存（９５．０％ｖｓ．８１．２％）及無病生存（８９．５％ｖｓ．７７．２％，Ｐ＝０．００２）均更具優(yōu)勢，但兩組患者的ＯＳ差異無統(tǒng)計學意義。２．３高危患者術(shù)后輔助放療和早期挽救性放療前列腺癌根治術(shù)后，部分具有切緣陽性、ｐＴ３～ｐＴ４、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征的患者，術(shù)后有較高的生化復發(fā)、臨床進展風險，腫瘤特異性死亡率較高。指南推薦患者尿控功能恢復后接受輔助放療（ａｄｊｕｖａｎｔｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＡＲＴ）。目前有四項ＲＣＴ研究（ＳＷＯＧ８７９４，ＲＴＯＧ２２９１１，ＡＲＯ９６０２，ＦｉｎｎＰｒｏｓｔａｔｅＧｒｏｕｐ）１０年以上隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可以顯著提高無疾病進展生存率和總生存率［１８］。關(guān)于ＡＲＴ和早期挽救性放療（ｓａｌｖａｇｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＳＲＴ）的比較，目前有三項隨機對照臨床研究（ＲＡＤＩＣＡＬＳ－ＲＴ［１９］、ＲＡＶＥＳ［２０］和ＧＥＴＵＧ－ＡＦＵ－１７［２１］）報道了中期結(jié)果，隨訪時間在４．９０～６．２５年，ＡＲＴ與早期ＳＲＴ相比無疾病進展生存率差異無統(tǒng)計學意義，但早期ＳＲＴ有利于顯著降低２度以上晚期放療不良反應和３～４度尿道狹窄的發(fā)生率。到目前為止，三項研究均沒有無轉(zhuǎn)移生存率或總生存率數(shù)據(jù)。值得注意的是，在所有三項試驗中，患者接受ＳＲＴ前的中位ＰＳＡ值僅為０．２４μｇ／Ｌ，因此，患者根治術(shù)后一旦出現(xiàn)ＰＳＡ上升，就應密切追蹤并考慮早期ＳＲＴ。此外，在所有三項試驗中，根治術(shù)后不良病理（ＩＳＵＰ４～５和ｐＴ３伴或不伴切緣陽性）的患者比例較低（１０％～２０％），對這部分患者ＡＲＴ仍然值得推薦。在獲得長期隨訪結(jié)果數(shù)據(jù)之前，對有不良病理特征的患者，ＡＲＴ和早期ＳＲＴ均為重要治療手段。２．４生化復發(fā)的風險分層生化復發(fā)（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ＢＣＲ）與前列腺癌根治性治療后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤特異性死亡以及總體死亡風險的發(fā)生密切相關(guān)。依據(jù)臨床和病理參數(shù)（病理Ｔ分期、血清ＰＳＡ、ＩＳＵＰ分組、ＰＳＡ－ＤＴ以及根治性治療到生化復發(fā)的間隔時間等）可以實現(xiàn)ＢＣＲ的風險分層。國內(nèi)一項回顧性研究分析了８９０例行前列腺癌根治術(shù)患者生化復發(fā)危險因素，結(jié)果顯示，１、５、１０年的無生化復發(fā)生存率分別為９８．１％，８３．１％，６８．４％。多因素分析顯示，術(shù)前穿刺陽性針數(shù)占比是否＞３３％（Ｐ＝０．００７）和穿刺病理Ｇｌｅａｓｏｎ評分（Ｐ＝０．０４１）是影響臨床治愈的獨立危險因素，而術(shù)后是否達到臨床治愈（Ｐ＝０．００１）和術(shù)后病理分期（Ｐ＜０．００１）是生化復發(fā)的獨立危險因素［２２］。應盡早評估患者確診時的病理參數(shù)對患者進行ＢＣＲ風險分層，指導后續(xù)治療。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌近年來針對轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｍＨＳＰＣ）的診療方案不斷取得突破性進展，臨床研究已經(jīng)從雄激素剝脫治療（ａｎｄｒｏｇｅｎｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＡＤＴ）聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物（ＮＨＡ）的二聯(lián)方案，走向ＡＤＴ＋ＮＨＡ＋化療的三聯(lián)方案，并取得了陽性結(jié)果。但該方案的臨床療效和最佳適用人群仍需要等待和觀望。２０２１年ＥＳＭＯ大會公布了大Ⅲ期臨床研究ＰＥＡＣＥ－１的結(jié)果［２３］。ＰＥＡＣＥ－１研究共納入１１７３例新診斷ｍＨＳＰＣ患者（其中５７％為高負荷組，４３％為低負荷組），分別在標準治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍／潑尼松和（或）局部放療，主要終點是患者的總生存期。結(jié)果顯示：與單純接受標準治療組（ＡＤＴ＋多西他賽）相比，ＡＤＴ聯(lián)合阿比特龍及多西他賽可以顯著改善患者的總生存（５．７年ｖｓ．４．７年，ＨＲ＝０．８２，Ｐ＝０．０３）及影像學無進展生存（４．５年ｖｓ．２．２年，ＨＲ＝０．５４，Ｐ＜０．０００１）。但亞組分析顯示，ＡＤＴ聯(lián)合阿比特龍及多西他賽在改善總生存方面對于高瘤負荷患者更加顯著（５．１年ｖｓ．３．５年，ＨＲ＝０．７２，Ｐ＝０．０１９），低瘤負荷患者無顯著獲益（ＮＲｖｓ．ＮＲ，ＨＲ＝０．８３，Ｐ＝０．６６）。在不良反應方面，聯(lián)合阿比特龍治療，并沒有增加嚴重的血液學毒性，只是在肝毒性和高血壓方面，聯(lián)用阿比特龍略高一點。因此，經(jīng)評估高瘤負荷的ｍＨＳＰＣ患者，身體狀況允許化療時可考慮此聯(lián)合方案。２０２２年ＡＳＣＯ－ＧＵ大會上公布了另外一項達羅他胺三聯(lián)方案ＡＲＡＳＥＮＳ

研究的結(jié)果［２４］。ＡＲＡＳＥＮＳ是一項國際多中心的隨機對照Ⅲ期臨床研究，旨在研究達羅他胺對比安慰劑聯(lián)合ＡＤＴ和多西他賽治療ｍＨＳＰＣ的效果。研究共納入１３０６例ｍＨＳＰＣ患者，分層隨機分為兩組：達羅他胺聯(lián)合ＡＤＴ＋多西他賽ｖｓ．安慰劑聯(lián)合ＡＤＴ＋多西他賽，其主要觀察終點為總生存期。結(jié)果顯示：ＡＤＴ聯(lián)合達羅他胺及多西他賽對比ＡＤＴ聯(lián)合安慰劑及多西他賽可顯著延長ｍＨＳＰＣ患者總生存（ＮＥｖｓ．４８．９個月，ＨＲ＝０．６８，９５％ＣＩ：０．５７～０．８０，Ｐ＜０．００１），顯著延長患者進展至ｍＣＲＰＣ時間（ＮＥｖｓ．１９．１個月，ＨＲ＝０．３６，９５％ＣＩ：０．３０～０．４２；Ｐ＜０．００１）和疼痛進展時間（ＮＥｖｓ．２７．５個月，ＨＲ＝０．７９，９５％ＣＩ：０．６６～０．９５；Ｐ＝０．０１），兩組治療相關(guān)的不良反應發(fā)生率相當，達羅他胺聯(lián)合治療組３～４級不良反應的發(fā)生率為６６．１％，安慰劑聯(lián)合治療組為６３．５％，長期服用達羅他胺并沒有增加不良反應的發(fā)生。經(jīng)評估患者的身體狀況允許化療時可考慮此方案。此外，２０２１年ＡＳＣＯ會議上公布的ＳＷＯＧ１２１６研究數(shù)據(jù)［２５］，也證實低瘤負荷ｍＨＳＰＣ患者接受ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺治療仍有較好獲益，可作為臨床中的一種治療選擇。ＳＷＯＧ１２１６研究的對照組患者接受ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺治療，其中位ＰＳＡ為３１．８μｇ／Ｌ，５１％的患者為少量轉(zhuǎn)移，７７．４％患者在一線治療進展后，接受了有效的后線治療，最終獲得了中位７０．２個月的總生存時間。該研究證實了在低瘤負荷的ｍＨＳＰＣ患者中，在有效后續(xù)治療的保證下，ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺能夠有效改善患者的生存結(jié)局?？紤]到以上研究數(shù)據(jù)及藥物可及性、經(jīng)濟性，ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺仍作為低瘤負荷ｍＨＳＰＣ患者的重要推薦治療之一。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（ｍＣＲＰＣ）ｍＣＲＰＣ是前列腺癌的終末期，也是目前前列腺癌治療的難點。隨著２００４年多西他賽進入前列腺癌治療領(lǐng)域，到２０２０年ＰＡＲＰ抑制劑奧拉帕利的加入，ｍＣＲＰＣ患者的預后得到改善。隨著臨床上的不斷探索，目前聯(lián)合治療已經(jīng)在ｍＣＲＰＣ患者中展現(xiàn)了更大的臨床獲益，拉開了聯(lián)合治療的序幕。此次指南更新立足國際視野，納入國際與國內(nèi)最新臨床研究的結(jié)果，為廣大臨床醫(yī)生提供更加科學有效的治療方案。４．１ＰＡＲＰ抑制劑與ＮＨＡ聯(lián)合方案臨床前研究證據(jù)證實，ＰＡＲＰ抑制劑和新型內(nèi)分泌藥物之間存在協(xié)同抗腫瘤作用。ＰＡＲＰ抑制劑通過調(diào)控雄激素受體（ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）依賴的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低雄激素依賴通路的活化，增強ＮＨＡ的活性［２６］。ＡＲ通路的激活與前列腺癌細胞ＤＮＡ損傷修復功能密切相關(guān)，ＮＨＡ通過抑制ＡＲ通路，下調(diào)ＤＮＡ損傷修復基因的表達，產(chǎn)生對ＰＡＲＰ抑制劑敏感的同源重組修復（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＨＲＲ）缺陷表型的細胞［２７］。Ⅱ期臨床研究Ｓｔｕｄｙ０８首次證實ＰＡＲＰ抑制劑奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍在未經(jīng)選擇ｍＣＲＰＣ患者中的協(xié)同抗腫瘤作用［２８］。２０２２年的ＡＳＣＯ－ＧＵ大會上公布了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍在ｍＣＲＰＣ患者中的療效（ＰＲＯｐｅｌ研究），該研究是一項國際多中心Ⅲ期隨機對照臨床研究［２９］，共納入既往未經(jīng)阿比特龍治療且未經(jīng)基因篩選的ｍＣＲＰＣ一線患者７９６例，比較奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比阿比特龍的療效差異。中期分析結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍相比阿比特龍單藥可以顯著延長所有患者的影像學無進展生存（２４．８個月ｖｓ．１６．６個月，ＨＲ＝０．６６，Ｐ＜０．０００１）；亞組分析顯示ＨＲＲ突變患者和非ＨＲＲ突變患者均能夠從聯(lián)合治療中獲益（ＨＲＲｍ：ＨＲ＝０．５０，９５％ＣＩ：０．３４～０．７３；非ＨＲＲｍ：ＨＲ＝０．７６，９５％ＣＩ：０．６０～０．９７）。同時聯(lián)合治療可以改善包括至首次后續(xù)治療時間（ＨＲ＝０．７４，Ｐ＝０．００４）、至二次進展時間（ＨＲ＝０．６９，Ｐ＝０．０１８４）和客觀緩解率（ＯＲ＝１．６０，Ｐ＝０．０４０９）等多項研究指標?？偵婺壳叭栽陔S訪中。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和阿比特龍單藥治療的總體不良事件發(fā)生率分別為９７．２％和９４．９％，３級及以上不良事件發(fā)生率分別為４７．２％和３８．４％。常見的不良事件（＞２０％）包括貧血（４６％）、疲勞乏力（３７．２％）和惡心（２８．１％）。４．２ＰＳＭＡ在ｍＣＲＰＣ診斷、治療中的作用ＰＳＭＡ是一種在前列腺癌細胞表面高度表達的跨膜蛋白，其高表達是前列腺癌預后不良的獨立標志物，與低生存率獨立相關(guān)，是前列腺癌診療的重要靶點。ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)影像學診斷手段如ＭＲＩ、ＣＴ和骨掃描不能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移病灶，從而更好地指導后續(xù)治療。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團隊發(fā)表在《ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒ

Ｒｅｓｅａｒｃｈ》的前瞻性研究［３０］納入了３７例在內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)早期ＰＳＡ進展（≤２μｇ／Ｌ）及高危（ＰＳＡ水平在≤１０個月內(nèi)翻倍）且經(jīng)傳統(tǒng)影像學判斷為非轉(zhuǎn)移性的前列腺癌患者。所有患者在少于５ｄ的間隔內(nèi)接受了６８Ｇａ－ＰＳＭＡＰＥＴ／ＣＴ及１８Ｆ－ＦＤＧＰＥＴ／ＣＴ檢查。病灶被分類為ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－病灶及ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋病灶。研究結(jié)果顯示，在２７例患者中檢測到了１１４個病灶，其中大部分（７３％）為淋巴結(jié)陽性（Ｎ＋）或轉(zhuǎn)移陽性（Ｍ＋）。１１４個病灶中，８１個為ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－，３３個為ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋。早期的ＰＳＡ翻倍與ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－相關(guān)（Ｐ＝０．００９，ＯＲ＝８．０００），Ｇｌｅａｓｏｎ評分較高也與ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋相關(guān)（Ｐ＝０．０２２，ＯＲ＝１３．０９１）。在１９例有５１個病灶患者中（其中１０個病灶為ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋）可以進行寡轉(zhuǎn)移針對性治療。此外，指南更新特別提出了ＰＳＭＡ靶向的核素治療在ｍＣＲＰＣ中的療效。２０２２年３月，美國ＦＤＡ批準１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７用于經(jīng)ＮＨＡ和化療治療進展后ＰＳＭＡ陽性ｍＣＲＰＣ患者的治療。這是基于Ⅲ期臨床研究ＶＩＳＩＯＮ的陽性結(jié)果［３１］，ＶＩＳＩＯＮ研究是一項國際性、前瞻性、隨機、開放標簽、多中心研究，共納入８３１例經(jīng)ＮＨＡ和化療治療進展后ＰＳＭＡ陽性ｍＣＲＰＣ患者，試驗組接受１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７聯(lián)合標準治療。結(jié)果顯示：１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７聯(lián)合標準治療可以提高患者的影像ＰＦＳ和ＯＳ，分別為（８．７ｖｓ．３．４個月，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝０．４０）和（１５．３個月ｖｓ．１１．３個月，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝０．６２），雖然３級以上的毒性發(fā)生率也較高，但尚未影響患者的生活質(zhì)量。故以ＰＳＭＡ為靶點的核素治療在ｍＣＲＰＣ的治療中有一定的潛力。４．３恩扎盧胺再挑戰(zhàn)恩扎盧胺是前列腺癌ＮＨＡ治療的常用藥物，恩扎盧胺治療進展后的患者常常會接受化療。ＰＲＥＳＩＤＥ研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究［３２］，探索在ｍＣＲＰＣ患者中，恩扎盧胺治療后，恩扎盧胺聯(lián)合多西他賽的生存獲益及安全性。該研究共納入６８７例未接受過化療的ｍＣＲＰＣ患者，第一階段給予恩扎盧胺單藥治療，患者第１３周ＰＳＡ較基線下降≥５０％并在之后出現(xiàn)ＰＳＡ或影像學進展的ｍＣＲＰＣ患者進入第二階段。第二階段共納入２７１例患者，隨機分為恩扎盧胺＋化療組或安慰劑＋化療組，主要終點為第二階段的無進展生存期。結(jié)果顯示：恩扎盧胺＋化療組與安慰劑＋化療組的中位ＰＦＳ為（９．５３個月ｖｓ．８．２８個月，ＨＲ＝０．７２，９５％ＣＩ：０．５３～０．９６；Ｐ＝０．０２７），且兩組治療相關(guān)不良反應發(fā)生率相當，３／４級ＴＥＡＥ（６１．８％ｖｓ．６２．２％），聯(lián)合治療并未明確增加毒性。該研究表明，恩扎盧胺等ＮＨＡ可以作為ｍＣＲＰＣ治療的基石，貫穿患者的全程管理，療效和安全性值得肯定。對恩扎盧胺治療有反應，后續(xù)出現(xiàn)進展的患者，可以考慮此聯(lián)合方案。４．４其他化療藥物的研究進展對于已經(jīng)接受過ＮＨＡ、多西他賽化療且進展的ｍＣＲＰＣ患者，由于部分藥物國內(nèi)不可及，目前仍然缺乏特別有效的治療手段。本次指南更新納入了針對該部分患者的一些臨床研究進展，旨在為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。米托蒽醌是一種細胞周期非特異性廣譜抗腫瘤化療藥，在前列腺癌中顯示出一定療效。一項隨機對照臨床研究共納入１６１例ｍＣＲＰＣ患者，用于比較米托蒽醌聯(lián)合小劑量潑尼松和單用潑尼松的療效。結(jié)果顯示，與對照組相比，米托蒽醌在緩解患者疼痛（Ｐ＜０．０１）和改善生活質(zhì)量（Ｐ＝０．００９）方面更有優(yōu)勢［３３］。另一項臨床研究共納入２４２例ｍＣＲＰＣ患者，結(jié)果顯示托蒽醌聯(lián)合氫化可的松對比單獨氫化可的松組，在至治療失敗時間和疾病進展方面有所延長，但總體生存差異無統(tǒng)計學意義（１２．３個月ｖｓ．１２．６個月，Ｐ＝０．７７）［３４］。米托蒽醌的主要不良反應是骨髓抑制，引起白細胞和血小板減少，為劑量限制性毒性。當其他能夠延長ＣＲＰＣ患者生存時間或提高患者生活質(zhì)量的藥物不可及時，米托蒽醌可作為治療方案。鉑類化療藥物具有廣譜抗腫瘤活性，在多個腫瘤領(lǐng)域中均有應用。一項納入了１１３例ｍＣＲＰＣ患者的研究表明，含鉑化療治療后的中位總生存時間為１６個月（９５％ＣＩ：１３．６～１９．０）［３５］。另一項回顧性研究收集了５０８例ｍＣＲＰＣ患者使用含鉑化療的治療情況，結(jié)果顯示３６％的ｍＣＲＰＣ患者的ＰＳＡ下降超過５０％［３６］。鉑類化療的不良反應主要包括骨髓抑制、腎臟毒性和胃腸道反應。使用鉑類化療時需密切關(guān)注不良反應，做好積極監(jiān)測。依托泊苷為細胞周期特異性抗腫瘤藥物。一項中國人群研究納入３９例經(jīng)ＮＨＡ治療后進展至ｍＣＲＰＣ的患者［３７］，接受依托泊苷和潑尼松的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示４１％的患者ＰＳＡ下降超過５０％，中位無進展生存期為５．９個月（１．０～１７．０個月）。依托泊苷的不良反應主要包括骨髓抑制。當其他治療方式不可及，且患者經(jīng)評估能夠耐受化療時，依托泊苷可作為治療方案。前列腺癌特定亞型的診療隨著前列腺癌治療的規(guī)范化，越來越多特殊亞型的前列腺癌患者在臨床中被識別，該類患者目前缺乏規(guī)范化的治療方案。本次指南更新的一大亮點是新增了“前列腺癌特定亞型的診療”這一章節(jié)，爭取讓指南能夠幫助到每一種類型的前列腺癌患者。５．１前列腺導管腺癌的診療前列腺導管腺癌（ｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＤＡＣ）是前列腺癌最常見的組織學變異亞型，發(fā)病率介于０．１％～１２．７％，具有獨特的侵襲性生物學特性［３８］。與前列腺腺癌相比，ＤＡＣ初診時發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率更高，總體生存率更差。ＤＡＣ的診斷具有挑戰(zhàn)性，常依賴于病理學檢查，其鏡下表現(xiàn)主要由高柱狀假復層細胞組成，最常排列成乳頭狀結(jié)構(gòu)，有纖維血管軸心，也有排列成篩狀的情況。ＤＡＣ的治療方式包括根治性前列腺手術(shù)、放療、激素治療或聯(lián)合治療。與腺癌相比，ＤＡＣ手術(shù)或放療的結(jié)果較差，通常需要預先進行多模式綜合治療。局限期ＤＡＣ可考慮根治性手術(shù)聯(lián)合放療，放療、激素治療或者聯(lián)合治療，進展期ＤＡＣ考慮激素治療或者基于基因突變的靶向藥物。在１１２例轉(zhuǎn)移性ＤＡＣ患者的研究中，１０５例（９３．７％）接受標準ＡＤＴ，中位隨訪３０個月，８５．８％在初始治療進展后需要２線全身治療［３９］。５．２前列腺導管內(nèi)癌的診療前列腺導管內(nèi)癌（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ＩＤＣ－Ｐ）是前列腺腺癌的一種獨特且具有侵襲性的形態(tài)學變異，通常與不良的病理特征相關(guān)，例如晚期、高級別和相對較大的腫瘤體積。在一項納入３８個前列腺癌隊列的系統(tǒng)評價中，ＩＤＣ－Ｐ患病率從低?；颊叩模玻保シ謩e增加到中?；颊?、高?；颊吆娃D(zhuǎn)移性疾病患者的２３．１％、３６．７％和５６．０％［４１］。ＩＤＣ－Ｐ的診斷主要依賴于病理檢查，其具有兩個形態(tài)學特征：①非典型前列腺癌細胞在預先存在的前列腺導管／腺泡內(nèi)跨腔生長；②至少部分保留基底細胞層。任何階段的ＩＤＣ－Ｐ往往與不良生存預后相關(guān)，患者早期生化復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率更高。ＩＤＣ－Ｐ患者的治療與其他患者有所區(qū)別，在低危的局限性前列腺癌存在ＩＤＣ－Ｐ，并不推薦患者行主動監(jiān)測。ＩＤＣ－Ｐ（＋）的ｍＣＲＰＣ患者一線接受ＮＨＡ治療生存獲益優(yōu)于紫杉醇類化療。在一項納入１３１例中國ｍＣＲＰＣ患者的研究中，６２例（４７．３％）病理明確為ＩＤＣ－Ｐ患者，隨訪發(fā)現(xiàn)與非ＩＤＣ－Ｐ患者相比，ＩＤＣ－Ｐ患者的中位ＯＳ顯著縮短（ＨＲ＝２．２８，９５％ＣＩ：１．３５～３．８６；１４．７個月ｖｓ．３４．５個月，Ｐ＝０．００２）。此外，該研究結(jié)果顯示，ＩＤＣ－Ｐ（＋）患者接受阿比特龍治療相比較多西他賽治療能夠獲得更長的ＰＳＡ－ＰＦＳ和ＯＳ（ＰＳＡ－ＰＦＳ：１３．５個月ｖｓ．６．０個月，Ｐ＝０．０１２；ＯＳ：未達到ｖｓ．１４．７個月，Ｐ＝０．１２８）［４２］。導管內(nèi)／導管組織學和淋巴血管浸潤的存在似乎與前列腺癌患者的致病性生殖系ＤＮＡ修復基因突變有關(guān)，ＩＤＣ－Ｐ（＋）患者攜帶ＨＲＲ基因突變的比例高于ＩＤＣ－Ｐ（－）患者，同時，ＨＲＲ基因突變（＋）患者中的ＩＤＣ－Ｐ（＋）比例也更高，提示ＩＤＣ－Ｐ（＋）有可能從ＰＡＲＰ抑制劑治療中獲益［４３］。５．３前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ｃａｎｃｅｒ，ＮＥＰＣ）是前列腺癌的一種具有高度侵襲性的組織學亞型，初診時ＮＥＰＣ極少見，約占２％［４４］。在１１％～１７％接受過激素治療的前列腺腺癌患者中可觀察到ＮＥＰＣ，考慮前列腺癌抗雄激素治療誘導的治療相關(guān)ＮＥＰＣ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｔ－ＮＥＰＣ）［４５］。ＮＥＰＣ特征性的表現(xiàn)是雄激素受體和ＰＳＡ、ＰＳＭＡ等前列腺特異性標志物表達下降，而ＣＨＧＡ、ＣＥＡ和ＮＳＥ等神經(jīng)相關(guān)標志物表達升高。ＮＥＰＣ目前的治療仍是以鉑類為基礎(chǔ)的化療。一項研究在１８４５例前列腺癌患者中納入了１４例經(jīng)組織學診斷為ＮＥＰＣ的患者，４例患者（０．２２％）初診為ＮＥＰＣ，１０例患者考慮為ｔ－ＮＥＰＣ。一線鉑類藥物治療的客觀有效率（ＯＲＲ）為６６．７％，中位ＰＦＳ為７．５個月，中位ＯＳ為２０．３個月［４６］。一項國內(nèi)研究納入了４３例ＮＥＰＣ患者，其中１３／４３（３０％）存在ＤＲＧ

基因缺失，其中１１例（１１／１３，８５％）患者對鉑類化療出現(xiàn)有效反應，包括７例ＢＲＣＡ１／２突變和２例ＭＳＨ２突變患者［４７］。因為前列腺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的行為與肺小細胞癌相似，可參照小細胞肺癌指南進行治療。臨床試驗有可能帶給患者更好的獲益，應鼓勵前列腺癌患者參加臨床試驗。５．４前列腺間葉源性腫瘤的診療間葉源性前列腺腫瘤是一類相對罕見且具有高度侵襲性的腫瘤，在所有前列腺腫瘤中占比不到１％，由于其惡性程度高、病情進展迅速、臨床表現(xiàn)不典型，在診斷和治療方面都不盡如人意。間葉源性前列腺腫瘤可發(fā)生于任何年齡，兒童期（＜１０歲）約占３０％，青少年期（１０～４０歲）約占４０％，＞４０歲者約占３０％［４８］。前列腺平滑肌肉瘤是成人中最常見的原發(fā)性前列腺肉瘤，占３８％～５２％，前列腺橫紋肌肉瘤多見于兒童。肉瘤具有高度侵襲性，復發(fā)比例高，多學科討論在改善診斷、治療計劃、生存和患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。病理學家和放射科醫(yī)師使用病理特征評估總體預后，并在腫瘤學家的協(xié)助下應用輔助治療以延緩肉瘤復發(fā)。本病通常采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療模式，根治性切除并確保切緣陰性有助于提高前列腺肉瘤患者的生存率。常用的化療藥物包括放線菌素Ｄ、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。前列腺肉瘤初診時分期及轉(zhuǎn)移狀態(tài)與生存預后顯著相關(guān)，中位生存期