2022CSCO前列腺癌診療指南更新解讀(全文)

２０２２ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南更新解讀（全文）【摘要】２０２２年６月，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）前列腺癌專(zhuān)家委員會(huì)發(fā)布了２０２２版《ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南》。新版指南在２０２１年指南的基礎(chǔ)上，秉持“立足國(guó)際視野，聚焦中國(guó)特色；注重特定亞型，精準(zhǔn)規(guī)范并重；聯(lián)合治療增效，組合優(yōu)于序貫”的理念，對(duì)前列腺癌的篩查與診斷、不同疾病階段治療等內(nèi)容做了內(nèi)容補(bǔ)充和推薦調(diào)整，同時(shí)新增了“前列腺癌特定亞型的診療”章節(jié)，以期更好地實(shí)現(xiàn)所有患者的全程管理。該文總結(jié)新版指南更新要點(diǎn)，并結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展和藥物可及性變化進(jìn)行了解讀。２０２２年６月１２日，萬(wàn)眾矚目的２０２２版《ＣＳＣＯ前列腺癌診療指南》發(fā)布會(huì)隆重召開(kāi)，發(fā)布和解讀了該指南在２０２２年的更新要點(diǎn)。新版指南秉持“立足國(guó)際視野，聚焦中國(guó)特色；注重特定亞型，精準(zhǔn)規(guī)范并重；聯(lián)合治療增效，組合優(yōu)于序貫”的理念，對(duì)前列腺癌的篩查與診斷、不同疾病階段治療等內(nèi)容做了內(nèi)容補(bǔ)充和推薦調(diào)整，同時(shí)新增了“前列腺癌特定亞型的診療”章節(jié)，以期更好地實(shí)現(xiàn)患者的全程管理。筆者總結(jié)新版指南更新要點(diǎn)，結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展和藥物可及性變化進(jìn)行了解讀。前列腺癌的篩查與診斷前列腺癌患者的生存時(shí)間與其臨床診斷時(shí)惡性腫瘤分期密切相關(guān)。我國(guó)前列腺癌初診病例以臨床中晚期居多，臨床局限性病例僅為３０％，導(dǎo)致我國(guó)前列腺癌患者的總體預(yù)后較差［１］。由于前列腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展較慢，因此，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行前列腺癌篩查，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等手段診斷早期前列腺癌，并予以規(guī)范化治療，是改善我國(guó)前列腺癌患者預(yù)后的重要手段。１．１擴(kuò)展早期精準(zhǔn)篩查人群２０２２版指南新增對(duì)攜帶ＭＳＨ２、ＰＡＬＢ２或ＡＴＭ突變且＞４０歲的中國(guó)男性，推薦接受前列腺特異性抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）篩查，此次更新是基于一項(xiàng)中國(guó)人群的大樣本全國(guó)多中心隊(duì)列研究［２］。該研究納入了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國(guó)香港大學(xué)威爾士親王醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心等中心的１８３６例中國(guó)前列腺癌患者，分析了胚系基因突變與臨床特征的關(guān)系，研究表明除ＢＲＣＡ２基因外，攜帶ＭＳＨ２、ＰＡＬＢ２或ＡＴＭ基因胚系致病性突變的中國(guó)男性，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，分別是非突變?nèi)巳旱模保担?、５．１、５．３倍。因此，?duì)于攜帶這些致病型胚系突變的人群，推薦更早接受ＰＳＡ篩查。此外，對(duì)于ＰＳＡ篩查異常的男性，應(yīng)進(jìn)一步復(fù)檢ＰＳＡ，對(duì)于仍出現(xiàn)異常者，可使用尿液、前列腺健康指數(shù)（ｐｒｏｓｔａｔｅｈｅａｌｔｈｉｎｄｅｘ，ＰＨＩ）、影像學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器進(jìn)行進(jìn)一步精準(zhǔn)診斷［３］。１．２前列腺癌的診斷１．２．１前列腺健康指數(shù)對(duì)于篩查中ＰＳＡ異常的男性，可結(jié)合使用ＰＨＩ進(jìn)行進(jìn)一步精準(zhǔn)診斷。使用風(fēng)險(xiǎn)分層工具如ＰＨＩ可以減少ＭＲＩ掃描和穿刺。根據(jù)一項(xiàng)納入５４５例初次活檢男性、比較評(píng)估多種診斷路徑的前瞻性多中心研究，使用ＰＨＩ≥３０作為風(fēng)險(xiǎn)分層工具決定是否進(jìn)行ＭＲＩ掃描以及穿刺時(shí)，將減少約２５％的ＭＲＩ掃描和穿刺［４］。１．２．２影像學(xué)檢查在前列腺診斷中的應(yīng)用多參數(shù)核磁共振成像（ｍｐＭＲＩ）已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷中，是首選的影像學(xué)檢查方法，僅當(dāng)ｍｐＭＲＩ不可及或患者無(wú)法進(jìn)行ＭＲＩ檢查時(shí)，經(jīng)直腸超聲可作為首選的影像學(xué)檢查方法。ＣＡＤＭＵＳ研究納入了３０７例行ｍｐＭＲＩ和超聲診斷的患者，共２５７例進(jìn)行了前列腺穿刺活檢［５］。研究顯示，與ｍｐＭＲＩ相比，使用經(jīng)直腸超聲診斷的臨床有意義前列腺癌減少４．３％，進(jìn)行活檢的患者增加１１．１％。此外，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ聯(lián)合ｍｐＭＲＩ可能會(huì)進(jìn)一步提升臨床有意義前列腺癌的檢出率。一項(xiàng)２９６例患者的前瞻性多中心隊(duì)列研究顯示［６］：針對(duì)于檢出臨床有意義的前列腺癌，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ聯(lián)合前列腺ｍｐＭＲＩ檢查相比單用ｍｐＭＲＩ可提高陰性預(yù)測(cè)值（９１％ｖｓ．７２％）和敏感性（９７％ｖｓ．８３％）。同樣地，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ在前列腺癌影像學(xué)分期上同樣有著較高的靈敏度和特異性，顯著提升前列腺癌早期轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究ｐｒｏＰＳＭＡ［７］納入了３０２例高危前列腺癌患者，比較了ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ和常規(guī)成像（腹部ＣＴ和骨掃描）的診斷效能。結(jié)果顯示，在初始分期方面，ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ的準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于常規(guī)成像組（９２％ｖｓ．６５％）。近年來(lái)基于ｍｐＭＲＩ的前列腺靶向穿刺在國(guó)內(nèi)開(kāi)展日趨廣泛。ｍｐＭＲＩ能夠更可靠地定位可疑區(qū)，既能減少不必要的穿刺，又能有效地提高穿刺的準(zhǔn)確性，繼而提高了有臨床意義前列腺癌的檢出率，減輕患者痛苦并減少術(shù)后并發(fā)癥。ＳＴＨＬＭ３－ＭＲＩ研究顯示［８］，在ＰＳＡ篩查人群使用ｍｐＭＲＩ相較于標(biāo)準(zhǔn)活檢組可以顯著減少臨床無(wú)意義癌的檢出（４％ｖｓ．１２％）。此外，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究對(duì)比了靶向經(jīng)會(huì)陰與經(jīng)直腸穿刺的檢出率，結(jié)果顯示ＭＲＩ經(jīng)會(huì)陰穿刺時(shí)的臨床有意義癌檢出率更高（８６％ｖｓ．７３％）［９］。目前，不同靶向穿刺圖像引導(dǎo)技術(shù)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。１．２．３前列腺癌的基因檢測(cè)新版指南新增推薦局限性的前列腺癌患者考慮接受基因檢測(cè)，尤其是攜帶不良病理因素的患者。華西醫(yī)院研究表明約５０．０％的局部晚期／轉(zhuǎn)移性導(dǎo)管內(nèi)癌（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ＩＤＣ－Ｐ）前列腺癌患者存在致病性體系突變，包括ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ２和ＰＡＬＢ２等基因，因此對(duì)于該類(lèi)患者，應(yīng)盡早接受基因檢測(cè)，從而指導(dǎo)后續(xù)治療。此外，血漿ｃｔＤＮＡ與組織檢測(cè)具有較高的一致率，可在組織標(biāo)本不能獲取時(shí)，作為替代樣本。ＰＲＯｆｏｕｎｄ研究及ＴＲＩＴＯＮ２／３研究回顧性分析表明轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｍＣＲＰＣ）患者的組織和血漿配對(duì)樣本的檢測(cè)一致性為８２％～９１％［１０］。兩項(xiàng)針對(duì)中國(guó)ｍＣＲＰＣ患者的分析也表明組織和血漿配對(duì)樣本檢測(cè)的陽(yáng)性一致性約為９０％［１１－１２］。局限性前列腺癌２．１主動(dòng)監(jiān)測(cè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)是指對(duì)于臨床極低危、低危型和少部分預(yù)后良好的中危型前列腺癌，為避免局部治療的不良反應(yīng)及影響生活質(zhì)量，主動(dòng)選擇不即刻施行局部治療而進(jìn)行嚴(yán)密隨訪的治療方法，該方案在歐美國(guó)家較為常見(jiàn)。一項(xiàng)針對(duì)亞洲前列腺癌流行病學(xué)研究表明，主動(dòng)監(jiān)測(cè)在極低危和低危亞洲前列腺癌患者中的使用比例為１８．２％［１３］。對(duì)于中?；颊叨?，主動(dòng)監(jiān)測(cè)適用于僅有單一風(fēng)險(xiǎn)因素且影像學(xué)和活檢危險(xiǎn)程度較低的患者［１４］。ＩＳＵＰ３級(jí)的患者不應(yīng)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)。若在主動(dòng)監(jiān)測(cè)期間，患者出現(xiàn)ＰＳＡ進(jìn)展或ＤＲＥ改變或ＭＲＩ改變，應(yīng)在重復(fù)穿刺活檢明確組織學(xué)改變時(shí)再開(kāi)始積極治療［１５］。２．２放射治療本次指南更新特別強(qiáng)調(diào)了放射治療在局限性前列腺癌治療中的地位，對(duì)于合并不同危險(xiǎn)因素的患者提出了不同的放療方案。對(duì)排尿功能良好、ＩＳＵＰ等級(jí)為２級(jí)且活檢針數(shù)＜３３％的中危、低?；颊撸商峁┑蛣┝柯剩ǎ欤铮鳎洌铮螅澹颍幔簦?，ＬＤＲ）近距離放療。對(duì)排尿功能良好且ＩＳＵＰ等級(jí)為３級(jí)和（或）ＰＳＡ為１０～２０μｇ／Ｌ的中?；颊咛峁蹋模一蚋邉┝柯剩ǎ瑁椋纾瑁洌铮螅澹颍幔簦澹龋模遥┙嚯x放射治療，并結(jié)合調(diào)強(qiáng)放療（ＩＭＲＴ）／容積調(diào)強(qiáng)放療（ＶＭＡＴ）和影像引導(dǎo)適形調(diào)強(qiáng)放射治療（ＩＧＲＴ）的方案。此項(xiàng)更新是基于美國(guó)近距離放療協(xié)會(huì)的一篇系統(tǒng)綜述，該綜述討論了不同放療方案在不同危險(xiǎn)分層患者人群中的療效［１６］。此外，對(duì)于高危／極高?；颊呖煽紤]使用全盆腔放療。ＰＯＰ－ＲＴ研究是一項(xiàng)Ⅲ期、單中心的隨機(jī)對(duì)照研究［１７］，共納入２２４例高危／極高危局限性前列腺癌患者，１：１隨機(jī)分為全盆腔放療組（劑量為前列腺６８Ｇｙ／２５，盆腔淋巴結(jié)包括髂總淋巴結(jié)５０Ｇｙ／２５）和僅前列腺放療組（劑量為６８Ｇｙ／２５），旨在探索兩種放療方式對(duì)患者的療效。結(jié)果顯示，全盆腔放療組相較于僅前列腺放療組，５年無(wú)生化失敗生存（９５．０％ｖｓ．８１．２％）及無(wú)病生存（８９．５％ｖｓ．７７．２％，Ｐ＝０．００２）均更具優(yōu)勢(shì)，但兩組患者的ＯＳ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。２．３高?；颊咝g(shù)后輔助放療和早期挽救性放療前列腺癌根治術(shù)后，部分具有切緣陽(yáng)性、ｐＴ３～ｐＴ４、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征的患者，術(shù)后有較高的生化復(fù)發(fā)、臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤特異性死亡率較高。指南推薦患者尿控功能恢復(fù)后接受輔助放療（ａｄｊｕｖａｎｔｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＡＲＴ）。目前有四項(xiàng)ＲＣＴ研究（ＳＷＯＧ８７９４，ＲＴＯＧ２２９１１，ＡＲＯ９６０２，ＦｉｎｎＰｒｏｓｔａｔｅＧｒｏｕｐ）１０年以上隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可以顯著提高無(wú)疾病進(jìn)展生存率和總生存率［１８］。關(guān)于ＡＲＴ和早期挽救性放療（ｓａｌｖａｇｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＳＲＴ）的比較，目前有三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（ＲＡＤＩＣＡＬＳ－ＲＴ［１９］、ＲＡＶＥＳ［２０］和ＧＥＴＵＧ－ＡＦＵ－１７［２１］）報(bào)道了中期結(jié)果，隨訪時(shí)間在４．９０～６．２５年，ＡＲＴ與早期ＳＲＴ相比無(wú)疾病進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早期ＳＲＴ有利于顯著降低２度以上晚期放療不良反應(yīng)和３～４度尿道狹窄的發(fā)生率。到目前為止，三項(xiàng)研究均沒(méi)有無(wú)轉(zhuǎn)移生存率或總生存率數(shù)據(jù)。值得注意的是，在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，患者接受ＳＲＴ前的中位ＰＳＡ值僅為０．２４μｇ／Ｌ，因此，患者根治術(shù)后一旦出現(xiàn)ＰＳＡ上升，就應(yīng)密切追蹤并考慮早期ＳＲＴ。此外，在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，根治術(shù)后不良病理（ＩＳＵＰ４～５和ｐＴ３伴或不伴切緣陽(yáng)性）的患者比例較低（１０％～２０％），對(duì)這部分患者ＡＲＴ仍然值得推薦。在獲得長(zhǎng)期隨訪結(jié)果數(shù)據(jù)之前，對(duì)有不良病理特征的患者，ＡＲＴ和早期ＳＲＴ均為重要治療手段。２．４生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分層生化復(fù)發(fā)（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ＢＣＲ）與前列腺癌根治性治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤特異性死亡以及總體死亡風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。依據(jù)臨床和病理參數(shù)（病理Ｔ分期、血清ＰＳＡ、ＩＳＵＰ分組、ＰＳＡ－ＤＴ以及根治性治療到生化復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間等）可以實(shí)現(xiàn)ＢＣＲ的風(fēng)險(xiǎn)分層。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究分析了８９０例行前列腺癌根治術(shù)患者生化復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，１、５、１０年的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率分別為９８．１％，８３．１％，６８．４％。多因素分析顯示，術(shù)前穿刺陽(yáng)性針數(shù)占比是否＞３３％（Ｐ＝０．００７）和穿刺病理Ｇｌｅａｓｏｎ評(píng)分（Ｐ＝０．０４１）是影響臨床治愈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后是否達(dá)到臨床治愈（Ｐ＝０．００１）和術(shù)后病理分期（Ｐ＜０．００１）是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［２２］。應(yīng)盡早評(píng)估患者確診時(shí)的病理參數(shù)對(duì)患者進(jìn)行ＢＣＲ風(fēng)險(xiǎn)分層，指導(dǎo)后續(xù)治療。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌近年來(lái)針對(duì)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｍＨＳＰＣ）的診療方案不斷取得突破性進(jìn)展，臨床研究已經(jīng)從雄激素剝脫治療（ａｎｄｒｏｇｅｎｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＡＤＴ）聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物（ＮＨＡ）的二聯(lián)方案，走向ＡＤＴ＋ＮＨＡ＋化療的三聯(lián)方案，并取得了陽(yáng)性結(jié)果。但該方案的臨床療效和最佳適用人群仍需要等待和觀望。２０２１年ＥＳＭＯ大會(huì)公布了大Ⅲ期臨床研究ＰＥＡＣＥ－１的結(jié)果［２３］。ＰＥＡＣＥ－１研究共納入１１７３例新診斷ｍＨＳＰＣ患者（其中５７％為高負(fù)荷組，４３％為低負(fù)荷組），分別在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍／潑尼松和（或）局部放療，主要終點(diǎn)是患者的總生存期。結(jié)果顯示：與單純接受標(biāo)準(zhǔn)治療組（ＡＤＴ＋多西他賽）相比，ＡＤＴ聯(lián)合阿比特龍及多西他賽可以顯著改善患者的總生存（５．７年ｖｓ．４．７年，ＨＲ＝０．８２，Ｐ＝０．０３）及影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存（４．５年ｖｓ．２．２年，ＨＲ＝０．５４，Ｐ＜０．０００１）。但亞組分析顯示，ＡＤＴ聯(lián)合阿比特龍及多西他賽在改善總生存方面對(duì)于高瘤負(fù)荷患者更加顯著（５．１年ｖｓ．３．５年，ＨＲ＝０．７２，Ｐ＝０．０１９），低瘤負(fù)荷患者無(wú)顯著獲益（ＮＲｖｓ．ＮＲ，ＨＲ＝０．８３，Ｐ＝０．６６）。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合阿比特龍治療，并沒(méi)有增加嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，只是在肝毒性和高血壓方面，聯(lián)用阿比特龍略高一點(diǎn)。因此，經(jīng)評(píng)估高瘤負(fù)荷的ｍＨＳＰＣ患者，身體狀況允許化療時(shí)可考慮此聯(lián)合方案。２０２２年ＡＳＣＯ－ＧＵ大會(huì)上公布了另外一項(xiàng)達(dá)羅他胺三聯(lián)方案ＡＲＡＳＥＮＳ

研究的結(jié)果［２４］。ＡＲＡＳＥＮＳ是一項(xiàng)國(guó)際多中心的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，旨在研究達(dá)羅他胺對(duì)比安慰劑聯(lián)合ＡＤＴ和多西他賽治療ｍＨＳＰＣ的效果。研究共納入１３０６例ｍＨＳＰＣ患者，分層隨機(jī)分為兩組：達(dá)羅他胺聯(lián)合ＡＤＴ＋多西他賽ｖｓ．安慰劑聯(lián)合ＡＤＴ＋多西他賽，其主要觀察終點(diǎn)為總生存期。結(jié)果顯示：ＡＤＴ聯(lián)合達(dá)羅他胺及多西他賽對(duì)比ＡＤＴ聯(lián)合安慰劑及多西他賽可顯著延長(zhǎng)ｍＨＳＰＣ患者總生存（ＮＥｖｓ．４８．９個(gè)月，ＨＲ＝０．６８，９５％ＣＩ：０．５７～０．８０，Ｐ＜０．００１），顯著延長(zhǎng)患者進(jìn)展至ｍＣＲＰＣ時(shí)間（ＮＥｖｓ．１９．１個(gè)月，ＨＲ＝０．３６，９５％ＣＩ：０．３０～０．４２；Ｐ＜０．００１）和疼痛進(jìn)展時(shí)間（ＮＥｖｓ．２７．５個(gè)月，ＨＲ＝０．７９，９５％ＣＩ：０．６６～０．９５；Ｐ＝０．０１），兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，達(dá)羅他胺聯(lián)合治療組３～４級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為６６．１％，安慰劑聯(lián)合治療組為６３．５％，長(zhǎng)期服用達(dá)羅他胺并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生。經(jīng)評(píng)估患者的身體狀況允許化療時(shí)可考慮此方案。此外，２０２１年ＡＳＣＯ會(huì)議上公布的ＳＷＯＧ１２１６研究數(shù)據(jù)［２５］，也證實(shí)低瘤負(fù)荷ｍＨＳＰＣ患者接受ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺治療仍有較好獲益，可作為臨床中的一種治療選擇。ＳＷＯＧ１２１６研究的對(duì)照組患者接受ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺治療，其中位ＰＳＡ為３１．８μｇ／Ｌ，５１％的患者為少量轉(zhuǎn)移，７７．４％患者在一線治療進(jìn)展后，接受了有效的后線治療，最終獲得了中位７０．２個(gè)月的總生存時(shí)間。該研究證實(shí)了在低瘤負(fù)荷的ｍＨＳＰＣ患者中，在有效后續(xù)治療的保證下，ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺能夠有效改善患者的生存結(jié)局?？紤]到以上研究數(shù)據(jù)及藥物可及性、經(jīng)濟(jì)性，ＡＤＴ聯(lián)合比卡魯胺仍作為低瘤負(fù)荷ｍＨＳＰＣ患者的重要推薦治療之一。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（ｍＣＲＰＣ）ｍＣＲＰＣ是前列腺癌的終末期，也是目前前列腺癌治療的難點(diǎn)。隨著２００４年多西他賽進(jìn)入前列腺癌治療領(lǐng)域，到２０２０年ＰＡＲＰ抑制劑奧拉帕利的加入，ｍＣＲＰＣ患者的預(yù)后得到改善。隨著臨床上的不斷探索，目前聯(lián)合治療已經(jīng)在ｍＣＲＰＣ患者中展現(xiàn)了更大的臨床獲益，拉開(kāi)了聯(lián)合治療的序幕。此次指南更新立足國(guó)際視野，納入國(guó)際與國(guó)內(nèi)最新臨床研究的結(jié)果，為廣大臨床醫(yī)生提供更加科學(xué)有效的治療方案。４．１ＰＡＲＰ抑制劑與ＮＨＡ聯(lián)合方案臨床前研究證據(jù)證實(shí)，ＰＡＲＰ抑制劑和新型內(nèi)分泌藥物之間存在協(xié)同抗腫瘤作用。ＰＡＲＰ抑制劑通過(guò)調(diào)控雄激素受體（ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低雄激素依賴(lài)通路的活化，增強(qiáng)ＮＨＡ的活性［２６］。ＡＲ通路的激活與前列腺癌細(xì)胞ＤＮＡ損傷修復(fù)功能密切相關(guān)，ＮＨＡ通過(guò)抑制ＡＲ通路，下調(diào)ＤＮＡ損傷修復(fù)基因的表達(dá)，產(chǎn)生對(duì)ＰＡＲＰ抑制劑敏感的同源重組修復(fù)（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＨＲＲ）缺陷表型的細(xì)胞［２７］。Ⅱ期臨床研究Ｓｔｕｄｙ０８首次證實(shí)ＰＡＲＰ抑制劑奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)谖唇?jīng)選擇ｍＣＲＰＣ患者中的協(xié)同抗腫瘤作用［２８］。２０２２年的ＡＳＣＯ－ＧＵ大會(huì)上公布了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)冢恚茫遥校没颊咧械寞熜Вǎ校遥希穑澹煅芯浚撗芯渴且豁?xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究［２９］，共納入既往未經(jīng)阿比特龍治療且未經(jīng)基因篩選的ｍＣＲＰＣ一線患者７９６例，比較奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對(duì)比阿比特龍的療效差異。中期分析結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍相比阿比特龍單藥可以顯著延長(zhǎng)所有患者的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存（２４．８?jìng)€(gè)月ｖｓ．１６．６個(gè)月，ＨＲ＝０．６６，Ｐ＜０．０００１）；亞組分析顯示ＨＲＲ突變患者和非ＨＲＲ突變患者均能夠從聯(lián)合治療中獲益（ＨＲＲｍ：ＨＲ＝０．５０，９５％ＣＩ：０．３４～０．７３；非ＨＲＲｍ：ＨＲ＝０．７６，９５％ＣＩ：０．６０～０．９７）。同時(shí)聯(lián)合治療可以改善包括至首次后續(xù)治療時(shí)間（ＨＲ＝０．７４，Ｐ＝０．００４）、至二次進(jìn)展時(shí)間（ＨＲ＝０．６９，Ｐ＝０．０１８４）和客觀緩解率（ＯＲ＝１．６０，Ｐ＝０．０４０９）等多項(xiàng)研究指標(biāo)?？偵婺壳叭栽陔S訪中。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和阿比特龍單藥治療的總體不良事件發(fā)生率分別為９７．２％和９４．９％，３級(jí)及以上不良事件發(fā)生率分別為４７．２％和３８．４％。常見(jiàn)的不良事件（＞２０％）包括貧血（４６％）、疲勞乏力（３７．２％）和惡心（２８．１％）。４．２ＰＳＭＡ在ｍＣＲＰＣ診斷、治療中的作用ＰＳＭＡ是一種在前列腺癌細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜蛋白，其高表達(dá)是前列腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物，與低生存率獨(dú)立相關(guān)，是前列腺癌診療的重要靶點(diǎn)。ＰＳＭＡＰＥＴ－ＣＴ技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)影像學(xué)診斷手段如ＭＲＩ、ＣＴ和骨掃描不能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，從而更好地指導(dǎo)后續(xù)治療。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒ

Ｒｅｓｅａｒｃｈ》的前瞻性研究［３０］納入了３７例在內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)早期ＰＳＡ進(jìn)展（≤２μｇ／Ｌ）及高危（ＰＳＡ水平在≤１０個(gè)月內(nèi)翻倍）且經(jīng)傳統(tǒng)影像學(xué)判斷為非轉(zhuǎn)移性的前列腺癌患者。所有患者在少于５ｄ的間隔內(nèi)接受了６８Ｇａ－ＰＳＭＡＰＥＴ／ＣＴ及１８Ｆ－ＦＤＧＰＥＴ／ＣＴ檢查。病灶被分類(lèi)為ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－病灶及ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋病灶。研究結(jié)果顯示，在２７例患者中檢測(cè)到了１１４個(gè)病灶，其中大部分（７３％）為淋巴結(jié)陽(yáng)性（Ｎ＋）或轉(zhuǎn)移陽(yáng)性（Ｍ＋）。１１４個(gè)病灶中，８１個(gè)為ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－，３３個(gè)為ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋。早期的ＰＳＡ翻倍與ＰＳＭＡ＋ＦＤＧ＋／－相關(guān)（Ｐ＝０．００９，ＯＲ＝８．０００），Ｇｌｅａｓｏｎ評(píng)分較高也與ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋相關(guān)（Ｐ＝０．０２２，ＯＲ＝１３．０９１）。在１９例有５１個(gè)病灶患者中（其中１０個(gè)病灶為ＰＳＭＡ－ＦＤＧ＋）可以進(jìn)行寡轉(zhuǎn)移針對(duì)性治療。此外，指南更新特別提出了ＰＳＭＡ靶向的核素治療在ｍＣＲＰＣ中的療效。２０２２年３月，美國(guó)ＦＤＡ批準(zhǔn)１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７用于經(jīng)ＮＨＡ和化療治療進(jìn)展后ＰＳＭＡ陽(yáng)性ｍＣＲＰＣ患者的治療。這是基于Ⅲ期臨床研究ＶＩＳＩＯＮ的陽(yáng)性結(jié)果［３１］，ＶＩＳＩＯＮ研究是一項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，共納入８３１例經(jīng)ＮＨＡ和化療治療進(jìn)展后ＰＳＭＡ陽(yáng)性ｍＣＲＰＣ患者，試驗(yàn)組接受１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)果顯示：１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可以提高患者的影像ＰＦＳ和ＯＳ，分別為（８．７ｖｓ．３．４個(gè)月，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝０．４０）和（１５．３個(gè)月ｖｓ．１１．３個(gè)月，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝０．６２），雖然３級(jí)以上的毒性發(fā)生率也較高，但尚未影響患者的生活質(zhì)量。故以ＰＳＭＡ為靶點(diǎn)的核素治療在ｍＣＲＰＣ的治療中有一定的潛力。４．３恩扎盧胺再挑戰(zhàn)恩扎盧胺是前列腺癌ＮＨＡ治療的常用藥物，恩扎盧胺治療進(jìn)展后的患者常常會(huì)接受化療。ＰＲＥＳＩＤＥ研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究［３２］，探索在ｍＣＲＰＣ患者中，恩扎盧胺治療后，恩扎盧胺聯(lián)合多西他賽的生存獲益及安全性。該研究共納入６８７例未接受過(guò)化療的ｍＣＲＰＣ患者，第一階段給予恩扎盧胺單藥治療，患者第１３周ＰＳＡ較基線下降≥５０％并在之后出現(xiàn)ＰＳＡ或影像學(xué)進(jìn)展的ｍＣＲＰＣ患者進(jìn)入第二階段。第二階段共納入２７１例患者，隨機(jī)分為恩扎盧胺＋化療組或安慰劑＋化療組，主要終點(diǎn)為第二階段的無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示：恩扎盧胺＋化療組與安慰劑＋化療組的中位ＰＦＳ為（９．５３個(gè)月ｖｓ．８．２８?jìng)€(gè)月，ＨＲ＝０．７２，９５％ＣＩ：０．５３～０．９６；Ｐ＝０．０２７），且兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，３／４級(jí)ＴＥＡＥ（６１．８％ｖｓ．６２．２％），聯(lián)合治療并未明確增加毒性。該研究表明，恩扎盧胺等ＮＨＡ可以作為ｍＣＲＰＣ治療的基石，貫穿患者的全程管理，療效和安全性值得肯定。對(duì)恩扎盧胺治療有反應(yīng)，后續(xù)出現(xiàn)進(jìn)展的患者，可以考慮此聯(lián)合方案。４．４其他化療藥物的研究進(jìn)展對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)ＮＨＡ、多西他賽化療且進(jìn)展的ｍＣＲＰＣ患者，由于部分藥物國(guó)內(nèi)不可及，目前仍然缺乏特別有效的治療手段。本次指南更新納入了針對(duì)該部分患者的一些臨床研究進(jìn)展，旨在為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。米托蒽醌是一種細(xì)胞周期非特異性廣譜抗腫瘤化療藥，在前列腺癌中顯示出一定療效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究共納入１６１例ｍＣＲＰＣ患者，用于比較米托蒽醌聯(lián)合小劑量潑尼松和單用潑尼松的療效。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，米托蒽醌在緩解患者疼痛（Ｐ＜０．０１）和改善生活質(zhì)量（Ｐ＝０．００９）方面更有優(yōu)勢(shì)［３３］。另一項(xiàng)臨床研究共納入２４２例ｍＣＲＰＣ患者，結(jié)果顯示托蒽醌聯(lián)合氫化可的松對(duì)比單獨(dú)氫化可的松組，在至治療失敗時(shí)間和疾病進(jìn)展方面有所延長(zhǎng)，但總體生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（１２．３個(gè)月ｖｓ．１２．６個(gè)月，Ｐ＝０．７７）［３４］。米托蒽醌的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，引起白細(xì)胞和血小板減少，為劑量限制性毒性。當(dāng)其他能夠延長(zhǎng)ＣＲＰＣ患者生存時(shí)間或提高患者生活質(zhì)量的藥物不可及時(shí)，米托蒽醌可作為治療方案。鉑類(lèi)化療藥物具有廣譜抗腫瘤活性，在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域中均有應(yīng)用。一項(xiàng)納入了１１３例ｍＣＲＰＣ患者的研究表明，含鉑化療治療后的中位總生存時(shí)間為１６個(gè)月（９５％ＣＩ：１３．６～１９．０）［３５］。另一項(xiàng)回顧性研究收集了５０８例ｍＣＲＰＣ患者使用含鉑化療的治療情況，結(jié)果顯示３６％的ｍＣＲＰＣ患者的ＰＳＡ下降超過(guò)５０％［３６］。鉑類(lèi)化療的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、腎臟毒性和胃腸道反應(yīng)。使用鉑類(lèi)化療時(shí)需密切關(guān)注不良反應(yīng)，做好積極監(jiān)測(cè)。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物。一項(xiàng)中國(guó)人群研究納入３９例經(jīng)ＮＨＡ治療后進(jìn)展至ｍＣＲＰＣ的患者［３７］，接受依托泊苷和潑尼松的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示４１％的患者ＰＳＡ下降超過(guò)５０％，中位無(wú)進(jìn)展生存期為５．９個(gè)月（１．０～１７．０個(gè)月）。依托泊苷的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制。當(dāng)其他治療方式不可及，且患者經(jīng)評(píng)估能夠耐受化療時(shí)，依托泊苷可作為治療方案。前列腺癌特定亞型的診療隨著前列腺癌治療的規(guī)范化，越來(lái)越多特殊亞型的前列腺癌患者在臨床中被識(shí)別，該類(lèi)患者目前缺乏規(guī)范化的治療方案。本次指南更新的一大亮點(diǎn)是新增了“前列腺癌特定亞型的診療”這一章節(jié)，爭(zhēng)取讓指南能夠幫助到每一種類(lèi)型的前列腺癌患者。５．１前列腺導(dǎo)管腺癌的診療前列腺導(dǎo)管腺癌（ｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＤＡＣ）是前列腺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)變異亞型，發(fā)病率介于０．１％～１２．７％，具有獨(dú)特的侵襲性生物學(xué)特性［３８］。與前列腺腺癌相比，ＤＡＣ初診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率更高，總體生存率更差。ＤＡＣ的診斷具有挑戰(zhàn)性，常依賴(lài)于病理學(xué)檢查，其鏡下表現(xiàn)主要由高柱狀假?gòu)?fù)層細(xì)胞組成，最常排列成乳頭狀結(jié)構(gòu)，有纖維血管軸心，也有排列成篩狀的情況。ＤＡＣ的治療方式包括根治性前列腺手術(shù)、放療、激素治療或聯(lián)合治療。與腺癌相比，ＤＡＣ手術(shù)或放療的結(jié)果較差，通常需要預(yù)先進(jìn)行多模式綜合治療。局限期ＤＡＣ可考慮根治性手術(shù)聯(lián)合放療，放療、激素治療或者聯(lián)合治療，進(jìn)展期ＤＡＣ考慮激素治療或者基于基因突變的靶向藥物。在１１２例轉(zhuǎn)移性ＤＡＣ患者的研究中，１０５例（９３．７％）接受標(biāo)準(zhǔn)ＡＤＴ，中位隨訪３０個(gè)月，８５．８％在初始治療進(jìn)展后需要２線全身治療［３９］。５．２前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌的診療前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ＩＤＣ－Ｐ）是前列腺腺癌的一種獨(dú)特且具有侵襲性的形態(tài)學(xué)變異，通常與不良的病理特征相關(guān)，例如晚期、高級(jí)別和相對(duì)較大的腫瘤體積。在一項(xiàng)納入３８?jìng)€(gè)前列腺癌隊(duì)列的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，ＩＤＣ－Ｐ患病率從低?；颊叩模玻保シ謩e增加到中?；颊摺⒏呶；颊吆娃D(zhuǎn)移性疾病患者的２３．１％、３６．７％和５６．０％［４１］。ＩＤＣ－Ｐ的診斷主要依賴(lài)于病理檢查，其具有兩個(gè)形態(tài)學(xué)特征：①非典型前列腺癌細(xì)胞在預(yù)先存在的前列腺導(dǎo)管／腺泡內(nèi)跨腔生長(zhǎng)；②至少部分保留基底細(xì)胞層。任何階段的ＩＤＣ－Ｐ往往與不良生存預(yù)后相關(guān)，患者早期生化復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高。ＩＤＣ－Ｐ患者的治療與其他患者有所區(qū)別，在低危的局限性前列腺癌存在ＩＤＣ－Ｐ，并不推薦患者行主動(dòng)監(jiān)測(cè)。ＩＤＣ－Ｐ（＋）的ｍＣＲＰＣ患者一線接受ＮＨＡ治療生存獲益優(yōu)于紫杉醇類(lèi)化療。在一項(xiàng)納入１３１例中國(guó)ｍＣＲＰＣ患者的研究中，６２例（４７．３％）病理明確為ＩＤＣ－Ｐ患者，隨訪發(fā)現(xiàn)與非ＩＤＣ－Ｐ患者相比，ＩＤＣ－Ｐ患者的中位ＯＳ顯著縮短（ＨＲ＝２．２８，９５％ＣＩ：１．３５～３．８６；１４．７個(gè)月ｖｓ．３４．５個(gè)月，Ｐ＝０．００２）。此外，該研究結(jié)果顯示，ＩＤＣ－Ｐ（＋）患者接受阿比特龍治療相比較多西他賽治療能夠獲得更長(zhǎng)的ＰＳＡ－ＰＦＳ和ＯＳ（ＰＳＡ－ＰＦＳ：１３．５個(gè)月ｖｓ．６．０個(gè)月，Ｐ＝０．０１２；ＯＳ：未達(dá)到ｖｓ．１４．７個(gè)月，Ｐ＝０．１２８）［４２］。導(dǎo)管內(nèi)／導(dǎo)管組織學(xué)和淋巴血管浸潤(rùn)的存在似乎與前列腺癌患者的致病性生殖系ＤＮＡ修復(fù)基因突變有關(guān)，ＩＤＣ－Ｐ（＋）患者攜帶ＨＲＲ基因突變的比例高于ＩＤＣ－Ｐ（－）患者，同時(shí)，ＨＲＲ基因突變（＋）患者中的ＩＤＣ－Ｐ（＋）比例也更高，提示ＩＤＣ－Ｐ（＋）有可能從ＰＡＲＰ抑制劑治療中獲益［４３］。５．３前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｓｔａｔｅ，ｃａｎｃｅｒ，ＮＥＰＣ）是前列腺癌的一種具有高度侵襲性的組織學(xué)亞型，初診時(shí)ＮＥＰＣ極少見(jiàn)，約占２％［４４］。在１１％～１７％接受過(guò)激素治療的前列腺腺癌患者中可觀察到ＮＥＰＣ，考慮前列腺癌抗雄激素治療誘導(dǎo)的治療相關(guān)ＮＥＰＣ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｔ－ＮＥＰＣ）［４５］。ＮＥＰＣ特征性的表現(xiàn)是雄激素受體和ＰＳＡ、ＰＳＭＡ等前列腺特異性標(biāo)志物表達(dá)下降，而ＣＨＧＡ、ＣＥＡ和ＮＳＥ等神經(jīng)相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)升高。ＮＥＰＣ目前的治療仍是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。一項(xiàng)研究在１８４５例前列腺癌患者中納入了１４例經(jīng)組織學(xué)診斷為ＮＥＰＣ的患者，４例患者（０．２２％）初診為ＮＥＰＣ，１０例患者考慮為ｔ－ＮＥＰＣ。一線鉑類(lèi)藥物治療的客觀有效率（ＯＲＲ）為６６．７％，中位ＰＦＳ為７．５個(gè)月，中位ＯＳ為２０．３個(gè)月［４６］。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究納入了４３例ＮＥＰＣ患者，其中１３／４３（３０％）存在ＤＲＧ

基因缺失，其中１１例（１１／１３，８５％）患者對(duì)鉑類(lèi)化療出現(xiàn)有效反應(yīng)，包括７例ＢＲＣＡ１／２突變和２例ＭＳＨ２突變患者［４７］。因?yàn)榍傲邢傩〖?xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的行為與肺小細(xì)胞癌相似，可參照小細(xì)胞肺癌指南進(jìn)行治療。臨床試驗(yàn)有可能帶給患者更好的獲益，應(yīng)鼓勵(lì)前列腺癌患者參加臨床試驗(yàn)。５．４前列腺間葉源性腫瘤的診療間葉源性前列腺腫瘤是一類(lèi)相對(duì)罕見(jiàn)且具有高度侵襲性的腫瘤，在所有前列腺腫瘤中占比不到１％，由于其惡性程度高、病情進(jìn)展迅速、臨床表現(xiàn)不典型，在診斷和治療方面都不盡如人意。間葉源性前列腺腫瘤可發(fā)生于任何年齡，兒童期（＜１０歲）約占３０％，青少年期（１０～４０歲）約占４０％，＞４０歲者約占３０％［４８］。前列腺平滑肌肉瘤是成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性前列腺肉瘤，占３８％～５２％，前列腺橫紋肌肉瘤多見(jiàn)于兒童。肉瘤具有高度侵襲性，復(fù)發(fā)比例高，多學(xué)科討論在改善診斷、治療計(jì)劃、生存和患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。病理學(xué)家和放射科醫(yī)師使用病理特征評(píng)估總體預(yù)后，并在腫瘤學(xué)家的協(xié)助下應(yīng)用輔助治療以延緩肉瘤復(fù)發(fā)。本病通常采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療模式，根治性切除并確保切緣陰性有助于提高前列腺肉瘤患者的生存率。常用的化療藥物包括放線菌素Ｄ、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。前列腺肉瘤初診時(shí)分期及轉(zhuǎn)移狀態(tài)與生存預(yù)后顯著相關(guān)，中位生存期