無(wú)菌原料藥工藝驗(yàn)證方案

頁(yè)概述產(chǎn)品描述公司生產(chǎn)的*****為無(wú)菌原料藥，其工藝驗(yàn)證主要為工藝過(guò)程的驗(yàn)證，包括精制結(jié)晶、過(guò)濾洗滌烘干、包裝和無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證，以及不溶性顆粒的控制。驗(yàn)證采用同步驗(yàn)證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本驗(yàn)證是在廠房設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、設(shè)備清洗驗(yàn)證、工藝用水驗(yàn)證、無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證已完成的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證證明*****無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。適用范圍適用于公司*****無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證職責(zé)生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的起草、生產(chǎn)計(jì)劃的安排（包括與各部門的協(xié)調(diào)）。生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進(jìn)行和批生產(chǎn)記錄的填寫。質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證和中間過(guò)程、產(chǎn)品的檢測(cè)。驗(yàn)證工作組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。驗(yàn)證人員姓名所在部門職務(wù)驗(yàn)證分工驗(yàn)證要求所有原輔料必須通過(guò)各個(gè)原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項(xiàng)目主要原輔料檢測(cè)情況原輔料名稱產(chǎn)地批號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)報(bào)告編號(hào)結(jié)論備注所有儀器、儀表均校驗(yàn)合格，所有設(shè)備性能確認(rèn)完好儀器、儀表校驗(yàn)情況儀器、儀表名稱編號(hào)型號(hào)測(cè)量范圍精度校驗(yàn)情況校驗(yàn)人備注主要設(shè)備驗(yàn)證情況設(shè)備名稱驗(yàn)證時(shí)間驗(yàn)證結(jié)果驗(yàn)證主管結(jié)晶罐過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）取樣：本驗(yàn)證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開始、中間和末了，將樣品分成三個(gè)1/3部分，在每個(gè)部分中取樣，開始的1/3為B；中間的1/3為M，末了的1/3為E。驗(yàn)證時(shí)的取樣除常規(guī)取樣點(diǎn)外，還必須增加額外的取樣點(diǎn)。每個(gè)部位的樣品，必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。驗(yàn)證工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點(diǎn)名稱編號(hào)存放地點(diǎn)備注*****無(wú)菌原料藥操作規(guī)程*****無(wú)菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證方案工藝描述工藝流程圖及工序管理點(diǎn)工藝流程圖溶劑活性炭原料AA無(wú)菌液溶劑活性炭原料BB無(wú)菌液產(chǎn)品工序管理點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)控制項(xiàng)目控制指標(biāo)檢驗(yàn)方法頻次精制A無(wú)菌液澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批B無(wú)菌液澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批結(jié)晶攪拌速度Hz變頻器1次/批溫度℃溫度計(jì)隨時(shí)過(guò)濾洗滌干燥洗滌洗滌溶劑量L計(jì)量2次/批洗滌溶劑澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批干燥澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批真空度≤-0.09MPa真空表隨時(shí)溫度℃溫度計(jì)隨時(shí)工藝過(guò)程簡(jiǎn)介無(wú)菌液A制備將****L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開攪拌投入**Kg原料A，升溫至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌**分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預(yù)過(guò)濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經(jīng)0.45μm鈦棒和0.22μm濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。無(wú)菌液B制備同8.2.1操作，得到無(wú)菌液B。成鹽結(jié)晶開結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加經(jīng)精濾的無(wú)菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為**Hz攪拌**分鐘，靜置**分鐘。過(guò)濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液放入過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過(guò)濾、濾干，放入**L溶劑打漿洗一次，浸泡**分鐘，再抽真空過(guò)濾，壓干，再放入**L丙酮重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入**℃熱水抽真空干燥，取樣測(cè)水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)控制值工藝過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標(biāo)控制值A(chǔ)無(wú)菌液制備溶解溶解溫度溶解時(shí)間**℃**min溶液澄清脫色、預(yù)過(guò)濾脫色時(shí)間**min細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml精濾（無(wú)菌過(guò)濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22μm起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物≤10個(gè)/100ml不溶性微?！?點(diǎn)B無(wú)菌液制備溶解溶解時(shí)間**℃**min溶液澄清脫色、預(yù)過(guò)濾脫色時(shí)間**min細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml精濾（無(wú)菌過(guò)濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22μm起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物≤10個(gè)/100ml不溶性微?！?點(diǎn)成鹽結(jié)晶滴加滴加溫度**℃結(jié)晶完全（測(cè)母液中A以及產(chǎn)品含量）滴加速度**L/min滴加攪拌速度滴加時(shí)間**Hz**min攪拌攪拌速度攪拌時(shí)間**Hz**min靜置靜置時(shí)間**分鐘過(guò)濾、洗滌、干燥、過(guò)濾濾材及孔徑20μm燒結(jié)板過(guò)濾時(shí)間≤母液中產(chǎn)品含量≤%洗滌初洗滌溶劑用量浸泡時(shí)間再洗滌溶劑用量浸泡時(shí)間總雜質(zhì)A殘留量≤0.1%干燥熱水溫度真空度干燥時(shí)間水份≤4%成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表1質(zhì)量指標(biāo)指標(biāo)名稱《中國(guó)藥典》2000年版(二部)指標(biāo)內(nèi)控指標(biāo)外觀白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末比旋度（按無(wú)水物計(jì)算）＋154°～＋167°＋154°～＋167°鑒別符合規(guī)定符合規(guī)定檢查溶液的澄清度≤1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)≤0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)溶液的顏色≤黃色或黃綠色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液≤黃色或黃綠色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液水份%≤4.0≤4.0結(jié)晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤0.002%≤0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度（毛點(diǎn)）≤8點(diǎn)≤8點(diǎn)含量%（按無(wú)水物計(jì)算）≥97.0≥99.0取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)A無(wú)菌液的制備溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)脫色溶液、1次/批顏色細(xì)菌內(nèi)毒素溶液色≤3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml過(guò)濾溶液、1次/批澄明度細(xì)菌數(shù)≤8點(diǎn)≤10個(gè)/100mlB無(wú)菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)脫色溶液、1次/批顏色細(xì)菌內(nèi)毒素溶液色≤3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml過(guò)濾溶液、1次/批澄明度細(xì)菌數(shù)≤8點(diǎn)≤10個(gè)/100ml精制結(jié)晶液、1次/批A含量≤1%工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)過(guò)濾洗滌過(guò)濾母液產(chǎn)品含量≤1%洗滌結(jié)晶物（按B.M.E原則）雜質(zhì)含量最終≤0.1%干燥烘干成品6小時(shí)取樣水份≤1.0%7小時(shí)取樣8小時(shí)取樣包裝成品/隨時(shí)全檢符合質(zhì)量指標(biāo)驗(yàn)證過(guò)程驗(yàn)證前的準(zhǔn)備與滅菌潔凈區(qū)的清潔與消毒原輔料檢驗(yàn)合格所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)操作依據(jù)生產(chǎn)操作規(guī)程清潔規(guī)程無(wú)菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證A無(wú)菌濾液的制備在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔徑，m0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過(guò)濾（前）過(guò)濾（后）在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄B無(wú)菌濾液制備在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔徑，m0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過(guò)濾（前）過(guò)濾（后）在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22μm過(guò)濾膜過(guò)濾后，液相中A的含量。滴加速度（L/min）溫度（℃）滴加攪拌靜置起止時(shí)間攪拌速度起止時(shí)間速度起止時(shí)間操作人/日期取樣檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)人/日期過(guò)濾、洗滌、干燥分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測(cè)母液中產(chǎn)品的含量（包括母液中可能出現(xiàn)的結(jié)晶）。方法：將5000ml母液經(jīng)0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，將殘?jiān)娓煞Q重。母液中產(chǎn)品含量（mg/ml）記錄人/日期復(fù)核人/日期洗滌抽取未洗滌時(shí)、洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進(jìn)行雜質(zhì)含量測(cè)定洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量檢測(cè)未洗滌0第一次1/2第二次1烘干抽取烘料6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)后的烘干物，進(jìn)行水份測(cè)定真空度溫度水份檢測(cè)6小時(shí)7小時(shí)8小時(shí)記錄人/日期復(fù)核人/日期包裝抽取包裝后的成品，進(jìn)行全檢檢測(cè)報(bào)告驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)驗(yàn)證批號(hào)批次批號(hào)驗(yàn)證規(guī)模生產(chǎn)日期123關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號(hào)工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)第一批第二批第三批123偏差及原因：收率收率批號(hào)預(yù)定收率產(chǎn)量收率產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表化驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果第一批第二批第三批偏差及原因：無(wú)菌過(guò)濾的效能工藝步驟檢測(cè)項(xiàng)目第一批第二批第三批A無(wú)菌液的制備澄明度細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)B無(wú)菌液的制備澄明度細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)偏差及原因：過(guò)濾洗滌工藝的效能HLPC純度標(biāo)