術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與血小板淋巴細(xì)比值對(duì)膀胱腫瘤的研究進(jìn)展

術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與血小板淋巴細(xì)比值對(duì)膀胱腫瘤的研究進(jìn)展〔〕:

摘要：近年來關(guān)于炎癥反響在腫瘤發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中的作用受到越來越多的臨床工作者的關(guān)注，并獲得了很多成果。其中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值〔NLR〕、血小板與淋巴細(xì)胞比值〔PLR〕是最受臨床工作者關(guān)注的生物學(xué)指標(biāo)，多數(shù)文章證實(shí)NLR、PLR與腫瘤的臨床病理特征有關(guān)，是預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)，本文就NLR、PLR在腫瘤發(fā)生開展過程作用以及在膀胱惡性腫瘤中的最新進(jìn)研究展進(jìn)展綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥；膀胱腫瘤；NLR；PLR

本文引用格式：李新寧，陳國(guó)俊.術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與血小板淋巴細(xì)比值對(duì)膀胱腫瘤的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(98):156-157.

0引言

由腫瘤引發(fā)的全身炎癥反響在外周血中主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞數(shù)量的改變〔中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞減少、血小板增多〕，從而形成了一個(gè)腫瘤炎病癥態(tài)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響腫瘤對(duì)治療的敏感程度。多項(xiàng)研究已證實(shí)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR〕及血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)的升高與腫瘤患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)【1】。因此將術(shù)前NLR及PLR做預(yù)測(cè)膀胱癌患者預(yù)后的參考指標(biāo)有著極其重要的意義。本文就NLR、PLR在腫瘤中的作用和近年來在膀胱腫瘤的最新研究進(jìn)展進(jìn)展綜述。

1NLR、PLR在腫瘤中的作用

1.1中性粒細(xì)胞與腫瘤

非特異性炎癥反響和免疫反響形成適宜腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境通過相關(guān)的細(xì)胞因子聚集大量中性粒細(xì)胞到腫瘤部分，成為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞。根據(jù)功能不同可分為N1型及N2性，在腫瘤發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中起主要作用的是N2型中性粒細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞因子、化學(xué)因子等影響腫瘤發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如：中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，中性粒細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)腫瘤血管的生成等。淋巴細(xì)胞(T、B細(xì)胞)是機(jī)體最重要的免疫細(xì)胞，主要功能是抑制腫瘤的生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而中性粒細(xì)胞的升高抑制活化T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)，從而降低機(jī)體的免疫才能；此外，病理化的中性粒細(xì)胞，具有通過調(diào)節(jié)原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞來抑制對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的才能，再次重塑腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移起重要作用。

1.2淋巴細(xì)胞與腫瘤

淋巴細(xì)胞在腫瘤的免疫過程中起著重要作用，具有免疫功能的淋巴細(xì)胞主要分為T、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，均對(duì)消除腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長(zhǎng)有作用。淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反響根據(jù)主要功能細(xì)胞不同分為B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫的主要是B細(xì)胞外表免疫球蛋白與腫瘤抗原結(jié)合，處理和遞呈腫瘤抗原，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的應(yīng)答。腫瘤的免疫過程中以T淋巴細(xì)胞為主，T淋巴細(xì)胞的通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)抗原引起所有免疫應(yīng)答，同時(shí)去除細(xì)胞外表抗原或細(xì)胞內(nèi)微生物的效應(yīng)作用，具有細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)雙重功能。進(jìn)一步分為輔助性T淋巴細(xì)胞〔Th，CD4+/CD3+〕和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞〔Ts，CD8+/CD3+〕，TH調(diào)節(jié)其他T淋巴細(xì)胞的免疫反響，并且通過輔助B細(xì)胞分泌抗體參與體液免疫;TS是一種細(xì)胞毒反響細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)中，通過CD4+和CD8+細(xì)胞之間的百分比來表達(dá)Th和Ts細(xì)胞之間的平衡，其值下降表示免疫狀態(tài)受抑制。淋巴細(xì)胞減少和功能缺陷提示機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能下降。通過檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞程度，可直接反映機(jī)體的免疫程度及腫瘤發(fā)生、開展情況，因此淋巴細(xì)胞作為預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的參考指標(biāo)是必不可少的。

1.3血小板與腫瘤

血小板不僅參與機(jī)體的凝血功能，還與腫瘤發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在密不可分的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可通過產(chǎn)生凝血酶、組織蛋白酶BMMP-2和MMP-14激活血小板【3】，誘使血小板產(chǎn)生二磷酸腺苷(ADP)、MMP-2和血栓素A2(TXA2)等。同時(shí)通過介導(dǎo)黏附和聚集的血小板GPIb-IX-V和GPⅡb/Ⅲ等來完成血小板和腫瘤細(xì)胞之間的互相作用。血小板通過以下幾個(gè)方面參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管形成，維持腫瘤血管完好性?！?〕血小板激活后釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等引起內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、生存和增殖，促進(jìn)腫瘤血管新生和腫瘤細(xì)胞生存【4】，釋放一磷酸鞘氨醇(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)等其他因子分別防止血管滲漏和維持內(nèi)皮細(xì)胞完好性【5】；〔2〕血小板可釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta;1(TGF-beta;1)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；釋放包含細(xì)胞質(zhì)蛋白和因子受體的微粒增加腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞；存儲(chǔ)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子-alpha;(TNF-alpha;)和TGF-beta;1等腫瘤起源的蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存,進(jìn)而增加細(xì)胞活力、侵襲和播散才能[6-8]；〔3〕腫瘤細(xì)胞外表的血小板與纖維蛋白原復(fù)合物及血小板分泌抑制NK細(xì)胞毒作用和干擾素-(IFN-)的TGF-beta;1,使腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫系統(tǒng),從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞不易被識(shí)別,利于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散[9-10]?？偟膩碚f，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板活化和血小板誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)形成惡性擴(kuò)增循環(huán)，對(duì)腫瘤的發(fā)生、開展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移起重要作用。

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板雖然因個(gè)體差異而不同；但NLR及PLR值相對(duì)穩(wěn)定，多項(xiàng)研究證實(shí)[11-12]對(duì)腫瘤患者等預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，NLR及PLR比值增大易發(fā)生腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、生存期縮短等，說明中性粒細(xì)胞、血小板增加、淋巴細(xì)胞減少對(duì)腫瘤免疫才能減弱，患者預(yù)后較差。

2NLR、PLR在膀胱腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤

膀胱癌是危害人類生命和安康的常見泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在泌尿系統(tǒng)腫瘤中位于第一位，在全身惡性腫瘤中位居第七位，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。臨床90%以上膀胱癌為尿路上皮癌。膀胱腫瘤患者約75%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。手術(shù)治療是治療膀胱癌第一首選的治療方案，但膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)幾率高，非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤患者約70％存在復(fù)發(fā)的可能，而且約30％的NMIBC患者可能會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[13]。研究說明NLR、PLR和膀胱腫瘤腫瘤病理特征相關(guān)，可作為膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。高翔在對(duì)247例非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤患者研究中發(fā)現(xiàn)NLRge;2.6、PLRge;126以及腫瘤分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小是影響NMIBC患者術(shù)后RFS的危險(xiǎn)因素，多因素分析PLRge;126及腫瘤分化程度是NMIBC患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而王巨昆在研究NLR對(duì)非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤患者預(yù)后關(guān)系的文章中發(fā)現(xiàn)NLR是對(duì)于患者OS和CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，最正確預(yù)測(cè)值為2.32[15]。此外，史堡壘在對(duì)297例非浸潤(rùn)性膀胱腫瘤患者的回憶性研究中通過單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLRge;1.51是膀胱腫瘤患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素，NLRge;1.57是腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。綜上所述，術(shù)前NLR和PLR可以作為預(yù)測(cè)NMIBC患者預(yù)后的有效標(biāo)志物，值得引起臨床工作者的重視。

2.2肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤

膀胱腫瘤作為泌尿系腫瘤最常見的惡性腫瘤，約25%的膀胱腫瘤患者為肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤，其惡性程度高，預(yù)后差。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者首選手術(shù)治療方式為膀胱癌根治術(shù)(RC)，但術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率。因此尋找預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤預(yù)后的有效指標(biāo)極為重要。VIERS等人[16]通過大樣本回憶性分析證實(shí)，術(shù)前高NLR(ge;2.7)與行RC患者的病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤特異性死亡率呈正相關(guān)，是膀胱癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，白云金等人[17]在對(duì)236例RC患者回憶分析證實(shí)，NLRge;３的MIBC患者5年生存率顯著高于NLR＜3的患者。NLR是影響MIBC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與VIERS等研究結(jié)論一致。但關(guān)于PLR與肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究較少，需統(tǒng)計(jì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

3總結(jié)

綜上所述，NLR、PLR作為全身炎癥反響的重要生物學(xué)標(biāo)志物，作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素判斷腫瘤發(fā)生、開展及預(yù)后評(píng)估中有著極為重要的價(jià)值意義。目前多數(shù)關(guān)于NLR、PLR與腫瘤預(yù)后的相關(guān)研究中，NLR的預(yù)測(cè)值根本維持在2.6左右，PLR的預(yù)測(cè)值根本在126左右，其中的差異主要因素與回憶性研究樣本數(shù)量有關(guān)，但文章結(jié)論都證實(shí)NLR、PLR與腫瘤患者的預(yù)后有著親密的聯(lián)絡(luò)〔高NLR、PLR患者預(yù)后較差〕。因此，將術(shù)前NLＲ、PLR值用于評(píng)估膀胱腫瘤患者的預(yù)后，對(duì)協(xié)助外科醫(yī)生針對(duì)膀胱腫瘤患者采取個(gè)體化治療、評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有著極其重要的意義，值得臨床醫(yī)生大力推廣。

參考文獻(xiàn)

【1】TempletonAJ,AceO,McNamaraMG,etal.Prognosticroleofplatelettolymphocyteratioinsolidtumors:asystematicreviewandme-ta-analysis[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2022,23(7):1204-1212.

【2】LEVINJ,CONLEYCL.THＲOMBOCYTOSISASSOCIATEDWITHMALIGNANTDISEASE[J].ArchivesofInternalMedi-cine,1964,114(4):497-500.

【3】YanM,JuraszP.Theroleofplateletsinthetumormicroenviron-ment:Fromsolidtumorstoleukemia[J].BiochimicaetBiophysicaActa,2022,Epubaheadofprint.

【4】BattinelliEM,MarkensBA,KulenthirarajanＲA,etal.Anticoagula-tioninhibitstumorcell-mediatedreleaseofplateletangiogenicpro-teinsanddiminishesplateletangiogenicresponse[J].Blood,2022,123(1):101-112.

【5】ZaslavskyA,BaekKH,LynchＲC,etal.Platelet-derivedthrom-bospondin-

1isacriticalnegativeregulatorandpotentialbiomarkerofangiogene-sis[J].Blood,2022,115(22):4605-4613.

【6】孫文兵,孔健.血小板在腫瘤進(jìn)展中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2022,45(01):1-3.

【7】LabelleM,BegumS,HynesＲO.Directsignalingbetweenplateletsandcan-cercellsinducesanepithelial-mesenchymal-liketransitionandpromotesmetastasis[J].CancerCell,2022,20(5):576-590.

[8]QiC,LiB,GuoS,etal.P-selectin-mediatedadhesionbetweenplateletsandtumorcellspromotesintestinaltumorigenesisinApc(Min/+)mice[J].InternationalJournalofBiologicalSciences,2022,11(6):679-687.

[9]LalI,DittusK,HolmesCE.Platelets,coagulationandfibrinolysisinbreastcancerprogression[J].BreastCancerＲesearch,2022,15(4):207.

[10]KoppHG,PlackeT,SalihHＲ.Platelet-derivedtransforminggrowthfactor-betadown-regulatesNKG2Dtherebyinhibitingnaturalkillercellantitu-morreactivity[J].CancerＲesearch,2022,69(19):7775-7783.

[11]胡矩強(qiáng),劉小慶,張俊昶,等.術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞及血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響[J/OL].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2022:1-10[2022-10-26].

[12]李文,王璐,張軍成,等.術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞及血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2022,31(01):60-64.

[13]SyYlvesterRJ,VanDerMeijidenAP,OosterlinckW,etal.Predictingrecur-renceandprogressioninindividualpatientswithstageTaT1bladdercancerusingEORTCrisktab