PPI與藥物相互作用

藥物相互作用

DrugDrugInteraction目錄藥物相互作用的基本定義01藥物相互作用與CYP45002PPI與氯吡格雷03定義藥物研究評價2013年2月第36卷第1期藥物相互作用：是指患者在使用一種藥物同時或在一定時間內先后使用另一種藥物、食品添加劑或某些食品后出現(xiàn)的復合效應。結果：可使其療效提高或毒性加大；也可使療效降低或毒性減輕。臨床上期望：獲得提高療效和（或）減輕毒性的相互作用，而避免降低療效和（或）加大毒性的相互作用。中國醫(yī)院用藥評價與分析2013年第13卷第3期藥物不良反應雜志2006年2月第8卷第1期藥物間相互作用：指的是2種以上的藥物同時或先后使用時，一種藥物的作用受其他藥物的影響而發(fā)生改變，其結果是出現(xiàn)作用增強、作用減弱或出現(xiàn)新的作用，包括理化性質、藥動學和藥效學的相互作用。歐洲醫(yī)藥評價署/專利藥品委員會1998年6月頒布的《藥物相互作用研究指導原則》定義藥物相互作用為“由于合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起了藥物藥代動力學和/或藥效學改變”。據(jù)國外的研究，藥物相互作用的發(fā)生率為2.2%~70.3%，患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為11.1%。發(fā)生率藥物不良反應雜志2006年2月第8卷第1期BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram（1972）研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應作為藥物相互作用的臨床最終表現(xiàn)形式，住院患者發(fā)生的藥物不良反應中7%是由于藥物相互作用所致。因此考察藥物不良反應的發(fā)生率可以估算藥物相互作用的發(fā)生比例。產生機制藥物不良反應雜志2006年2月第8卷第1期藥物體內相互作用方式包括藥動學相互作用和藥效學相互作用。藥動學相互作用主要由于藥物在吸收、分布、代謝和排泄方面的相互影響引起。其中代謝相互作用的藥物相互作用占全部的40%，具有臨床意義。藥效學相互作用包括無關、協(xié)同、相加、拮抗4種。細胞色素P450酶系藥物不良反應雜志2006年2月第8卷第1期參與代謝的CYP酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6五種，占CYP酶的95%。估算認為，約有60%的處方藥是經過CYP酶代謝。藥物在體內代謝包括兩相反應：I相反應是氧化還原反應，主要涉及CYP酶家族；II相反應是結合反應，涉及到谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。藥物與CYP450的關系中國藥業(yè),2014年第23期第6卷藥物主要是作為CYP450的底物、抑制劑或誘導劑。因此，臨床最關注酶抑制劑引起的相互作用。酶誘導劑可使藥酶活性增強，使其本身或其他藥物代謝加快，占代謝性相互作用的23%。酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，占代謝性相互作用的70%。藥物對CYP450的抑制作用分類中國藥業(yè),2014年第23期第6卷競爭性抑制：通常發(fā)生在2種藥物為同一個酶的底物時，會產生底物間的競爭，抑制彼此代謝，如氯吡格雷和質子泵抑制劑可產生競爭性抑制;。自殺性抑制：如大環(huán)內酯類經CYP3A4代謝，代謝物與P450酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成復合物使酶失活。非選擇性抑制：是指藥物對多個P450酶都有抑制作用，沒有選擇性，如西咪替丁可同時抑制CYP3A4，2D6，1A2。FDA針對CYP酶誘導藥物的分類說明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmFDA針對CYP酶抑制藥物的分類說明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmFDA針對CYP酶抑制藥物的分類說明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmPPIs與氯吡格雷的

相互作用

(包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)不同PPI的代謝和對酶的親和力InternEmergMed.2014Feb;9(1):11-22.氯吡格雷的生物轉化InternEmergMed.2014Feb;9(1):11-22.比較質子泵抑制劑對人CYP450酶活性的影響LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs對人CYP2C19的Ki值(μM)PPIs對人CYP2C19的Ki值Ki(μM)：表觀抑制常數(shù)，即酶-抑制劑復合物的離解常數(shù)，表示的是抑制劑與酶的親合性，數(shù)值越大表示對酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越小雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑非酶途徑代謝的產物一項體外研究，比較PPIs對人類肝臟微粒體(HLM)中CYP2C19及重組CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs對人CYP2C19的Ki值奧美拉唑與氯吡格雷——不利結果JThrombHaemost.2006;4(11):2508-9.VASP-PRI越低，氯吡格雷作用越強。奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林

——不利結果GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.試驗設計GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.雙盲，安慰劑對照，所有患者均接受心臟支架治療；并給予阿司匹林(75mg/day)和氯吡格雷（負荷劑量+75mg/day）；隨機分配接受omeprazole(20mg/day)或placebo*7days.通過第1天和第7天檢測血小板活性指數(shù)（plateletreactivityindex，PRI）反應氯吡格雷的效果；主要終點是比較兩組中7天治療時的PRI值；PRI<50%定義為患者氯吡格雷反應好，PRI>50%定義為患者氯吡格雷反應差.基線GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.

GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.奧美拉唑顯著降低CLO抗血小板功效結論奧美拉唑顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效。GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.奧美拉唑、泮托拉唑與氯吡格雷CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.試驗設計：支架治療前至少12小時給予

負荷劑量阿司匹林及氯吡格雷給予負荷劑量雙抗后12-24小時測定T020mg20mgCuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.基線CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.奧美拉唑、泮托拉唑與氯吡格雷36±20%48±17%44%23%CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.奧美拉唑聯(lián)合氯吡格雷——有利結果Lancet2009;374:989–97MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PRINCIPLE-TIMI44TRIALMichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PPI聯(lián)合氯吡格雷vs單用氯吡格雷MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97聯(lián)合PPI對氯吡格雷&普拉格雷

無反應比例增加MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97TRITON-TIMI38TRIALMichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PPI聯(lián)合氯吡格雷或者普拉格雷不增加CV

死亡、心梗、中風風險MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97TRITON-TIMI38有效性和安全性重點MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97不同PPI的心血管事件風險COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.COGENT——基線(3761pts)NEnglJMed2010;363:1909-17.N=1876N=1855COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.結論1結論2在接受阿司匹林和氯吡格雷的患者中，預防性應用PPI可降低胃腸道出血發(fā)生率氯吡格雷和奧美拉唑無心血管相互作用，但本研究不能代表由于使用PPI而發(fā)生的心血管事件的臨床意義上的差別。PPIs與氯吡格雷：

一項觀察藥物間相互的巢式病例研究DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.研究設計≥66Y因AMI住院2002.4.1-2007.12.31出院3天內被處方PPI排除：住院前1年內服用過氯吡格雷、噻氯匹啶、雙嘧達莫的患者，需長期住院的患者，indexdate前后90天內因根除Hp服用過PPI的患者。90d內死亡或因MI再入院13636例AMI后處方氯吡格雷患者734例再次MI入院2057例對照組91-180d31-90d30d內DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.基線數(shù)據(jù)1病例組較對照組有更嚴重的合并癥，包括心衰，糖尿病及并發(fā)癥，以及腎功能不全DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.基線數(shù)據(jù)2DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.服用PPI的患者MI再發(fā)危險比顯著升高主要終點分析顯示，因心梗再入院與近期PPI的使用有關，與遠期PPI使用無關。DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.服用PPI的患者MI再發(fā)危險比顯著升高亞組分析顯示，泮托拉唑與心梗再發(fā)生無關，可能與不抑制CYP2C19有關，而與無治療相比，其他PPI使用與出院90天內再心梗的風險增加40%有關。DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.結論DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.急性心梗后服用氯吡格雷的患者同時服用對CYP2C19有抑制作用的PPIs(奧美拉唑，蘭索拉唑或雷貝拉唑)與心梗復發(fā)危險增加相關，可能與這些藥物抑制了氯吡格雷生物活性有關但并沒有觀察到泮托拉唑與心梗復發(fā)危險增加相關應減少氯吡格雷與除泮托拉唑以外的PPIs的聯(lián)用，在需氯吡格雷和PPI聯(lián)用時，推薦泮托拉唑奧美拉唑和泮托拉唑

對氯吡格雷PK/PD的不同影響：AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.一項在健康受試者中進行的隨機、安慰劑對照、交叉比較研究研究背景AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究背景研究背景氯吡格雷為前體藥物，本身不具抗血小板活性，需經CYP450酶系統(tǒng)（CYP1A2,CYP2B6,和

CYP2C19）代謝生成2-氧基-氯吡格雷，后經CYP2B6,CYP2C19,CYP3A4氧化生成活性代謝產物H4.幾項實驗室研究和臨床回顧性分析顯示，PPIs也部分通過P450代謝途徑代謝，可能和氯吡格雷存在藥物相互作用，從而影響氯吡格雷的療效。研究設計AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.01Study1：氯吡格雷(300mg負荷劑量/75mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)同時服用02Study2氯吡格雷(300mg負荷劑量/75mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)間隔12h服用03Study3氯吡格雷(600mg負荷劑量/150mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)同時服用04Study4氯吡格雷(300mg負荷劑量/75mg/日維持劑量)與泮托拉唑(80mg)同時服用隨機、安慰劑對照、4期交叉試驗

共納入282名健康受試者研究基線AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究結果*P＜0.05**P＜0.01AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究結果*P＜0.05**P＜0.01AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study4研究結果Study1AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study3Study2Study1Study3Study2研究結果AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study1Study2Study3Study4研究結果第2天和第5天時，泮托拉唑未顯著增加血小板反應指數(shù)VASP。AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.結論AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.1氯吡格雷與奧美拉唑存在藥物相互作用2奧美拉唑能抑制氯吡格雷的抗血小板凝集作用，這種抑制不受劑量、服藥時間間隔和胃內pH值影響3CYP2C19是導致PPIs-氯吡格雷藥物相互作用的關鍵4試驗未觀察到明顯的泮托拉唑對氯吡格雷抗血小板凝集作用的抑制，這有可能是因為泮托拉唑對CYP2C19的較小的抑制的結果對于需同時服用PPI與氯吡格雷的患者，推薦使用泮托拉唑Fontes-CarvalhoR,etal.EurJGastroenterolHepatol.2011;23(5):396-404.一項交叉隨機對照試驗評價心梗后患者中氯吡格雷-PPI藥物相互作用與泮托拉唑相比奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板反應*血小板P2Y12受體反應單位：

用于評估血小板功能活性，

值越大表示二磷酸腺苷介導的血小板反應性越高一項關于奧美拉唑或泮托拉唑對雙重抗血小板治療療效影響的研究(n=34)，結果顯示，奧美拉唑組患者血小板反應性顯著高于未使用PPI的患者，說明奧美拉唑組患者抗凝療效較差350.00300.00250.00200.00150.00100.0050.00血小板P2Y12受體反應單位*P<0.001P<0.05P>0.05未使用PPI奧美拉唑泮托拉唑泮托拉唑對雙抗治療的療效影響小Fontes-CarvalhoR,etal.EurJGastroenterolHepatol.2011;23(5):396-404.聯(lián)合或不聯(lián)合質子泵抑制劑在使用氯吡格雷患者中心血管事件和消化道出血的發(fā)生：一項更新的meta分析CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.InternalUseOnlyCardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.研究方法文獻檢索結果檢索Pubmed，Scopus和Cochrane數(shù)據(jù)庫中使用氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的文獻入組研究標準：RCTs，或病例對照研究或隊列研究使用氯吡格雷患者分為兩組：PPI+氯吡格雷vs氯吡格雷直接比較兩組患者的數(shù)據(jù)可以獲得至少6個月的隨訪期整體：39個研究，主要是觀察性研究214,851例患者，73,731（34.3%）使用亞組：3個RCTs，5個配對研究23,552例患者，11,770（49.9%）使用PPI+氯吡格雷CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.研究結果PPI+氯吡格雷vs氯吡格雷1.39(1.19-1.61),p<0.0011.41(1.20-1.65),p<0.0011.30(1.05-1.63),p=0.021.65(1.10-2.48),p=0.021.92(1.23-3.0),p=0.0041.66(1.40-1.97),p<0.0011.26(1.0-1.59),p=0.050.40(0.22-0.74),p=0.003全因死亡率心梗支架血栓形成明確的支架血栓形成ACSCVA血流重建消化道出血CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.亞組分析ACS2.37（p=0.002）

PPI+氯吡格雷組上消化道出血0.31（p=0.002）全因死亡率1.32（p=0.003）心梗1.25（p=0.005）支架血栓形成1.36（p=0.005）血管重建1.30（p=0.006）MI1.05（p=0.65）全因死亡率0.91（p=0.66）ACS0.96（p=0.35）CVA1.47（p=0.34）血管重建0.88（p=0.01）消化道出血0.24（p=0.003）8個RCTs和配對研究中的23,552名患者的分析接受DAPT的患者為研究人群的研究分析僅以ACS為研究人群的研究分析，

PPI+氯吡格雷組僅心梗風險增加，

OR=1.41,p=0.01從CYP2C19抑制來看，高風險PPI（奧美拉唑，埃索美拉唑，蘭索拉唑）及低風險PPI（泮托拉唑，雷貝拉唑）均與MI和死亡率的風險增加有關。接受高風險PPI聯(lián)用的患者中，消化道出血的風險同樣降低。CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.Meta分析討論該研究結果中，PPI+氯吡格雷聯(lián)用組全因死亡率、心梗、ACS，支架血栓形成、CVA，以及需再次血管重建的風險均增加，與之前研究結果一致。但該研究主要入組的是非隨機的觀察型研究，更容易產生選擇偏倚和基線的不可比性。8個RCTs和配對研究的亞組分析顯示，所有的缺血性事件終點在PPI+氯吡格雷聯(lián)用組并未增加。該研究提示，PPI更可能是風險增加的標志物，而非直接導致不良結局的原因。消化道出血風險降低的結果在該研究和8個RCTs和配對研究的亞組分析結果一致。CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.結論PPI是使用氯吡格雷患者心血管風險增加的一個標志物，而非導致不良結果的直接原因。PPI與氯吡格雷藥代動力學的相互作用可能無顯著的臨床意義。聯(lián)用PPI的氯吡格雷患者有更高的死亡率因此更可能有心血管不良事件風險的增加。重要的是，PPI可減低氯吡格雷使用患者中消化道出血。泮托拉唑與CYP2C19酶的親和力低，

藥物相互作用少BlumeH,etal.DrugSaf.2006;29(9):769-84.BlumeH,etal.DrugSaf.2014,19,Feb.

Epubaheadofprint無相互作用有相互作用矛盾的結果？—無數(shù)據(jù)或未檢索到相關數(shù)據(jù)消化科心內科神內科內分泌科骨科其他科室藥物制酸劑氯吡格雷華法林苯丙香豆素硝苯地平美托洛爾地高辛卡馬西平苯妥因安定格列苯脲左旋甲狀腺素雙氯芬酸萘普生吡羅昔康安替比林咖啡因乙醇環(huán)孢素口服避孕藥西那卡塞茶堿他克莫司泮托拉唑奧美拉唑——？？———埃索美拉唑———————————————————雷貝拉唑————————————————FDA警示：

避免奧美拉唑/埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合使用1./drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/publichealthadvisories/ucm190825.htm2./drugs/drugsafety/ucm231161.htm3./Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm327922.htm2009年11月：建議避免奧美拉唑和氯吡格雷聯(lián)合使用2010年10月：泮托拉唑推薦為氯吡格雷的合用PPI2012年11月：更新奧美拉唑/埃索美拉唑說明書：避免與氯吡格雷聯(lián)合使用EMA警告：

避免奧美拉唑/埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合用藥http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf2010年3月EMA：應避免氯吡格雷與奧美拉唑/埃索美拉唑聯(lián)合用藥建議將關于氯吡格雷與奧美拉唑間相互作用的研究結果添加到產品說明書中蘭索拉唑與氯吡格雷蘭索拉唑有輕微降低氯吡格雷抗血小板活性的趨勢SmallD.S.,etal.:J.Clin.Pharmacol.,48,475–484,2008.用交叉法對24名健康男性和女性進行了達克普隆對氯吡格雷抗血小板活性影響的研究。使用30mg蘭索拉唑6天。第7天時，300mg氯吡格雷和30mg蘭索拉唑一起給藥，然后分析抗血小板活性（清除期是12-16天）。1009080706050403020100-10-2004812162024均數(shù)±標準差氯吡格雷+蘭索拉唑氯吡格雷(hr)(%)n=2420μMADP凝聚5μMADP凝聚24hours氯吡格雷 49%氯吡格雷+蘭索拉唑 39% p=0.046強抗血小板作用血小板凝聚抑制率CLOVISstudyJThrombHaemost2010;8:610–3.研究目的評估蘭索拉唑對于氯吡格雷PD的影響研究對象15名健康男性CYP2C19*1/*1受試者；15名CYP2C19*1/*2受試者研究背景氯吡格雷每日double劑量對于攜帶CYP2C19*2等位基因的患者可以達到更高血小板抑制研究指標IPA<40%——poorresponders、IPA>40%——goodresponders試驗設計JThrombHaemost2010;8:610–3.試驗結果46.9±15.1%55.3±13.6%P=0.001JThrombHaemost2010;8:610–3.美國心臟病學學會第60屆科學年會(ACC2011)

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.Effectofdexlansoprazole,lansoprazole,esomeprazoleandomeprazoleonthesteadystatepharmacokineticsandpharmacodynamicsofclopidogrel試驗設計

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.Days9天14天9天+or氯吡格雷75mg氯吡格雷75mgPPI+or氯吡格雷75mg氯吡格雷75mgPPI洗脫評價右蘭索拉唑60mg、蘭索拉唑30mg、埃索美拉唑40mg和奧美拉唑80mg對氯吡格雷藥代和藥動學的影響1期、隨機、開放、單中心、重復劑量、2周期交叉研究健康受試者:N=160(每個PPI組40人),年齡18-55,限制飲食研究終點PK=pharmacokinetics;PD=pharmacodynamics;IPA=inhibitionofplateletaggregation;PRI=plateletreactivityindex.

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.氯吡格雷及其活性代謝產物的PK參數(shù)氯吡格雷血小板活性的PD參數(shù)

血漿峰濃度(Cmax)血漿濃度曲線下面積(AUCt)IPA是反映血小板聚集的金標準PRI是血小板的反應性，與CV結局相關StatisticsmeasuredimpactofPlavixalonevs.PlavixincombinationwitheachPPI“Noeffect”basedonbioequivalenceofPlavix所有PPIs均降低CLO的Cmax右蘭索拉唑和蘭索拉唑對氯吡格雷活性代謝物的AUC影響無臨床意義

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.IPA=inhibitionofplateletaggregationPRI=plateletreactivityindexESO和OME對CLO的藥動學參數(shù)和抗血小板活性產生了顯著影響，而右蘭索拉唑和蘭索拉唑并未對其產生顯著影響

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.研究結果:藥動學結論與埃索美拉唑和奧美拉唑相比，右蘭索拉唑和蘭索拉唑只會輕微減少氯吡格雷的活性代謝物及其抗血小板的功能

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.一項薈萃分析JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗設計及特征JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗結果、干預及有效性JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗設計及特征（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗結果、干預及有效性（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗設計及特征（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗結果、干預及有效性（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.PPI應用相關主要心血管不良事件的薈萃分析

——奧美拉唑6/16Omeprazolestudiesshowedsignificantlyincreaseriskofadversecardiovascularoutcomes(OR1.24;95CI1.07-1.43),withsubstantialhet