兒童消化性疾病和內(nèi)鏡診治技術(shù)進(jìn)展交流課件：肝移植與腸道微生態(tài)

肝移植與腸道微生態(tài)腸道菌群是人體最大的器官[1]CaniPD,DelzenneNM.Pharmacology&Therapeutics2011;130:202-212[2]JunjieQin,etal.Nature2010;464(4):59-67藥理與治療學(xué)雜志(IF=9.271,2010)Nature旗下刊物人類腸道存在著的微生態(tài)系統(tǒng)[1]構(gòu)成人體的三種生物界：

真核生物

細(xì)菌類

古細(xì)菌類成人腸道微生物總量超過(guò)人體細(xì)胞總數(shù)：10倍人體細(xì)胞總數(shù)

150倍人體基因總量[2]人腸道是最大的微生物聚集地：

總量達(dá)1013-14細(xì)胞種類1000-1150[2]

個(gè)體含160種優(yōu)勢(shì)菌[2]經(jīng)過(guò)幾百萬(wàn)年共同進(jìn)化所形成的腸道菌群正在逐漸被人類認(rèn)識(shí)

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原籍菌：優(yōu)勢(shì)菌群共生菌外籍菌一般菌群腸道微生態(tài)系統(tǒng)(microecosystem)益生菌藥物作用機(jī)制總結(jié)①營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)；②生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生抑菌物質(zhì)；③合成維生素等；④直接拮抗病原菌；⑤占位競(jìng)爭(zhēng)；⑥增強(qiáng)屏障功能；⑦降低炎癥反應(yīng)；⑧刺激免疫。TABLE4.MechanismsofActionofProbiotics

From:

BalfourSartor:JClinGastroenterol,Volume41Supplement1.May/June2007.S37-S43

微生菌的作用機(jī)理微生態(tài)制劑對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)作用可能的益生菌類細(xì)菌(食用時(shí))腸道菌群：一個(gè)平衡的生態(tài)系統(tǒng)假單胞菌變形菌葡萄球菌梭桿菌腸球菌大腸桿菌乳酸桿菌鏈球菌真細(xì)菌雙歧桿菌類桿菌可能有害的細(xì)菌腹瀉/便秘感染毒素產(chǎn)生可能有益的細(xì)菌抑制外源和/或有害細(xì)菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收維生素合成Adaptedfrom:GibsonGR.JNutrition1995;125:1401-1412.肝硬化/肝移植后腸道微生態(tài)發(fā)生改變動(dòng)物研究顯示:同基因肝移植BN大鼠，移植后24小時(shí)：乳酸桿菌↓、雙歧桿菌↓腸桿菌↑腸球菌↑臨床研究顯示：肝硬化、肝移植后患者,移植后24小時(shí)：乳酸桿菌↓、雙歧桿菌↓腸桿菌↑腸球菌↑梭菌↑移植后腸道菌群失調(diào)的可能原因手術(shù)期間麻醉使用的相關(guān)藥物導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減弱，延長(zhǎng)過(guò)路菌滯留在腸道中的時(shí)間，利于其生長(zhǎng)繁殖手術(shù)時(shí)門靜脈和腔靜脈的阻斷，使腸黏膜缺血、缺氧、水腫，造成腸黏膜清除能力下降移植術(shù)后，肝功能尚未恢復(fù)，膽汁、sIgA分泌量減少，降低了局部免疫功能圍手術(shù)期抗生素的使用，在抑制致病菌的同時(shí)，也破壞了正常菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)免疫抑制劑的使用，降低了全身免疫功能Bacterialtranslocation細(xì)菌移位：指腸道內(nèi)的活菌穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入固有層，繼而到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)以及更遠(yuǎn)處器官細(xì)菌移位（擴(kuò)）：不僅包括活菌移位，也包括可其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（包括細(xì)菌DNA和內(nèi)毒素等）的移位結(jié)局：腸源性感染，觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），甚至MODS器官移植和細(xì)菌移位臨床研究顯示:78例肝硬化移植后：細(xì)菌移位發(fā)生率10.3%50例小腸移植后：細(xì)菌移位發(fā)生率44%移位細(xì)菌：腸球菌、腸桿菌、克雷伯桿菌等腔靜脈中厭氧菌的移位因動(dòng)物數(shù)量有限需要進(jìn)一步研究!動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝移植后腸道菌群移位的可能原因術(shù)前因素的影響，如肝硬化引起的高膽紅素血癥、腹水等，這些術(shù)前因素可以導(dǎo)致細(xì)菌移位增加手術(shù)過(guò)程缺血再灌注損傷，造成腸黏膜屏障損害，為腸道細(xì)菌移位創(chuàng)造了條件菌群失調(diào)，包括致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)以及益生菌數(shù)量的減少，促進(jìn)細(xì)菌移位發(fā)生發(fā)展移位的內(nèi)毒素?fù)p害了肝臟，反過(guò)來(lái)又促進(jìn)細(xì)菌移位，形成惡性循環(huán)肝移植相關(guān)干預(yù)與微生態(tài)為提高肝移植成功率，移植后通常使用免疫抑制劑免疫抑制劑在控制排斥反應(yīng)的同時(shí)，也降低了宿主的免疫功能，增加了宿主的感染機(jī)會(huì)。研究顯示：肝移植術(shù)后感染的發(fā)生與免疫抑制劑的合理使用密切相關(guān)，根據(jù)序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分調(diào)整免疫抑制劑的使用，明顯降低感染率，提高肝移植生存率。劉樹(shù)人，羅顯榮。調(diào)整免疫抑制劑對(duì)肝移植感染預(yù)后的影響?！綣】中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2009，21（2）：85-88肝移植術(shù)后腸道菌群失調(diào)

及其危險(xiǎn)因素分析回顧性分析中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝移植中心2008-2009行肝移植患者114例術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生腸道菌群失調(diào)59/114例（41.84%）其中發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)53/59（89.83%）尤其術(shù)后14d內(nèi)46/59（77.97%）菌群失調(diào)組非菌群失調(diào)組分析菌群失調(diào)的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間，利用單因素分析Logistic回歸分析/篩選腸道菌群失調(diào)危險(xiǎn)因素肝移植術(shù)后腸道菌群失調(diào)

及其危險(xiǎn)因素分析經(jīng)Logistic回歸分析得出：術(shù)前大量腹水、術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）、腸功能障礙及長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素是肝移植術(shù)后腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素結(jié)論：肝移植術(shù)后腸道菌群失調(diào)的發(fā)生率高，術(shù)前大量腹水、術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）、腸功能障礙及長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素是肝移植術(shù)后腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。益生菌有利于肝移植術(shù)后腸道功能的穩(wěn)定腸道微生態(tài)參與了臨床肝移植患者術(shù)前和術(shù)后的潛在感染發(fā)生肝硬化（肝移植受者）在移植后前一個(gè)月對(duì)于細(xì)菌尤其是革蘭陰性細(xì)菌感染極為脆弱肝移植術(shù)后感染發(fā)生的潛在治療手段：SDD（選擇性的消化道凈化）腸道微生態(tài)干預(yù)療法在肝移植中的作用選擇性腸道凈化（SDD）：有Stoutenbeek等首次提出，旨在通過(guò)術(shù)前使用抗革蘭氏陰性菌及抗真菌藥物殺滅相應(yīng)菌群而減少肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥這種干預(yù)腸道微生態(tài)的方法存在爭(zhēng)議，目前不傾向此治療（2000年后）選擇性腸道凈化（SDD）在肝移植中的作用90年度研究SDD在肝移植中的作用較多，進(jìn)入新世紀(jì)后較少2004年的1篇Meta分析表明，SDD可以有效減少革蘭氏陰性菌的感染，但是會(huì)增加革蘭氏陽(yáng)性菌的感染和增加產(chǎn)生耐藥菌的機(jī)會(huì)益生菌和益生元與腸道菌群平衡李平蘭等：腸雙歧桿菌TTF菌株可以顯著調(diào)節(jié)抗生素相關(guān)性模型小鼠腸道菌群平衡。陳春雷等：移植后大鼠灌胃（乳酸桿菌組、乳果糖組）、對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)灌胃組與對(duì)照組相比:大腸桿菌、腸球菌數(shù)量減少，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量上升，細(xì)菌移位發(fā)生和內(nèi)毒素血癥下降益生菌和益生元與腸道菌群平衡提示：益生菌和益生元對(duì)于移植術(shù)后的腸道菌群的恢復(fù)有促進(jìn)作用研究結(jié)果：提示對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群并減少術(shù)后并發(fā)癥有效果，但需要更多的大規(guī)模動(dòng)物、臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性益生菌及益生元在肝移植術(shù)前后的作用一項(xiàng)益生菌及益生元對(duì)肝移植后感染并發(fā)癥的影響研究納入66位肝移植患者（分2組）A組：術(shù)前1天及術(shù)后2周服用益生菌及益生元B組：術(shù)前1天及術(shù)后2周僅服用益生元結(jié)果：與B組相比,A組（益生菌+益生原）患者術(shù)后抗生素使用呈明顯下降；感染發(fā)生率顯著下降(3%)Rayesetal.Americanjournaloftransplantation益生菌減輕肝移植急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)的肝損傷B組（比較A組）腸道菌群中乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬雞柔嫩梭菌屬顯著增加；（比較C組）乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬顯著增加。A組中Treg細(xì)胞及TGF-?顯著升高，而CD4/CD8顯著降低結(jié)論：益生菌有助于減輕移植后排斥反應(yīng)的肝損傷是通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞及TGF-?水平，及下調(diào)CD4/CD8實(shí)現(xiàn)的A服用抗生素組B服用益生菌組C未做腸道干預(yù)組肝移植受者腸道微生態(tài)的多樣性一項(xiàng)研究收集190例臨床糞便與血清（其中28例健康志愿者、51例肝硬化、111例肝移植），研究肝移植術(shù)前、術(shù)后腸道優(yōu)勢(shì)菌群變化結(jié)果：腸道優(yōu)勢(shì)菌（嬰兒型雙歧桿菌、乳酸桿菌、Faecalibacteriumprausnitzii、allEubacteria)明顯降低；而大腸桿菌、腸球菌明顯升高。隨肝移植時(shí)間延長(zhǎng)，除腸球菌外，其余菌群顯示恢復(fù)至正常水平趨勢(shì)肝移植受者腸道微生態(tài)的多樣性血漿內(nèi)毒素、IL-6水平與腸道allEubacteria、類細(xì)菌-Preuotella含量呈明顯負(fù)相關(guān)，而TNF-a與腸道菌群水平?jīng)]有明顯相關(guān)性結(jié)論：臨床肝移植患者術(shù)前和術(shù)后腸道微生態(tài)發(fā)生了明顯變化；隨著肝移植后時(shí)間推移，腸道微生態(tài)有逐漸恢復(fù)至正常水平的趨勢(shì)展望肝-腸軸、肝臟-微生態(tài)軸的存在，肝移植后肝功能和腸道微生態(tài)的變化密切相關(guān)，因此，肝移植術(shù)后的感染可能主要?dú)w因于肝移植后腸道微生態(tài)失衡。采用針對(duì)性的干預(yù)腸道微生態(tài)失調(diào)的舉措，很有可能改善肝移植后的腸道微生態(tài)，進(jìn)而降低肝移植后感染的發(fā)生率，從而在某種程度上提供肝移植患者長(zhǎng)期存活和生活質(zhì)量展望目前，肝移植與腸道微生態(tài)變化的深入研究大多體現(xiàn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，臨床肝移植的腸道微生態(tài)研究?jī)H僅局限于表層和個(gè)別現(xiàn)象，明顯缺乏說(shuō)服力和創(chuàng)新性開(kāi)展大規(guī)模的臨床肝移植患者的腸道微生態(tài)的深入研究，從微生態(tài)層面探索肝移植后反映移植肝功能的生物標(biāo)志物具有原始創(chuàng)新性和重大意義展望研究趨勢(shì)（熱點(diǎn)）大樣本肝移植患者移植后腸道微生態(tài)