藥理 第六版-抗心絞痛藥1課件

第二十七章

抗心絞痛藥河北醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室黎燕峰

第一節(jié)概述心絞痛(anginapectoris)是冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis)性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。陣發(fā)性絞痛、悶痛或壓榨性疼痛并可放射至左上肢。疼痛是由缺血、缺氧的代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸或類似激肽的多肽類物質(zhì)等所引起。心絞痛急性心肌梗死。心絞痛臨床分類勞累、情緒激動或其他使心肌耗氧量增加等因素誘發(fā)，主要由冠狀動脈粥樣硬化引起。穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化型（冠脈粥樣硬化斑塊改變、冠脈痙攣、血小板聚集、血栓形成）多發(fā)生在安靜狀態(tài)下，癥狀嚴(yán)重，持續(xù)時間長臥位型（休息或熟睡時發(fā)生）、變異型（冠脈痙攣）、中間綜合征、梗死后心絞痛自發(fā)性和勞累性心絞痛合并存在（血小板附壁血栓不斷形成與脫落以及冠狀動脈痙攣有關(guān)）。

勞累性心絞痛自發(fā)性心絞痛混合性心絞痛心絞痛發(fā)生的病理生理機(jī)制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance抗心絞痛藥的治療基礎(chǔ)增加冠狀動脈(特別是缺血區(qū)心肌的)供血降低心肌耗氧量

建立心肌血氧供需平衡【藥動學(xué)】口服：首過效應(yīng)明顯，生物利用度＜10%；舌下含服：經(jīng)口腔粘膜吸收，避免“首關(guān)效應(yīng)”，生物利用度80%，1～2分鐘起效，維持20～30分鐘。皮膚吸收：避免“首關(guān)效應(yīng)”（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑）。在肝臟代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排出。【抗心絞痛作用機(jī)制】◆降低心肌耗氧量◆擴(kuò)張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血流供應(yīng)◆降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血◆保護(hù)缺血心肌細(xì)胞

2、增加缺血區(qū)血流量◆選擇性舒張心外膜較大的輸送血管和側(cè)枝血管，對阻力血管舒張作用弱◆心肌缺血區(qū)阻力血管因缺氧、代謝產(chǎn)物堆積而處于高度舒張狀態(tài)◆使血流從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。硝酸甘油非缺血區(qū)缺血區(qū)3、使冠脈血流重分布，增加心內(nèi)膜下血管的血流冠狀動脈的解剖特征心絞痛發(fā)作時以心內(nèi)膜下血管缺血嚴(yán)重硝酸甘油通過對血流動力學(xué)的影響，使左室舒張末的壓力、左室內(nèi)壓和肌壁張力降低，從而使心內(nèi)膜血管阻力下降，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)4、保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，減輕缺血損傷

硝酸甘油釋放NO，促進(jìn)PGI2，降鈣素基因相關(guān)肽的產(chǎn)生與作用，發(fā)揮直接的保護(hù)作用。硝酸甘油可增強(qiáng)缺血心肌的電穩(wěn)定性，提高室顫閾，預(yù)防缺血心肌并發(fā)心律失常。硝酸甘油舒張血管機(jī)制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶Fe2+★細(xì)胞內(nèi)鈣減少【臨床應(yīng)用】硝酸甘油能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作。在預(yù)計可能發(fā)作前立即舌下含服，可防止發(fā)作。對急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，

增加缺血區(qū)的供血，抑制血小板聚集和粘附，縮小梗塞范圍。對急性呼吸衰竭和肺動脈高壓者，可舒張肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通氣。

耐受性機(jī)理：

硝酸酯受體中巰基被耗竭，使受體對藥物的親和力下降克服耐受性的方法：

1.間歇給藥，調(diào)整給藥劑量，減少給藥次數(shù)、2.補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸。第三節(jié)-腎上腺素受體阻斷藥代表藥普萘洛爾(propranolol)多用吲哚洛爾(pindolol)噻馬洛爾(timolol)美托洛爾(metoprolol)醋丁洛爾(acebutolol)【臨床應(yīng)用】用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，對伴有心律失常及高血壓者尤為適宜。對變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于受體阻斷，相對受體占優(yōu)勢，易致冠狀動脈收縮。對心肌梗塞也有效，能減小梗塞范圍。

與硝酸甘油合用治療心絞痛，可獲得協(xié)同治療效果，取長補(bǔ)短，減少不良反應(yīng)。協(xié)同：減少心肌耗氧量，改善缺血區(qū)血流供應(yīng)。互補(bǔ)：硝酸甘油降低血壓反射興奮交感引起的心率加快、心肌收縮力加強(qiáng)被普萘洛爾取消；普萘洛爾抑制心臟所致的心室容積增大被硝酸甘油對抗。普萘洛爾與硝酸酯類作用結(jié)果比較心收縮力心室容積射血時間心率硝酸酯類↑↓↓↑普萘洛爾↓↑↑↓合用硝酸酯類【抗心絞痛作用】鈣拮抗藥通過阻斷血管平滑肌電壓依賴性鈣通道，降低Ca2+內(nèi)流而擴(kuò)張冠狀動脈和外周動脈，并能使心肌收縮性下降、心率減慢，減輕心臟負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量。舒張冠狀血管，尤其是處于痙攣狀態(tài)的冠脈血管，增加冠狀動脈流量而改善缺血區(qū)的供血供氧。預(yù)防Ca2+“超載”，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。抑制血小板聚集硝苯地平：對冠狀動脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，與-受體阻斷藥合用有協(xié)同作用。維拉帕米：對變異型和穩(wěn)定型心絞痛都有較好療效，可解除冠脈痙攣，但與-受體阻斷藥合用應(yīng)非常慎重（抑制心臟作用強(qiáng)，引起心衰）。地爾硫卓：變異型心絞痛，不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，可減慢心率。鈣拮抗藥對急性心肌梗塞能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積。【臨床應(yīng)用】第五節(jié)