線粒體疾病Mitochondrial Disease課件

線粒體疾病

MitochondrialDisease

線粒體疾病

前言疾病過程中的線粒體變化線粒體疾病的分類mtDNA突變引起的疾病前言

線粒體是一個(gè)對環(huán)境變化十分敏感的細(xì)胞器，在許多疾病狀態(tài)下，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，并成為疾病病理變化的一部分。另一方面，線粒體的異常也可能成為疾病發(fā)生的原因，這種以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病稱為線粒體病。

一、生化分類（1）底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷

肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺陷

肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷）（2）底物利用缺陷

丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC）缺陷β-氧化缺陷（3）Krebs循環(huán)缺陷

延胡索酸酶缺陷

烏頭酸酶缺陷α-酮戊二酸脫氫酶缺陷線粒體疾病分類（4）電子傳導(dǎo)缺陷復(fù)合體ⅠⅤ復(fù)合體Ⅱ復(fù)合體Ⅲ復(fù)合體Ⅳ復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ聯(lián)合缺陷（5）氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷Luft’s病復(fù)合體Ⅴ缺陷二、遺傳分類

缺陷位置

遺傳方式

遺傳特征

生化分析nDNA缺陷組織特異基因

孟德爾式

組織特異綜合征

組織特異單酶病變

非組織特異基因

孟德爾式

多系統(tǒng)疾病

廣泛性酶病變mtDNA缺陷

點(diǎn)突變

母性遺傳

多系統(tǒng)、異質(zhì)性

特異單酶病變

廣泛性酶病變

缺失

散發(fā)

PEO,KSS,Pearson

廣泛性酶病變nDNA和mtDNA聯(lián)合缺陷

多發(fā)性mtDNA缺失AD/ARPEO廣泛性酶病變mtDNA缺失AR肌病、肝病

組織特異多酶病變mtDNA突變引起的疾病線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對能量的依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳌tDNA點(diǎn)突變引起的疾病

突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELASPEONIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)

心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)

心肌病/肌病nt-4269tRNAIle

心肌病

nt-5730tRNAAsn

肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON

一、Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）臨床癥狀

主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮。患者多在18～20歲發(fā)病，男性較多見，個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過96％時(shí)發(fā)病，少于80％時(shí)男性病人癥狀不明顯。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等。遺傳學(xué)

誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）。一個(gè)LHON的典型系譜mtDNA11778位點(diǎn)G→A的突變二、線粒體腦肌病線粒體功能缺陷引起的以中樞神經(jīng)和肌系統(tǒng)病變?yōu)橹?，特征是呼吸鏈酶活性正常的肌纖維與酶活性缺失的肌纖維混合。MERRF患者遺傳學(xué)母系遺傳性80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突變，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使tRNALys的TψCLoop區(qū)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻。遺傳學(xué)約80%的患者mtDNA編碼的tRNA基因3243位點(diǎn)有A到G的突變，另四種少見的突變均出現(xiàn)在該基因的3291、3271、3256和3252位點(diǎn)。MELAS患者腦部病變KSS有以下三個(gè)共同特征：20歲以前發(fā)病，三、四十歲就死亡;進(jìn)行性的眼外肌麻痹；色素視網(wǎng)膜炎。這種病的早期診斷是較困難的。CPEO患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP）和Leigh綜合征（Leighsyndrom）臨床癥狀NARP的主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育落后、癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)病；Leigh綜合征是以高乳酸血癥、低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病，主要侵犯嬰兒。遺傳學(xué)NARP和Leigh綜合征主要與ATP復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是mtDNA第8993位點(diǎn)（ATPase6基因）T→A或T→C，將ATPase6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影響ATP合酶的質(zhì)子通路。三、線粒體心肌病臨床癥狀主要累及心臟和骨骼肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、心動(dòng)過速、全身肌無力全身嚴(yán)重水腫、心臟和肝臟增大等癥狀。

遺傳學(xué)Ozawa等1990年報(bào)道原發(fā)型、

肥厚型和擴(kuò)張型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位兩側(cè)為同向重復(fù)序列