低深度全基因組測序診斷Pallister

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徐亞紅陳智林曉瀾田蕓

R4

A

1673-9026（2021）14--01

病例：患兒男，1歲，其次胎，孕38周+6天，因“羊水過多〞行剖腹產(chǎn)，出生體重3.3kg，出生身長49cm，出生后因“新生兒濕肺、血小板減少性紫癜、凝血功能障礙、新生兒代謝性酸中毒、新生兒高膽紅素血癥、動脈導(dǎo)管未閉、房水平左向右分流、新生兒貧血、雙側(cè)睪丸下降不全、臍疝〞在新生兒科住院治療13天。出生后行心臟超聲檢查提醒“房間隔缺損〞大小約3mm，9月齡復(fù)查心臟超聲未見異常。出生后聽力篩查未通過，4月齡完善腦干聽覺誘發(fā)電位檢查雙耳均有異常，5月齡時復(fù)查腦干聽覺誘發(fā)電位提醒右耳仍有異常。此次因“發(fā)熱、咳嗽11天〞至我院就診。父母非近親婚配，患兒出生時父親39歲，母親37歲，其母3年前于我院診斷“甲狀腺功能減退〞，口服優(yōu)甲樂（現(xiàn)1片/天）治療至今，父親既往有“高血壓〞病史，規(guī)律口服降壓藥至今，哥哥現(xiàn)10歲，生長發(fā)育正常，成績中等，其母描述有“多動〞狀況。家族中無類似患者。

體查：體重10.5kg，身高74.5cm，頭圍45cm，營養(yǎng)良好，體型正常，特別面容，表情無異常，扁顱，前額突出，眼距增寬，眼裂不對稱（左側(cè)眼裂稍?。?，塌鼻梁，耳位低，短頸，皮膚色澤正常，皮膚稍粗糙，雙手指紋及掌紋無明顯異常，心肺腎脾未見異常，可見臍疝，大小約1.5cm*1.5cm*0.5cm，觸及柔和、可回納，四肢肌力低，肌力Ⅳ級，四肢肌張力偏低。膝腱反射弱，跟腱反射減弱，左側(cè)巴氏征陽性。無陰莖短小，無隱睪。運動及智力發(fā)育明顯遲鈍，抬頭不穩(wěn)，不能獨坐，不會爬，現(xiàn)能表達(dá)無意識單字（如：餓、喝），不會有意識的叫爸爸、媽媽。

試驗室檢查：生后4天查外周血G顯帶核型分析示：G顯帶，核型為46，XY。生后134天查低深度全基因組測序報告結(jié)果示：seq[GRCh37]（1-22）×1/dup（12）（p13.33p11.1），結(jié)果說明：該樣本分析結(jié)果顯示為46，XY/46，XY，dup（12）（p13.33p11.1）嵌合型，其中前約占55%，12p13.33-12p11.1存在34.45MB重復(fù)（chr12：g.210001_34660001dup），嵌合比例約為45%，提醒可能為Pallister-Killian綜合征患者。

探討：Pallister-Killian綜合征（Pallister–Killiansyndrome，PKS，OMIM601803）是一種12號染色體短臂四體嵌合導(dǎo)致的罕見染色體病，故也稱為等臂12p綜合征或12p四體綜合征，這些異常細(xì)胞由4個12號短臂染色體組成，而不是正常存在的2個染色體。PKS的臨床表現(xiàn)較繁雜，可累及全身各個系統(tǒng)及器官，其主要表型特征包括顱面畸形、色素不全性皮膚異常、先天性心臟缺損、膈疝、小細(xì)胞瘤、智力障礙和癲癇等[1]。1977年，Pallister等[2]在成人中首次描述了這種病。雖然發(fā)病率尚不明了，但醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了100多例PKS，隨著產(chǎn)婦年齡的增加，PKS的發(fā)病率也隨之增加[1]。

組織特異性是是PKS最主要的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，異常核型常存在于皮膚成纖維細(xì)胞中，而外周血淋巴細(xì)胞呈低比例嵌合或缺失，嵌合比例隨年齡增加漸漸下降[3]，并且在體外培養(yǎng)過程中異常核型會隨傳代丟失[4]，造成臍血或外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析敏感性很低。通過外周血培養(yǎng)，淋巴細(xì)胞染色體核型分析，該綜合征的檢出率介于0～l%;皮膚成纖維細(xì)胞染色體核型分析，檢出率為50～l00%?？谇火つっ撀浼?xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞均由外胚層細(xì)胞分化而來，對PKS具有相像的檢出率，而前者具有取材便利、無創(chuàng)傷的優(yōu)點[5]。PKS病癥典型但外周血檢測未見異常時可考慮行口腔脫落細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞檢測[6]。基因芯片技術(shù)可以不經(jīng)過細(xì)胞培養(yǎng)）直接提取DNA進(jìn)行檢測，較大程度上提高了利用臍血或外周血進(jìn)行PKS診斷的敏感性，但對一些低比例嵌合（10%）仍可能漏檢[7]。

本例患者存在扁顱、前額突出、眼距增寬、塌鼻梁、耳位、短頸及四肢肌張力低，精神發(fā)育遲鈍，出生4天后行外周血G顯帶核型結(jié)果未見異常，未引起重視，生后134天因運動及智力發(fā)育明顯遲鈍就診，進(jìn)一步行低深度全基因組測序提醒12p13.33-12p11.1存在34.45