藥物激素課件

第十一章

激素

Hormones經(jīng)典的“激素”內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)，被血液帶到體內(nèi)特別部位—靶器官發(fā)揮作用。許多神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素前列腺素細(xì)胞因子天然激素天然激素是人體內(nèi)源性的活性物質(zhì)，其分泌過(guò)程由神經(jīng)—內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié)激素作用于激素受體,此激素受體也是藥物的作用靶點(diǎn)激素藥物主要用于內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病主要介紹激素：前列腺素肽類(lèi)激素甾體激素天然激素及合成類(lèi)似物§1前列腺素

Prostaglandins簡(jiǎn)稱PG結(jié)構(gòu)特征：一個(gè)五元脂環(huán)，有二個(gè)側(cè)鏈（上側(cè)鏈7個(gè)碳原子、下側(cè)鏈8個(gè)碳原子）的20個(gè)碳原子的酸。命名五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同將PG分為A、B、C、D、E、F等類(lèi)型，用PGA、PGB……來(lái)表示。側(cè)鏈雙鍵雙鍵數(shù)標(biāo)在右下角簡(jiǎn)介上世紀(jì)30年代中期，發(fā)現(xiàn)人精液中含有一種可引起平滑肌及血管收縮的體液成份證明此物質(zhì)為脂溶性化合物1957年分出兩種PG的純品，確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代謝時(shí)發(fā)現(xiàn)可解釋非甾體抗炎藥的作用機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Aspirine作為預(yù)防血栓的新用途。PG與導(dǎo)致炎癥有關(guān)血栓素A2是促使血小板凝聚形成血栓的原因生物合成前列地爾擴(kuò)張血管，抑制血小板血栓素的合成用于治療心絞痛、心肌梗死、腦梗死地諾前列酮收縮子宮平滑肌，用于妊娠早期流產(chǎn)卡前列素收縮子宮，適用于抗早孕、擴(kuò)宮頸及中期引產(chǎn)米索前列醇MisoprostolPGE1衍生物抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)甲酯15-OH→16-OH16-甲基11體內(nèi)代謝肽類(lèi)激素由氨基酸通過(guò)肽鍵聯(lián)接而成最小的肽類(lèi)激素可由三個(gè)氨基酸組成。如促甲狀腺激素釋放激素（TRH），多數(shù)肽類(lèi)激素可由10個(gè)，幾十個(gè)或乃至上百及幾百個(gè)氨基酸組成。肽類(lèi)激素的主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官中如胃腸道、腦組織、肺及心臟中發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性肽類(lèi)激素肽類(lèi)激素：按分子量大小分為多肽類(lèi)激素蛋白質(zhì)激素人為的把分子量高于5000的稱為蛋白質(zhì)激素介紹兩個(gè)肽類(lèi)激素胰島素降鈣素1.胰島素Insulin由16種51個(gè)氨基酸，A、B兩個(gè)肽鏈組成在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物2.降鈣素:由14種32個(gè)氨基酸組成降低血鈣，用于骨質(zhì)疏松癥甾體激素四環(huán)脂烴化合物，具有環(huán)戊烷多氫菲母核分類(lèi)甾體激素的簡(jiǎn)介是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。發(fā)現(xiàn)1932年從腺體中獲得雌酮、雌二醇1935年獲得睪酮1939年獲得皮質(zhì)酮等純品，之后闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)從此開(kāi)創(chuàng)了甾體化學(xué)和甾體藥物的新領(lǐng)域發(fā)展用薯芋皂甙為原料進(jìn)行半合成生產(chǎn)甾體藥物生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大，成本降低發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其在免疫調(diào)節(jié)上的重要價(jià)值甾體口服避孕藥的研究成功人類(lèi)生育控制到達(dá)了新的水平18-甲基炔諾酮用全合成方法制得擺脫了完全依靠天然來(lái)源的狀況，迎來(lái)了新的發(fā)展結(jié)構(gòu)特征10位甲基稱為19（角）甲基13位甲基稱為18（角）甲基構(gòu)型分布天然甾體激素是反-反-反構(gòu)型的化合物本節(jié)內(nèi)容一、甾體雌激素二、非甾體雌激素及選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑三、雄性激素和蛋白同化激素四、孕激素五、甾體避孕藥六、孕激素拮抗劑七、腎上腺皮質(zhì)激素一、甾體雌激素天然雌激素:A環(huán)芳香類(lèi)甾體化合物雌二醇雌酚酮雌三醇生理作用由卵巢分泌其作用為促進(jìn)女性性器官的發(fā)育成熟和維持第二性征發(fā)現(xiàn)過(guò)程20世紀(jì)的30年代先后從孕婦的尿液中分離得到雌酚酮和雌三醇從卵巢分離得到了雌二醇活性活性：雌二醇>雌酚酮>雌三醇(1:0.3:0.1)在酶的作用下三者是可互相轉(zhuǎn)化雌二醇脫氫酶雌二醇脫氫酶16-α羥化酶16-α羥化酶雌二醇雌酚酮雌三醇貯存形式3－位硫酸酯雌二醇生理活性強(qiáng)，但17位羥基易被氧化，雌酚酮比較穩(wěn)定雌酚酮硫酸單鈉鹽藥用結(jié)合雌激素目前使用較多的口服雌激素雌酮硫酸單鈉鹽、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份進(jìn)入體內(nèi)后釋放雌酮及馬烯雌酮而起作用立體結(jié)構(gòu)A環(huán)為芳香環(huán)C-3的酚羥基與C-17的β羥基保持同平面及0.855nm的距離雌激素的作用用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松。作為口服避孕藥對(duì)預(yù)防放射線、對(duì)脂質(zhì)的代謝都有作用。雌二醇Estradiol化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β–二醇（17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolA環(huán)為苯環(huán)無(wú)19-角甲基3,17β–二羥基合成理化性質(zhì)性狀：白色或乳白色結(jié)晶粉末，有吸濕性，在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六環(huán)中溶解，植物油中部分溶解有酚羥基，具有一定的酸性，可溶于堿液中體內(nèi)代謝口服在肝及胃腸道中降解失活，口服無(wú)效透皮吸收或粘膜吸收在體內(nèi)以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外作用機(jī)制雌二醇進(jìn)入靶細(xì)胞與受體結(jié)合的模式臨床用途用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松結(jié)構(gòu)改造可口服17位引入乙炔基，乙炔雌二醇使仲醇變成了叔醇，增加空間位阻延效3羥基醚化或酯化、17位羥基酯化，體內(nèi)緩慢水解乙炔雌二醇Ethinylestradiol又名炔雌醇17α-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,17β-二醇作用可口服17位α引入乙炔基后，使17位β羥基的硫酸酯化代謝受阻可抵御微生物的降解作用其活性是雌二醇的10~20倍口服避孕藥中最常用的雌激素炔雌醚Quinestrol乙炔雌二醇-3-環(huán)戊醚可口服或注射用藥醚化產(chǎn)物的脂溶性增大，貯存在體內(nèi)脂肪小球中，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用是一種長(zhǎng)效雌激素戊酸雌二醇EstradiolValerate17β-羥基-雌甾烷-1，3，5(10)三烯-17β-戊酸酯溶在植物油中制成長(zhǎng)效針劑二、非甾體雌激素及選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑非甾體雌激素：二苯乙烯類(lèi)化合物選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(抗雌激素)：三苯乙烯類(lèi)化合物非甾體雌激素

己烯雌酚Diethylstilbestrol(E)-4,4’-(1,2二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚反式有效，順式無(wú)效雌激素甾體雌激素非甾體雌激素說(shuō)明：雌激素的結(jié)構(gòu)專屬性不高P437作用特點(diǎn)二苯乙烯類(lèi)化合物可以口服二個(gè)酚羥基，可用于制備各種衍生物己烯雌酚丙酸酯長(zhǎng)效油劑己烯雌酚磷酸酯前列腺癌選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑指與雌激素受體(EstrogenReceptor)高度結(jié)合,有選擇性地作用在不同靶組織的ER激動(dòng)劑或拮抗劑雙重作用其組織特異性使它對(duì)膽固醇代謝、子宮、乳腺、骨骼等存在不同的作用,從而既發(fā)揮雌激素的有益效果,又盡可能降低對(duì)生殖系統(tǒng)的刺激

發(fā)現(xiàn)1958年，發(fā)現(xiàn)了雌激素作用的抑制劑MER-25由此導(dǎo)致對(duì)抗雌激素作用的避孕藥的廣泛深入地研究MER-25因其毒性和低的