2015ASCO晚期腸癌進(jìn)展課件

2015ASCO晚期腸癌治療進(jìn)展結(jié)直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(男性),17/10萬(女性)全球死亡率：10.5/10萬(男性),7/10萬(女性)發(fā)病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)中國、日本等東亞國家的發(fā)病率也相對(duì)較高中國結(jié)直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的第四和第五位數(shù)據(jù)來自globocan（2012）,中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年3月7日目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗FU單藥含奧沙利鉑聯(lián)合方案含伊立替康聯(lián)合方案化療VEGFEGFR部分藥物目前在中國尚未上市貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯(lián)合不同化療方案使患者顯著獲益EGFR抑制劑一線治療：

僅對(duì)KRAS野生型mCRC患者能夠獲益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突變的結(jié)直腸癌治療如何治療？結(jié)直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRAS外顯子2KRAS外顯子3KRAS外顯子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突變預(yù)示不良的預(yù)后多數(shù)病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.SridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+兩藥化療瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療VEGFi

+兩藥化療EGFR抑制劑+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療貝伐珠單抗

+兩藥化療瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑

+兩藥化療任何RAS突變(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突變(5%)瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制劑

+/-化療分子學(xué)檢驗(yàn)PD1PD2PD3PD4Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制劑曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼單抗(panitumumab,P)治療BRAFV600E突變型mCRCMEK116833研究AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特異性生物學(xué)特性：起源于近端（右半）結(jié)

腸的鋸齒狀腺瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴結(jié)或腦轉(zhuǎn)移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景維羅非尼（vemurafenib,V）對(duì)于BRAFmCRC的療效差，在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中證明RR只有5%

VSWhy?機(jī)制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103達(dá)拉非尼（BRAFm抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）是否能夠提高療效？NOCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能夠使得細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK磷酸化降低（組織學(xué)積分）加上帕尼單抗（EGFR抑制劑）能否提高D+T的療效？方法BRAF

V600E突變的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24個(gè)患者接受了推薦的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2個(gè)患者是EGFR獲得性耐藥RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要終點(diǎn)：ORR

次要終點(diǎn)：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQDDermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮膚毒性是劑量減少或治療中斷或延遲的主要原因BestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼單抗的劑量減小是否能增加PFS的獲益AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103對(duì)比CRC和黑色素瘤中以達(dá)拉非尼為基礎(chǔ)的治療減少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103結(jié)論達(dá)拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更為有效皮膚毒性顯著，造成劑量減少或治療中斷或延遲D+P+T抑制MAPK信號(hào)通路（表現(xiàn)在ERK磷酸化的減少上）的強(qiáng)度比D+P或D+T更高，但是比單用達(dá)拉非尼治療BRAF突變型黑色素瘤抑制的強(qiáng)度還是弱一些完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊(duì)列研究延伸D+P+T方案：帕尼單抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作為一線治療對(duì)比2-4線治療

MEK116833后續(xù)研究SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:對(duì)2530例來自于COIN、FOCUS、PICCOLO三個(gè)研究患者的BRAF狀態(tài)進(jìn)行研究為找出BRAFmCRC預(yù)后差的原因?yàn)楸苊釨RAF狀態(tài)和抗EGFR的相互影響，選擇了三個(gè)只用化療的隨機(jī)研究研究終點(diǎn)：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一線治療中有顯著的差OS，而在二線治療中沒有SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一線治療結(jié)束后，得到了關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：BRAFm患者的P-PS較BRAFwt短一半以上12周化療后達(dá)到SD的BRAFm患者在計(jì)劃的中斷化療期間并沒有發(fā)生更不利的情況在一線治療進(jìn)展后，與BRAFwt相比，BRAFm患者更少會(huì)接受二線治療和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半結(jié)腸原發(fā)灶2458<0.0010腹膜轉(zhuǎn)移14220.003dMMR313<0.001BRAFm發(fā)生率：COIN(10.1%)，F(xiàn)OCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二線治療進(jìn)展后，BRAFm的P-PS結(jié)果并沒有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他結(jié)果在三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同點(diǎn)在于一線治療后的進(jìn)展BRAF突變的患者接受二線化療的可能性更低然而，BRAF狀態(tài)對(duì)于接受二線化療的患者來說影響很小當(dāng)疾病無進(jìn)展時(shí)，BRAFm患者更傾向于治療中斷需要在進(jìn)展后進(jìn)行活檢以辨別生存期快速下降的生物學(xué)機(jī)制#3509結(jié)論SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一線治療該選擇什么方案？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亞組分析哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入組特征的比較LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有PFS獲益表明BRAFm的患者可能最能從FOLFOXIRI中獲益，但是其可信區(qū)間較寬LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510與CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有OS獲益FOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亞型中都有獲益，特別適合突變型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以從中獲益更多，但是生存和其他分子分型相比還有較大差距RAS和BRAF對(duì)預(yù)后的影響LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510結(jié)論熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)：世界范圍內(nèi)正在進(jìn)行的有關(guān)BRAFm的研究熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)一旦BRAF靶向治療療效確定后需進(jìn)行價(jià)值討論BRAF突變的一線治療方案如有合適的患者考慮FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型現(xiàn)狀：擴(kuò)大的RASBRAFV600E獲得更多及更好的治療方法即使是轉(zhuǎn)移癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性仍然存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）有望成為預(yù)測PD-1抑制劑療效的首個(gè)生物學(xué)標(biāo)志2015ASCO熱點(diǎn)二：錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC如何治療？PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制劑治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMRR）腫瘤LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世紀(jì)90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定義了dMMRDNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）負(fù)責(zé)DNA復(fù)制中堿基錯(cuò)配的修復(fù)。MMR缺失狀態(tài)（dMMR）可導(dǎo)致DNA序列錯(cuò)誤復(fù)制，造成簡單序列的增加或丟失，從而引發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定效應(yīng)（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突變（Lynch綜合征）和/或后天的散在突變（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表觀遺傳沉默（MLH1的高甲基化）血液腫瘤小兒腫瘤散發(fā)成人實(shí)體瘤突變源相關(guān)腫瘤錯(cuò)配修復(fù)腫瘤

不同腫瘤的突變程度黑色素瘤和肺癌dMMR結(jié)腸癌pMMR結(jié)腸癌背景：不同類型腫瘤的體細(xì)胞突變程度LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100每種腫瘤的體細(xì)胞突變數(shù)結(jié)直腸癌：背景：相關(guān)的腫瘤類型LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100其他相關(guān)的腫瘤類型：

子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、壺腹部

癌、膽管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺

癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等和遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）相關(guān)，幾乎所有林奇綜合癥的腸癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷約占散發(fā)腸癌患者的15-20%約有5%的晚期結(jié)腸癌患者攜帶dMMR突變II期腸癌中dMMR預(yù)后好，而單獨(dú)5FU治療不獲益Ⅳ期腸癌中dMMR預(yù)后差PD-1是位于T細(xì)胞表面的受體之一，它和配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的過度活化，從而抑制T細(xì)胞的功能，起到免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，將人體的免疫應(yīng)答控制在正常范圍之內(nèi)PD-L1表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上，能夠抑制免疫監(jiān)視作用，使得腫瘤生長Pembrolizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體：

密切結(jié)合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2

結(jié)合，將受抑制的T細(xì)胞“武裝”起來，轉(zhuǎn)

化為對(duì)抗腫瘤的特異性活化的T細(xì)胞，起到

腫瘤免疫治療的作用背景：PD-1抑制劑（Pembrolizumab）的基本原理LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677-704.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252-64.Slide8LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100方法BaselineDemographics<br/>LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：基線特征LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：生物標(biāo)志物疾病相關(guān)的CEA、CA19-9、CA125僅僅在使用一個(gè)或兩個(gè)劑量的PD-1抑制劑后便下降，這個(gè)現(xiàn)象與PFS和OS的獲益相關(guān)dMMRCRCpMMRCRCdMMR非CRC人數(shù)132510客觀反應(yīng)率62%0%60%疾病控制率92%16%70%結(jié)果：客觀反應(yīng)率ORR&不良事件AE不良事件數(shù)量（%）所有等級(jí)N=41其他14（34）普遍的癥狀3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）內(nèi)分泌紊亂5（12）皮疹/瘙癢7（17）血小板減少1（2）ORRAELeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：靶向病灶的反應(yīng)程度&疾病控制的持續(xù)

時(shí)間靶向病灶的反應(yīng)程度疾病控制的持續(xù)時(shí)間LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：腫瘤縮小&相應(yīng)的生物標(biāo)記物CEAdMMR結(jié)直腸癌使用1個(gè)劑量抗PD-1治療后CEA就開始下降dMMR膽管癌使用2個(gè)劑量抗PD-1治療后CEA開始下降結(jié)果：PFS&OSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100HR:0.103P<0.001HR:0.216P=0.02PFSOSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：PD-L1表達(dá)&CD8+T細(xì)胞浸潤T代表腫瘤、N代表正常組織，黃色是腫瘤和正常組織的分界線腫瘤浸潤前沿(ITF)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）P=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRpMMRpMMRpMMR腫瘤浸潤前沿CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-L1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞數(shù)腫瘤浸潤前沿PD-L1表達(dá)結(jié)果：PD-L1&CD8+T&突變和療效的關(guān)系dMMRpMMRORRSDPDP=0.007P=0.02dMMR的體細(xì)胞突變比pMMR多突變程度和療效相關(guān)LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100總結(jié)dMMR腫瘤對(duì)于PD-1抑制劑有高的反應(yīng)率在許多dMMR腫瘤中都顯示了臨床獲益，包括結(jié)腸癌、子宮癌、胃癌、前列腺癌、十二直腸癌和膽管癌生物化學(xué)反應(yīng)和PFS、OS相關(guān)聯(lián)dMMR腫瘤有著高體細(xì)胞突變率，并且在腫瘤浸潤前沿細(xì)胞中有CD8+T細(xì)胞和PD-L1的高表達(dá)Ⅳ期高M(jìn)SICRC曾≥2種標(biāo)準(zhǔn)治療腫瘤組織和血液樣本用來檢測MSI狀態(tài)≥1個(gè)可測量的病灶(RECIST1.1)ECOGPS0或1分確認(rèn)有無MSI-H狀態(tài)排除Pembrolizumab200mg

Q3W完全緩解部分緩解或穩(wěn)定進(jìn)展允許終止治療35周期直至進(jìn)展或不可耐受的毒性終止評(píng)估反應(yīng)：每9周主要終點(diǎn)：ORR（RECIST1.1）次要終點(diǎn)：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，疾病控制率，PFS，OS，安全性LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100后續(xù)研究：KEYNOTE-164無有LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100這是第一個(gè)利用腫瘤的基因遺傳學(xué)來指導(dǎo)免疫治療的研究結(jié)論dMMR存在于~4-5%的下列腫瘤中：結(jié)腸、直腸、子宮內(nèi)膜、胃、膽管、胰腺、前列腺和腦dMMR的檢測是可以方便的靠現(xiàn)有手段進(jìn)行，經(jīng)濟(jì)上也可行表明基因遺傳學(xué)在PD1治療dMMR腫瘤上比組織學(xué)更有影響力2015ASCO熱點(diǎn)三：維生素D對(duì)mCRC的預(yù)后作用VitaminDStatusandSurvivalofMetastaticColorectalCancerPatients:ResultsfromCALGB/SWOG80405(Alliance)KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503維他命D狀態(tài)和mCRC生存：來自于CALGB/SWOG80405背景：維他命D和結(jié)直腸癌維他命D（VitD）抑制細(xì)胞增殖和血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡并且有抗炎作用維他命D受體（VDR）和1-α羥化酶在CRC細(xì)胞中表達(dá)

--VDR高表達(dá)的細(xì)胞抗增殖效果強(qiáng)1VitD治療APCmin小鼠減少了腫瘤負(fù)荷2，而在VDR無效的APCmin小鼠中，腺瘤的數(shù)量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)41EvansSR,etal.ClinCancerRes1998;4:2869-762HuertaS,etal.CancerRes2002;62:741-63ZhengW,etal.IntJCancer20114MaY,etal.JClinOncol2011;29:3775-82KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre-Diagnosis25(OH)DandSurvivalKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：一項(xiàng)304例CRC患者的前瞻性隊(duì)列研究表明了診斷前的25(OH)D水平和生存相關(guān)Ⅲ期和Ⅳ期患者生存獲益可能更大最高水平VitD的患者擁有48%的生存獲益研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相關(guān)？

KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503CALGB/SWOG80405：最終設(shè)計(jì)mCRC一線治療KRAS野生型（密碼子12,13）分層：FOLFOX/FOLFIRI之前輔助化療之前放療FOLFIRI或FOLFOX醫(yī)生自選化療+西妥昔單抗化療+貝伐單抗主要終點(diǎn)：OSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503化療+貝伐單抗