2022年醫(yī)學(xué)專題-膽堿受體激動藥和作

第一頁，共三十六頁。

完全擬膽堿藥（M、N-R均可興奮）（Acetylcholine乙酰膽堿可分為Carbachol卡巴膽堿）

M-R激動藥

（Pilocarpine毛果蕓香堿）§1膽堿受體激動(jīdòng)藥

TheyactdirectlyattheacetylcholinereceptorN-R激動(jīdòng)藥

（Nicotine煙堿）

第二頁，共三十六頁。直接(zhíjiē)興奮（激動）效應(yīng)器細(xì)胞膜上的M-R和N-R，產(chǎn)生M-樣或N-樣作用Pharmacologiceffects乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）（CH3）3N+－CH2－CH2OCOCH3PharmacokineticFeaturesRapidlyhydrolyzedbyChE,poorlipidsolubility;durationofaction5-30secondsM、N膽堿受體激動(jīdòng)藥第三頁，共三十六頁。M樣作用(zuòyòng)（小劑量）

心血管：心臟抑制，血管擴(kuò)張（心率

、血壓(xuèyā)

、心音

）

平滑肌：使支氣管、胃腸道、膽道、泌尿道、子宮(zǐgōng)平滑肌收縮（腹痛腹瀉、尿失禁、呼吸困難、肺水腫等）眼：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮(縮瞳、眼痛、視力模糊)腺體：支氣管腺、汗腺、唾液腺分泌增加（流淚、流涎、盜汗）第四頁，共三十六頁。N樣作用(zuòyòng)（劑量稍大時）（1）興奮(xīngfèn)N1-R：相當(dāng)于全部植物(zhíwù)神經(jīng)節(jié)興奮所產(chǎn)生的作用綜合結(jié)果復(fù)雜其中，胃腸道、膀胱、腺體的N支配以膽堿能N占優(yōu)勢（胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加）；心血管以腎上腺素能N占優(yōu)勢（心肌收縮、小血管收縮、BP↑）（2）興奮N2-R骨骼肌收縮加強(qiáng)，大劑量引起肌肉震顫，抽搐第五頁，共三十六頁。（CH3）3N+－CH2－CH2－O－CONH2卡巴膽堿(dǎnjiǎn)（Carbacholine）Effects：類似(lèisì)于Ach，作用于全部M和N受體。ClinicalUse:青光眼（glaucoma）,0.5～1.5%滴眼液。（CH3）3N+－CH2－CH2－O－COCH3(Ach)

Features：不易被ChE水解(shuǐjiě)，作用持久，口服有效。但不良反應(yīng)多。第六頁，共三十六頁。青光眼（glaucoma）癥狀：眼球脹痛，視力急劇下降及同側(cè)偏頭痛，惡心、嘔吐、體溫增高和脈搏(màibó)加速；球結(jié)膜充血、角膜水腫、前房極淺、瞳孔變大、晶體混濁、眼壓高、眼球堅(jiān)硬如石。

原發(fā)性青光眼眼內(nèi)壓增高的原因？

——由于房水排出系統(tǒng)出現(xiàn)(chūxiàn)某種病理改變，使房水排出受阻。繼發(fā)性青光眼眼內(nèi)壓力或間斷(jiànduàn)或持續(xù)升高的一種眼病。第七頁，共三十六頁。毛果蕓香(yúnxiāng)堿（Pilocarpine）屬于(shǔyú)叔胺化合物，水溶液穩(wěn)定。M-受體激動(jīdòng)藥

Pharmacologicaleffects

直接激活節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M-R，產(chǎn)生M-樣作用。特點(diǎn)：對眼和腺體的作用明顯，對心血管系統(tǒng)作用強(qiáng)度弱。第八頁，共三十六頁。1.瞳孔縮小(suōxiǎo)(miosis):

興奮括約肌上的M-R，環(huán)狀肌收縮，瞳孔縮小2.降低(jiàngdī)眼內(nèi)壓(depressingeyepressure)眼房水由睫狀肌上皮細(xì)胞分泌及虹膜后房面血管滲出產(chǎn)生→由后房經(jīng)瞳孔入前房→到達(dá)前房角間隙→經(jīng)濾簾流入鞏膜(gǒngmó)靜脈竇→入眼球壁外VPilocarpine

：使虹膜向中心拉緊→致虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水回流↑→眼壓↓3.睫狀肌痙攣(cyclospasm)：4.腺體分泌汗腺和唾液腺5.平滑肌消化道和呼吸道第九頁，共三十六頁。第十頁，共三十六頁。ClinicalUsages1.治療(zhìliáo)青光眼(glaucoma)2.防治虹膜睫狀體炎與擴(kuò)瞳藥交替(jiāotì)使用，防止虹膜與晶狀體粘連。使用(shǐyòng)時壓迫內(nèi)眥開角型青光眼（慢性單純性青光眼）也可用。病因：鞏膜靜脈竇變性、硬化。Pilocarpine可通過擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍血管，收縮睫狀肌，使濾簾結(jié)構(gòu)有所改變，房水循環(huán)通暢。閉角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因:前房角狹窄，房水回流受阻。Pilocarpine對癥。第十一頁，共三十六頁。MW=8萬,酶蛋白，分子(fēnzǐ)表面有兩個與Ach結(jié)合部位:1）陰離子結(jié)合部位（負(fù)電性）2）酯解部位（親核性）真性(zhēnxìng)膽堿酯酶（Acetylcholinesterase）假性膽堿酯酶(Pseudo-cholinesterase)§2間接(jiànjiē)擬膽堿藥——膽堿酯酶抑制劑cholinesteraseTheyactindirectlythroughinhibitionofcholinesterase第十二頁，共三十六頁。Ach-AchE復(fù)合物膽堿(dǎnjiǎn)

+乙?；疉chE乙酸

+AchE（重新(chóngxīn)復(fù)活）水解過程第十三頁，共三十六頁。Mechanismsofaction

Neostigmine與Ach競爭性地與ChE結(jié)合，之后分解形成二甲氨基甲?；憠A酯酶，水解較慢（為乙?；疌hE的百萬分之一），ChE復(fù)活時間延長，Ach的水解因而(yīnér)受阻，作用增強(qiáng)，產(chǎn)生擬Ach作用。新斯的明（Neostigmine）季銨，口服(kǒufú)吸收不規(guī)則，不易通過血腦屏障，中樞作用弱。易逆性膽堿酯酶抑制劑第十四頁，共三十六頁。▲第十五頁，共三十六頁。PharmacologicaleffectsNeostigmine表現(xiàn)(biǎoxiàn)為Ach全部作用，但有強(qiáng)弱之分：1．對心血管、支氣管平滑肌、眼、腺體作用弱；2．興奮胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)；3．興奮骨骼肌作用最強(qiáng)。第十六頁，共三十六頁。因?yàn)?/p>

（1）間接作用（抑制Ach水解，使Ach）；（2）促Ach從N末梢釋放;（3）直接作用于運(yùn)動N終板膜上的N2－R為何(wèihé)Neostigmine興奮骨骼肌作用最強(qiáng)？第十七頁，共三十六頁。重癥肌無力？運(yùn)動N－肌肉傳遞功能障礙性疾?。ㄍ挥|部位存在抗膽堿R的抗體，使與Ach結(jié)合R數(shù)目下降(xiàjiàng)，為自身免疫性疾?。?.治療(zhìliáo)重癥肌無力ClinicalUsages癥狀：骨骼肌進(jìn)行性肌無力，眼瞼下垂(xiàchuí)，咀嚼和吞咽困難，肢體無力，嚴(yán)重時呼吸困難。

第十八頁，共三十六頁。表現(xiàn)為上腹部不適(bùshì)，心動過緩，肌束顫動，肌無力加重。原因：ChE抑制過度，運(yùn)動N終板處Ach堆積過多，產(chǎn)生(chǎnshēng)持久的去極化，致N-M傳導(dǎo)阻滯，加重肌無力。掌握劑量，以免因過量引起(yǐnqǐ)膽堿能危象注意事項(xiàng)第十九頁，共三十六頁。問題？如何(rúhé)診斷鑒別劑量不夠產(chǎn)生的肌無力和由于用量過大產(chǎn)生的肌無力？用騰喜龍（Edrphonium），此藥也為AchE抑制(yìzhì)藥，但作用快，持續(xù)時間短，對N-M選擇性高。

用騰喜龍后

肌無力改善(gǎishàn)，示劑量還小

肌無力加重，示劑量過大第二十頁，共三十六頁。2.手術(shù)(shǒushù)后腹氣脹和尿潴留增加(zēngjiā)胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，促進(jìn)排氣、排尿3.陣發(fā)性室上性心動過速

通過擬膽堿(dǎnjiǎn)作用使HR↓4.肌松藥過量中毒解救非除極化型肌松藥——筒箭毒堿過量中毒解救5.阿托品中毒解救對抗阿托品中毒時的外周作用。因有季銨結(jié)構(gòu)，不通過血腦屏障，對CNS癥狀無效。第二十一頁，共三十六頁。難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)(yǒujī)磷酸酯類(Organophosphates)農(nóng)用(nónɡyònɡ)殺蟲劑：1059、敵百蟲、敵敵畏、樂果、甲拌磷、對硫磷、內(nèi)吸磷等；化學(xué)毒氣：塔朋、沙林、梭曼等；有機(jī)溶劑：

增塑劑

等Organophosphates可通過(tōngguò)皮膚、呼吸道（吸入蒸汽、氣溶膠）及消化道（誤食污染物）吸收。第二十二頁，共三十六頁。Organophosphate的磷原子與ChE酯解部位的絲氨酸上羥基結(jié)合，形成難以水解的磷?；憠A酯酶，使ChE失去水解Ach的能力(nénglì)，Ach在體內(nèi)堆積，引起中毒癥狀。中毒(zhòngdú)機(jī)制未及早應(yīng)用(yìngyòng)膽堿酯酶復(fù)活藥，在數(shù)分、數(shù)小時內(nèi)形成單烷氧基磷?；憠A酯酶。稱為“酶的老化(aging)”第二十三頁，共三十六頁。第二十四頁，共三十六頁。

作用

中毒(zhòngdú)表現(xiàn)興奮(xīngfèn)虹膜括約肌，睫狀肌眼痛、縮瞳促進(jìn)腺體分泌流涎、流淚、出汗(chūhàn)、支氣管腺體分泌增加興奮平滑肌：呼吸道支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫胃腸道惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁膀胱小便失禁心臟抑制心率減慢血管擴(kuò)張血壓下降（最終效應(yīng)看綜合結(jié)果）Muscarinicsigns中毒癥狀第二十五頁，共三十六頁。興奮N1-R：

心動過速，血壓(xuèyā)升高興奮N2-R：肌肉震顫(zhènchàn)、抽搐，嚴(yán)重時肌無力及麻痹NicotinicsignsCNSsigns先興奮后抑制,表現(xiàn)：不安、失眠、震顫、譫妄(zhānwàng)、昏迷、呼吸抑制、循環(huán)衰竭第二十六頁，共三十六頁。輕、中、重度中毒(zhòngdú)表現(xiàn)

急性中毒：輕、中度中毒-分別表現(xiàn)M樣,M樣+N樣癥狀重度中毒表現(xiàn)-M+N樣癥狀+中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡原因-主要(zhǔyào)由于呼吸中樞麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水腫等均能促進(jìn)死亡。個別病人也可出現(xiàn)循環(huán)衰竭。第二十七頁，共三十六頁。中毒解救(jiějiù)原則：

解救Organophosphates急性中毒，臨床用藥應(yīng)遵循“及早用藥、合并用藥、首次足量、重復(fù)用藥”的原則，方能取得良好療效。1.迅速清除毒物，避免繼續(xù)吸收,有機(jī)磷中毒病勢(bìngshì)兇猛，發(fā)展快，同時磷?；疉ChE有“老化”過程，故治療愈早，療效越好。

第二十八頁，共三十六頁。移出現(xiàn)場：

皮膚吸收：則立即用肥皂水清洗皮膚以消除毒物，然后進(jìn)行對癥治療。經(jīng)口中毒者：可用2％碳酸氫鈉或1％食鹽水反復(fù)(fǎnfù)洗胃，直至洗出液中不含農(nóng)藥味，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。眼部中毒：2％碳酸氫鈉或0.9％食鹽水沖洗。注意(zhùyì)：遇敵百蟲口服中毒，不能用堿性溶液洗胃，因會轉(zhuǎn)變?yōu)閿硵澄?；對硫磷口服中毒，不能用高錳酸鉀洗胃，會變?yōu)閷ρ趿?，毒性加大。第二十九頁，共三十六頁?.M膽堿受體阻斷藥阿托品(atropine)能迅速解除organophosphates中毒的M樣癥狀和體征，也能解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，興奮呼吸中樞(zhōngshū)，使患者蘇醒。大劑量atropine還能阻斷神經(jīng)節(jié)的N1受體，可對抗organophosphates對神經(jīng)節(jié)的興奮作用。第三十頁，共三十六頁。阿托品使用原則：及早、足量、反復(fù)地注射以緩解中毒癥狀。對輕度中毒者可肌內(nèi)注射0.5—1.0mg，每日2—3次；對中度中毒者，可肌內(nèi)注射或靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)，每次1一2mg，每0.5—2h1次，待病情好轉(zhuǎn)后，再酌情減量。對重度中毒者，“阿托品化”一般可靜脈注射1—3mg，每15—30min1次，直至M樣中毒癥狀(zhèngzhuàng)緩解并出現(xiàn)輕度atropine化，如出現(xiàn)散瞳、顏面潮紅、心率加快、口干、輕度躁動不安等表現(xiàn)后，改為每30一60min肌內(nèi)注射lmg，并維持輕度阿托品化8—24h。3.

用膽堿酯酶復(fù)活劑-及早應(yīng)用，否則(fǒuzé)酶“老化”第三十一頁，共三十六頁?！?膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)劑常用藥：碘解磷定、氯磷定、雙復(fù)磷分子中季銨氮正電荷，與磷?；疌hE的陰離子部位結(jié)合（靜電引力結(jié)合