農(nóng)藥合成課件

農(nóng)藥合成第二章農(nóng)藥合成單元反應（一）農(nóng)藥合成第二章農(nóng)藥合成單元反應（一）1本節(jié)要點一、鹵代反應二、硝化反應三、?；磻竟?jié)要點一、鹵代反應2一、鹵代反應

鹵化反應在藥物合成應用廣泛，其目的為：制備具有不同生理活性含鹵素有機藥物在官能團轉化中，鹵化合物是一類重要的中間體為了提高反應選擇性，鹵素原子可作為保護基、阻斷基等一、鹵代反應鹵化反應在藥物合成應用廣泛，其目的為：制備3（一）常用鹵代劑1鹵素反應活性:

F2>Cl2>Br2>I2，其中最常用的是Cl2和Br2；F2活性大，選擇性差，反應難以控制；I2的活性小，一般來說直接碘代困難。（一）常用鹵代劑1鹵素反應活性:4氟代和碘代往往通過間接方法，如：（一）常用鹵代劑SbF3---三氟化銻氟代和碘代往往通過間接方法，如：（一）常用鹵代劑SbF3--5這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷反應速率：一級＞二級＞三級這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷6Cl2和Br2常用于烷烴、烯烴α位（烯丙位）、芳烴（芳環(huán)和側鏈）、羥基及其α位氫的取代。（一）常用鹵代劑Cl2和Br2常用于烷烴、烯烴α位（烯丙位）、芳烴（7

2.鹵化氫

最常用的是HCl、HBr，主要用于R-OH變?yōu)镽X。

（一）常用鹵代劑?2.鹵化氫最常用的是HCl、HBr8SOCl2反應時生成的SO2和HCl均為氣體，反應產(chǎn)品易于分離提純。其本身氯化活性并不大，對于一些難于氯化的化合物一般需加熱。如加入少量催化劑吡啶、DMF則活性增加。（一）常用鹵代劑3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3

SOCl2反應時生成的SO2和HCl均為氣體，反應9對硝基苯甲酸與SOCl2長時間加熱也不反應，但如加入1％DMF，則可順利反應。（一）常用鹵代劑酯化和?；茧y對硝基苯甲酸與SOCl2長時間加熱也不反應，但如加入10PCl5：氯化能力強，除了使－OH變?yōu)镃l外，還可與醛、酮等反應，反應后生成產(chǎn)物POCl3。

PCl3：氯化能力較PCl5小。（一）常用鹵代劑

伯醇與三氯化磷作用，因副反應而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。伯醇與三氯化磷作用，因副反應而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl

+POCl3+HCl

伯醇制氯烷,一般用PCl5PCl5：氯化能力強，除了使－OH變?yōu)镃l外，還可與11POCl3：該試劑氯化能力較好，但容易與羧酸鹽類反應得酰氯，由于反應中不生成HCl，尤其適于制備不飽和的酰氯活性物。（一）常用鹵代劑POCl3：該試劑氯化能力較好，但容易與羧酸鹽類反應124.NBS-----N-溴代丁二酰亞胺N-BromoSuccinimide

NBS主要用于烯丙位或芐位氫的溴化，具有選擇性高，副反應少等優(yōu)點。

（一）常用鹵代劑植保4.NBS-----N-溴代丁二酰亞胺N-Bromo135其它鹵代劑

如NaOX，既是氧化劑，又是鹵代劑

（一）常用鹵代劑5其它鹵代劑如NaOX，既是氧化劑，又是鹵代劑（145其它鹵代劑

（一）常用鹵代劑5其它鹵代劑（一）常用鹵代劑151烷烴、環(huán)烷烴、烯烴α位、芳烴側鏈

（二）各類化合物的鹵代反應反應歷程為自由基反應，反應條件常需光或熱，常用鹵代劑有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯烷烴自由基鹵代時副產(chǎn)物多，一般不用于合成1烷烴、環(huán)烷烴、烯烴α位、芳烴側鏈（二）各類化合16（二）各類化合物的鹵代反應（二）各類化合物的鹵代反應172芳環(huán)上的鹵代

反應歷程為親電取代，常用鹵代劑有鹵素（Cl2、Br2），反應時常用Fe或相應的鹵代物作催化劑；取代芳烴鹵代時有定位規(guī)律。（二）各類化合物的鹵代反應2芳環(huán)上的鹵代反應歷程為親電取代，常用鹵代183羰基α-氫鹵代常用X2作鹵代劑，羰基α-氫由于羰基的致活作用，較易被取代。

（二）各類化合物的鹵代反應3羰基α-氫鹵代常用X2作鹵代劑，羰基α-氫由19羧酸及酯的α-H原子活性較差，α-鹵代較困難，而酰鹵或酸酐的α-位氫易取代。因此，羧酸的鹵代可先轉化成相應的酰鹵，然后再鹵代。實際操作中，兩步反應可為一步，即在反應中加入催化量的P或PX3。（二）各類化合物的鹵代反應羧酸及酯的α-H原子活性較差，α-鹵代較困難，而酰鹵20（二）各類化合物的鹵代反應（二）各類化合物的鹵代反應214醇、羧酸、磺酸中－OH的鹵代

常用鹵代劑：HX、PX3、PX5、SOCl2

對同一HX：醇，3。>2。>1。

對同一醇：HI>HBr>HCl>>HF（二）各類化合物的鹵代反應4醇、羧酸、磺酸中－OH的鹵代常用鹵代劑：22CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%（二）各類化合物的鹵代反應CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH323CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH3PCl3SO2ClCH3+H3PO3CH3COOH+SOCl2CH3COCl+SO2+HCl（二）各類化合物的鹵代反應CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH241濃硝酸－NO2+二、硝化反應（一）常用硝化劑HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O總：1濃硝酸－NO2+二、硝化反應（一）常用硝化劑HNO3252發(fā)煙硝酸

通常指含100％HNO3的硝酸，它很少解離，主要以分子狀態(tài)存在。

3混酸

濃硝酸和濃硫酸（1：3）混合物（一）常用硝化劑2發(fā)煙硝酸通常指含100％HNO3的硝酸，26224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O2H2O+N+O2H2O+H2SO4H3O++HSO4-HSO+2總：HNO3+224N+O2+H3O+HSO4-（一）常用硝化劑224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O27

優(yōu)點：濃硫酸能吸收反應生成的水，保持HNO3的濃度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀釋，氧化能力降低，不易產(chǎn)生氧化等副反應硫酸比熱大，能吸收反應中放出的熱，避免局部過熱，有利于控制反應。（一）常用硝化劑優(yōu)點：（一）常用硝化劑284.硝酸乙酰CH3COONO2或乙?；跛狨?/p>

它是濃HNO3或發(fā)煙HNO3同乙酐混合而成的，是一個強硝化劑，反應速度快且無水生成，反應條件溫和，可在較低溫度下反應。（一）常用硝化劑4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯29反應機理：親電取代

（二）芳香族化合物的硝化-NO2進入位置遵循定位規(guī)律由于NO2是強吸電子基，故一般來說，引入第二個硝基較困難有些易被氧化的基團（如－NH2），硝化前應保護。反應機理：親電取代（二）芳香族化合物的硝化-NO2進30O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%（二）芳香族化合物的硝化O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+H311Friedd-Crafts酰化反應

三、?；磻ㄒ唬┨减；畛Ｒ姷氖窃诜枷銦N上引入?；煞减；蚍纪姆磻@類反應屬親電取代反應。通常用的?；瘎┦撬狒王｛u，反應中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作為催化劑以增強?；瘎┑挠H電能力。制藥1Friedd-Crafts?；磻Ⅴ；磻?2CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts?；磻?/p>

CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOO33①芳環(huán)上有吸電子基時，反應較困難，單一的一些強的吸電子基如－NO2存在時，不能進行?；?，但若同時連有斥電子基，亦可發(fā)生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts?；磻?/p>

①芳環(huán)上有吸電子基時，反應較困難，單一的一些強的吸34②有的化合物可發(fā)生分子內(nèi)的傅氏反應，常用于制備環(huán)酮，以PPA（Polyphosphoricacid）為催化劑。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts?；磻?/p>

②有的化合物可發(fā)生分子內(nèi)的傅氏反應，常用于制備環(huán)酮35以N－取代的甲酰氨為（原料）甲基化試劑，在POCl3的催化下，將甲?；氡江h(huán)以制備芳香醛的反應。甲?；噭篘-取代（單或雙）甲酰胺；

2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）催化劑：POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH以N－取代的甲酰氨為（原料）甲基化試劑，在POCl336該法適用于芳環(huán)上電子云密度較高的芳香族化合物以制備相應的芳醛，如酚、酚醚、N,N－二烷基苯胺等。2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%該法適用于芳環(huán)上電子云密度較高的芳香族化合物以制備相37一些雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯也能進行此反應。

2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3一些雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯也能進行此反應。2Vilsme38酚和CHCl3在強堿溶液中加熱，在酚羥基的鄰位和對位發(fā)生甲?；磻ㄠ徫煌贾饕?。

3Reimer－Tieman反應OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡賓酚和CHCl3在強堿溶液中加熱，在酚羥基的鄰位和對位39反應機理涉及:CCl2的形成及反應，強堿（NaOH、KOH、RONa），使CHCl3失去一個質(zhì)子形成CCl3-，再失去一個Cl-成為:CCl2，親電進攻苯環(huán)得產(chǎn)物。3Reimer－Tieman反應反應機理涉及:CCl2的形成及反應，強堿（NaOH、403Reimer－Tieman反應O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-，H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】3Reimer－Tieman反應O-+CCl2OCCl241除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元雜環(huán)化合物和環(huán)戊二烯亦能發(fā)生此反應。

3Reimer－Tieman反應NH+CHCl3NaOHNHCHO除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元雜環(huán)化42該反應產(chǎn)率較低，很少能達到50％，當苯環(huán)含有硝基、羥基、氰基等吸電子基時，產(chǎn)率更低，但本反應原料易得，操作簡便，故仍是實驗室制備芳酰的好方法。

3Reimer－Tieman反應該反應產(chǎn)率較低，很少能達到50％，當苯環(huán)含有硝基、羥431羧酸化

（二）氧?；磻?/p>

與同一種RCOOH反應時，醇的反應活性順序為：CH3OH>1。>2。>3。。

叔醇難以用RCOOH?；?，叔醇在酸中H＋的作用下易消除脫水而生成烯烴，制備叔醇的酯需用特殊方法。1羧酸化（二）氧?；磻c同一種RCOOH44COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化

COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧45羧酸的反應活性次序：HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH

常用催化劑：

（1）質(zhì)子酸濃H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl（干燥，gas）、磷酸，簡單但受位阻及脫水限制；1羧酸化

羧酸的反應活性次序：HCOOH>CH3COOH461羧酸化

1羧酸化47常用催化劑：

（2）Lewis酸，收率高、純度好、可避免雙鍵分解或重排，受位阻影響；1羧酸化

常用催化劑：（2）Lewis酸，收率高、48酯與醇反應生成另一種醇和酯的反應,弱堿性烷氧基發(fā)生消除，即低酸性的醇成酯。

2酯交換

條件溫和，活性較高，溶解性好酯與醇反應生成另一種醇和酯的反應,弱堿性烷氧基發(fā)生消493酸酐法

酸酐是較強的?；瘎m用于一般酯化法難于反應的酚羥基，或立體位阻較大的叔羥基化合物。常用催化劑：濃H2SO4、吡啶、無水NaCO3、叔胺

CH3OHAc2O,

TEA,

NN(CH3)2Ref.CH3OAc80%TEA:

Triethylamine3酸酐法酸酐是較強的?；瘎m用于一般酯化503酸酐法

CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCCOOEtOOH69%3酸酐法CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCC51酰氯的?；芰軓?，可用于某些難以酰化的醇和酚。羥基的?；磻约爸苽湟恍┝Ⅲw位阻較大的酯。4酰氯法

CH2CHOH+COClEtEtEtTuleneRef.COEtEtEtCH2CHO酰氯的?；芰軓?，可用于某些難以酰化的醇和酚。羥基521羧酸法

（三）N-?；人崾禽^弱的酰化劑，一般適于酰化親核能力較強的胺，反應中生成鹽，然后脫水生成酰胺。

該反應是可逆反應，為使反應完全，可隨時將生成的水除去：分餾、蒸餾、共沸。

1羧酸法（三）N-?；人崾禽^弱的酰化劑，53

?；磻谐＜尤隓CC（Dicycloheyl-carbodiimide，二環(huán)己基碳化二亞胺），尤其是在合成肽鏈的反應中，這使反應條件溫和，收率高。

DCC:

NCN1羧酸法

?；磻谐＜尤隓CC（Dicycloheyl-ca54DCC-溫和的脫水劑，可使用非質(zhì)子的無酸或無堿溶液—如敏感的β-內(nèi)酰胺抗生素的合成DCC-溫和的脫水劑，可使用非質(zhì)子的無酸或無堿溶液—如敏感的55C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+H2NCHCOOC2H5R'CDCCo25C6H5CH2OCNHCHCROOHNCHCOOC2H5R'+H2/PdH2NCHCROHNCHCOOC2H5R'NHCNHO1羧酸法

C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+H2NCHCOOC256酸酐?；瘎┠芰^強，一般用于較難酰化的胺，如芳胺、仲胺。

－COOH是吸電子基，－NH2堿性較弱，同時－NH2與－COOH形成內(nèi)鹽，增強了?；碾y度，但用乙酸酐可得較好收率。2酸酐法COOHNH3Ac2ORef.COOHNHAc93%酸酐?；瘎┠芰^強，一般用于較難?；陌?，如芳胺、仲57酰氯的?；芰^酸酐強，酰化過程有HCl（氣）生成，可與胺類生成鹽，降低氨基的親核反應活性;

3酰氯法

在反應中加入堿性物質(zhì)以中和生成的HCl，這些堿性物質(zhì)又稱縛酸劑，如NaOH、Na2CO3、CH3COONa、三乙胺、吡啶等。

酰氯的酰化能力較酸酐強，?；^程有HCl（氣）生成，583酰氯法吡啶即可作溶劑，又可中和HCl，還可與酰氨形成絡合物而增強?；芰?。NH2CH3CH3+ClCH2COClCH3COOH/NaAcoC10Less

thanNHCH3CH3CCH2ClO(

吡草胺中間體

)3酰氯法吡啶即可作溶劑，又可中和HCl，還可與酰氨59農(nóng)藥合成第二章農(nóng)藥合成單元反應（一）農(nóng)藥合成第二章農(nóng)藥合成單元反應（一）60本節(jié)要點一、鹵代反應二、硝化反應三、?；磻竟?jié)要點一、鹵代反應61一、鹵代反應

鹵化反應在藥物合成應用廣泛，其目的為：制備具有不同生理活性含鹵素有機藥物在官能團轉化中，鹵化合物是一類重要的中間體為了提高反應選擇性，鹵素原子可作為保護基、阻斷基等一、鹵代反應鹵化反應在藥物合成應用廣泛，其目的為：制備62（一）常用鹵代劑1鹵素反應活性:

F2>Cl2>Br2>I2，其中最常用的是Cl2和Br2；F2活性大，選擇性差，反應難以控制；I2的活性小，一般來說直接碘代困難。（一）常用鹵代劑1鹵素反應活性:63氟代和碘代往往通過間接方法，如：（一）常用鹵代劑SbF3---三氟化銻氟代和碘代往往通過間接方法，如：（一）常用鹵代劑SbF3--64這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷反應速率：一級＞二級＞三級這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷65Cl2和Br2常用于烷烴、烯烴α位（烯丙位）、芳烴（芳環(huán)和側鏈）、羥基及其α位氫的取代。（一）常用鹵代劑Cl2和Br2常用于烷烴、烯烴α位（烯丙位）、芳烴（66

2.鹵化氫

最常用的是HCl、HBr，主要用于R-OH變?yōu)镽X。

（一）常用鹵代劑?2.鹵化氫最常用的是HCl、HBr67SOCl2反應時生成的SO2和HCl均為氣體，反應產(chǎn)品易于分離提純。其本身氯化活性并不大，對于一些難于氯化的化合物一般需加熱。如加入少量催化劑吡啶、DMF則活性增加。（一）常用鹵代劑3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3

SOCl2反應時生成的SO2和HCl均為氣體，反應68對硝基苯甲酸與SOCl2長時間加熱也不反應，但如加入1％DMF，則可順利反應。（一）常用鹵代劑酯化和酰化都難對硝基苯甲酸與SOCl2長時間加熱也不反應，但如加入69PCl5：氯化能力強，除了使－OH變?yōu)镃l外，還可與醛、酮等反應，反應后生成產(chǎn)物POCl3。

PCl3：氯化能力較PCl5小。（一）常用鹵代劑

伯醇與三氯化磷作用，因副反應而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。伯醇與三氯化磷作用，因副反應而生成亞磷酸酯，氯烷產(chǎn)率不高，一般不超過50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl

+POCl3+HCl

伯醇制氯烷,一般用PCl5PCl5：氯化能力強，除了使－OH變?yōu)镃l外，還可與70POCl3：該試劑氯化能力較好，但容易與羧酸鹽類反應得酰氯，由于反應中不生成HCl，尤其適于制備不飽和的酰氯活性物。（一）常用鹵代劑POCl3：該試劑氯化能力較好，但容易與羧酸鹽類反應714.NBS-----N-溴代丁二酰亞胺N-BromoSuccinimide

NBS主要用于烯丙位或芐位氫的溴化，具有選擇性高，副反應少等優(yōu)點。

（一）常用鹵代劑植保4.NBS-----N-溴代丁二酰亞胺N-Bromo725其它鹵代劑

如NaOX，既是氧化劑，又是鹵代劑

（一）常用鹵代劑5其它鹵代劑如NaOX，既是氧化劑，又是鹵代劑（735其它鹵代劑

（一）常用鹵代劑5其它鹵代劑（一）常用鹵代劑741烷烴、環(huán)烷烴、烯烴α位、芳烴側鏈

（二）各類化合物的鹵代反應反應歷程為自由基反應，反應條件常需光或熱，常用鹵代劑有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯烷烴自由基鹵代時副產(chǎn)物多，一般不用于合成1烷烴、環(huán)烷烴、烯烴α位、芳烴側鏈（二）各類化合75（二）各類化合物的鹵代反應（二）各類化合物的鹵代反應762芳環(huán)上的鹵代

反應歷程為親電取代，常用鹵代劑有鹵素（Cl2、Br2），反應時常用Fe或相應的鹵代物作催化劑；取代芳烴鹵代時有定位規(guī)律。（二）各類化合物的鹵代反應2芳環(huán)上的鹵代反應歷程為親電取代，常用鹵代773羰基α-氫鹵代常用X2作鹵代劑，羰基α-氫由于羰基的致活作用，較易被取代。

（二）各類化合物的鹵代反應3羰基α-氫鹵代常用X2作鹵代劑，羰基α-氫由78羧酸及酯的α-H原子活性較差，α-鹵代較困難，而酰鹵或酸酐的α-位氫易取代。因此，羧酸的鹵代可先轉化成相應的酰鹵，然后再鹵代。實際操作中，兩步反應可為一步，即在反應中加入催化量的P或PX3。（二）各類化合物的鹵代反應羧酸及酯的α-H原子活性較差，α-鹵代較困難，而酰鹵79（二）各類化合物的鹵代反應（二）各類化合物的鹵代反應804醇、羧酸、磺酸中－OH的鹵代

常用鹵代劑：HX、PX3、PX5、SOCl2

對同一HX：醇，3。>2。>1。

對同一醇：HI>HBr>HCl>>HF（二）各類化合物的鹵代反應4醇、羧酸、磺酸中－OH的鹵代常用鹵代劑：81CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%（二）各類化合物的鹵代反應CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH382CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH3PCl3SO2ClCH3+H3PO3CH3COOH+SOCl2CH3COCl+SO2+HCl（二）各類化合物的鹵代反應CH3COOHPCl3CH3COCl+H3PO3SO3HCH831濃硝酸－NO2+二、硝化反應（一）常用硝化劑HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O總：1濃硝酸－NO2+二、硝化反應（一）常用硝化劑HNO3842發(fā)煙硝酸

通常指含100％HNO3的硝酸，它很少解離，主要以分子狀態(tài)存在。

3混酸

濃硝酸和濃硫酸（1：3）混合物（一）常用硝化劑2發(fā)煙硝酸通常指含100％HNO3的硝酸，85224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O2H2O+N+O2H2O+H2SO4H3O++HSO4-HSO+2總：HNO3+224N+O2+H3O+HSO4-（一）常用硝化劑224224HONO+HSOHON+O+HSO-H2ON+O86

優(yōu)點：濃硫酸能吸收反應生成的水，保持HNO3的濃度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀釋，氧化能力降低，不易產(chǎn)生氧化等副反應硫酸比熱大，能吸收反應中放出的熱，避免局部過熱，有利于控制反應。（一）常用硝化劑優(yōu)點：（一）常用硝化劑874.硝酸乙酰CH3COONO2或乙?；跛狨?/p>

它是濃HNO3或發(fā)煙HNO3同乙酐混合而成的，是一個強硝化劑，反應速度快且無水生成，反應條件溫和，可在較低溫度下反應。（一）常用硝化劑4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯88反應機理：親電取代

（二）芳香族化合物的硝化-NO2進入位置遵循定位規(guī)律由于NO2是強吸電子基，故一般來說，引入第二個硝基較困難有些易被氧化的基團（如－NH2），硝化前應保護。反應機理：親電取代（二）芳香族化合物的硝化-NO2進89O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%（二）芳香族化合物的硝化O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+H901Friedd-Crafts?；磻?/p>

三、?；磻ㄒ唬┨减；畛Ｒ姷氖窃诜枷銦N上引入?；煞减；蚍纪姆磻?，這類反應屬親電取代反應。通常用的酰化劑是酸酐和酰鹵，反應中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作為催化劑以增強?；瘎┑挠H電能力。制藥1Friedd-Crafts酰化反應三、酰化反應（91CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts酰化反應

CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOO92①芳環(huán)上有吸電子基時，反應較困難，單一的一些強的吸電子基如－NO2存在時，不能進行?；?，但若同時連有斥電子基，亦可發(fā)生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts?；磻?/p>

①芳環(huán)上有吸電子基時，反應較困難，單一的一些強的吸93②有的化合物可發(fā)生分子內(nèi)的傅氏反應，常用于制備環(huán)酮，以PPA（Polyphosphoricacid）為催化劑。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts?；磻?/p>

②有的化合物可發(fā)生分子內(nèi)的傅氏反應，常用于制備環(huán)酮94以N－取代的甲酰氨為（原料）甲基化試劑，在POCl3的催化下，將甲?；氡江h(huán)以制備芳香醛的反應。甲?；噭篘-取代（單或雙）甲酰胺；

2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）催化劑：POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH以N－取代的甲酰氨為（原料）甲基化試劑，在POCl395該法適用于芳環(huán)上電子云密度較高的芳香族化合物以制備相應的芳醛，如酚、酚醚、N,N－二烷基苯胺等。2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%該法適用于芳環(huán)上電子云密度較高的芳香族化合物以制備相96一些雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯也能進行此反應。

2Vilsmeier反應（威爾斯邁爾）NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3一些雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯也能進行此反應。2Vilsme97酚和CHCl3在強堿溶液中加熱，在酚羥基的鄰位和對位發(fā)生甲酰化反應（鄰位往往占主要）。

3Reimer－Tieman反應OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡賓酚和CHCl3在強堿溶液中加熱，在酚羥基的鄰位和對位98反應機理涉及:CCl2的形成及反應，強堿（NaOH、KOH、RONa），使CHCl3失去一個質(zhì)子形成CCl3-，再失去一個Cl-成為:CCl2，親電進攻苯環(huán)得產(chǎn)物。3Reimer－Tieman反應反應機理涉及:CCl2的形成及反應，強堿（NaOH、993Reimer－Tieman反應O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-，H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】3Reimer－Tieman反應O-+CCl2OCCl2100除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元雜環(huán)化合物和環(huán)戊二烯亦能發(fā)生此反應。

3Reimer－Tieman反應NH+CHCl3NaOHNHCHO除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元雜環(huán)化101該反應產(chǎn)率較低，很少能達到50％，當苯環(huán)含有硝基、羥基、氰基等吸電子基時，產(chǎn)率更低，但本反應原料易得，操作簡便，故仍是實驗室制備芳酰的好方法。

3Reimer－Tieman反應該反應產(chǎn)率較低，很少能達到50％，當苯環(huán)含有硝基、羥1021羧酸化

（二）氧?；磻?/p>

與同一種RCOOH反應時，醇的反應活性順序為：CH3OH>1。>2。>3。。

叔醇難以用RCOOH?；?，叔醇在酸中H＋的作用下易消除脫水而生成烯烴，制備叔醇的酯需用特殊方法。1羧酸化（二）氧?；磻c同一種RCOOH103COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化

COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧104羧酸的反應活性次序：HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH

常用催化劑：

（1）質(zhì)子酸濃H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl（干燥，gas）、磷酸，簡單但受位阻及脫水限制；1羧酸化

羧酸的反應活性次序：HCOOH>CH3COOH1051羧酸化

1羧酸化106常用催化劑：

（2）Lewis酸，收率高、純度好、可避免雙鍵分解或重排，受位阻影響；1羧酸化

常用催化劑：（2）Lewis酸，收率高、107酯與醇反應生成另一種醇和酯的反應,弱堿性烷氧基發(fā)生消除，即低酸性的醇成酯。

2酯交換

條件溫和，活性較高，溶解性好酯與醇反應生成另一種醇和酯的反應,弱堿性烷氧基發(fā)生消1083酸酐法

酸酐是較強的酰化劑，適用于一般酯化法難于反應的酚羥基，或立體位阻較大的叔羥基化合物。常用催化劑：濃