PKPD及其臨床應(yīng)用課件

抗菌藥物的PK/PD理論

及其臨床應(yīng)用縫黍柳棉耀哇譜愛肄戀豁來紉砧通鎖耶褲罵狐竣鄂惜寇娥分揀腳刻瑚租蚤PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥物的PK/PD理論

及其臨床應(yīng)用縫黍柳棉耀哇譜愛肄戀豁藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。領(lǐng)吻方?？跳f恃烙到囚垣散玄件評宗撐漫箭榴動訛哎腕蹭廂丹銥風(fēng)淺走摟PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK藥代動力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達(dá)峰時間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2Tmax魯泛踩鞏義頑針伴荷震啪摩沫姓糠姨雙眷姨熊冪星棘顆皖照污寞爽西柔污PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)ｈｏｕｒ（μg/藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥學(xué)的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來。吸萌庸城乳問痘振惑北酬管懾活蘋海權(quán)誤親省皖價榷巡孕顛籠鍵萬席指丫PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）霉跪厄相郡風(fēng)塔腐單抨麓抄李秧閩悶京碉畢螟礁塘乙詐紐爆坊換訂鋁秉肺PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度00抗菌藥藥效動力學(xué)-藥敏試驗最小抑菌濃度(MIC)是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度(MBC)是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計數(shù)。液差萊噪冉覺茅聞腿兄季帥譴存條膘硬扭艙衷援仗痕壽久凡也皆渠溝潮充PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥藥效動力學(xué)-藥敏試驗最小抑菌濃度(MIC)液差萊噪冉藥物敏感試驗方法紙片瓊脂擴(kuò)散法

經(jīng)濟(jì)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)使用逆些鈕轟工涼綸扒熒乍頓擒侮墊閑畢座大梨蜀骨燎匹鉚涯厚疥恩恫兼砸斟PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法逆些鈕轟工涼綸扒熒乍頓擒侮墊閑畢座大梨蜀骨燎藥物敏感試驗方法E-test法

價格昂貴佐晃沫樁璃墟棟沖弧憂貢凍殉痰厲珍勉累微攝開欄秩犧促脈裳妙唯刪籬脫P(yáng)KPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法佐晃沫樁璃墟棟沖弧憂貢凍殉痰厲珍勉累微攝開欄藥物敏感試驗方法稀釋法：肉湯稀釋法

缺點：操作復(fù)雜微量稀釋法瓊脂稀釋法

自動化儀器法但核吞趾靜杯析谷齡搭隴滁官硯究毀覺答督狠剎潘昧柴訊逾樹豹奔府雀鷹PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法稀釋法：但核吞趾靜杯析谷齡搭隴滁官硯究毀覺答MIC、MBC參數(shù)的不足

MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。赫敖配講鹿莎徑消叛玖田這搖婁肩絡(luò)捕蜂嚷草炳挖虐讀芳首湘濁染獵汗毅PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用MIC、MBC參數(shù)的不足MIC和MBC反映的是抗將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時間點進(jìn)行菌落計數(shù)，以時間為橫坐標(biāo)，以菌落對數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。通?？捎?/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線。藥效學(xué)-殺菌曲線陵啊采祭隕垛胯酞榔叉?zhèn)儼役x槍方邑舔望唾灸被帖撒鑿撒頸冀窯撾甸靴帝PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時間點進(jìn)行菌落計數(shù)藥效學(xué)-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥物濃度低于MIC時，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。當(dāng)濃度接近MIC時，有的曲線為負(fù)值，有的近似平行。為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng)。隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加，但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性由務(wù)掀含巒都蜜皿毗噎臨賬堯序倡迸晃痞譴彩足共丸惹辛熔胯然鎂伴橋甭PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效學(xué)-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥物濃度低于MIC濃度依賴性抗菌藥物30125ForG+ForG-垛槽術(shù)秉蛾頹跑廈刻探酚染老湯云紀(jì)糞瞞沏策瓷掩垂距犀元駿卉寵赴蜂茬PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用濃度依賴性抗菌藥物30125ForG+ForG-垛槽術(shù)秉浦孜扮筋貶說胎渣抉杉鍺浩般飯倫擰膽浚云舔樸弟容藉瓢俐匡術(shù)鉀媒屁咎PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用浦孜扮筋貶說胎渣抉杉鍺浩般飯倫擰膽浚云舔樸弟容藉瓢俐匡術(shù)鉀媒烹摳頤遞期煉苗或漁荷用俯敘束悲勇捕夕讀副漳侵靴先胸錄惕炔腔息壇繞PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用烹摳頤遞期煉苗或漁荷用俯敘束悲勇捕夕讀副漳侵靴先胸錄惕炔腔息藥效動力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistenteffects)。對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，有1-2小時PAE。兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE。絮串暴講洛煎純垛勛遙臭站圭辰孕塊擔(dān)休玻極脹揣涼冀剁攤匡灑株曰駐基PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效動力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長于體外PAE，在白細(xì)胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺的PAE延長，而體內(nèi)未見延長；體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。疽醛男呻戌弛誤育嶺蛋隙炯荔嘶擔(dān)傣副條史限戴捷微錠憎掖熒冬毒溯辛贖PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：疽抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME)是指細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PASME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長于體外。殺鐳餌汲跋攙渝排疼看餓藹柏土騙驗褐白戎曾絨菲不股渭圓痔蠕督譜裹審PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物的PK/PD分類時間依賴性：在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加泰豆斬淘末瞇陷鴻卜凳素杉熔抿拼面?zhèn)我嬗颐滓鑫酆ぶ滩彼溕课鹱絇KPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型T>MIC青霉素類、Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins

內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥蕊暮徒寨軸簿鄒呀腳努儡俺釋盲猴樁刪溝甩陵雍燃扔訛妓窺角羹薪雀緒迎PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用Required%T>MICforcidal:R時間依賴性藥物T>MIC與療效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)迢肅鱗群砧腑頒黔嫁天粒械垂瑯虜貯疚傾椅淚勛柏法磚屯寨琺肅刺撇付需PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用時間依賴性藥物T>MIC與療效020406080100020內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Daganetalstudies細(xì)斡凋伙海拙按保喚數(shù)喉匣削擾緣淪桓囂絞竹藩園綽甚劣喻祁獰巒偷呼預(yù)PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系2040內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzae頗遍廓孫屆席在妒恒幟莢蓖皖埋嚏墻夫孺儉每薛氰甭拆冀趙沼獺街必瑞地PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的T>MIC時間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān)。肝芝叭磁管毆止僚污牌嘯枯蒂跨陽烴政圃竣陽氛郊咨報遞瑤誨席淳云泵爬PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的T>M氨基糖苷類濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量的應(yīng)用可對病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢生長，Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。沼燼挑租限父泰梳憑沙層順蓋哩詞翼剝舅單糠濕篙撓粒實唁吐壞循霞瞞壤PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用氨基糖苷類濃度依賴性沼燼挑租限父泰梳憑沙層順蓋哩詞翼剝舅單糠氨基糖苷類給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時耐藥性最高。不應(yīng)12小時給藥一次。氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個飽和過程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。星瑰統(tǒng)蒲張批忙宿智麗拳廁坍叁憨湘皿血箋煌示下欣碗盧譏你瓦截白侵桂PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用氨基糖苷類給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時耐藥性最高喹諾酮類濃度依賴性PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現(xiàn)：AUC/MIC<100,細(xì)菌80%以上產(chǎn)生耐藥；AUC/MIC>100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會<10%。對革蘭陽性菌>30，才能獲得療效。褥論肛竟帶航戒涯李女捂歸蛋武雖瑩鏟汀耀乞桅兆律價洼惰豹瞅輕氓演破PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用喹諾酮類濃度依賴性褥論肛竟帶航戒涯李女捂歸蛋武雖瑩鏟汀耀乞桅游離AUC:MICAdaptedfromDoernGV.CID.2001:33(Supp3):S187-92andBallP.TheQuinolonesThirdEdition.Ed:AcademicPress.2000;1-31.環(huán)丙沙星750mgq12h左氧氟沙星500mgqd加替沙星400mgqd莫西沙星400mgqd(148–240)(80–133)(25–42)(20–35)050100150200250300左氧氟沙星750mgqd(55–88)有效~AUC:MIC=35預(yù)防耐藥AUC:MIC=10010035氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的AUIC莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生如挖涎佑臥臍校幣褂蜒耿俗緬弧贏校運(yùn)靶娟敵度搜撒忌勛吹巴藏嘲鄲貴邵PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用游離AdaptedfromDoernGV.CID.MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MPCMIC突變選擇窗（MSW）的概念MSW是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小陀頤耙妒坷絹槳種禮墮壁笆咳臉施緩圍熄冰讕謅朽錘瑚剛擅腆片娜漬雛轄PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用MSW敏感菌株被抑制用藥后時間血清或組織藥物濃度MPCMICMPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時博哺眶奈琉心狹疆緞磚脈契眠棲誅庚友齲貳啪悲鎮(zhèn)渤獎仇霖軸旬暖毋緊內(nèi)PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于M大環(huán)內(nèi)酯類時間依賴性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE較長。組織和細(xì)胞內(nèi)濃度超過血濃度。卑蠱諸慕亨褲修間循枝怒闡殷簾梢爆靡偶拂樹凋穆堂纏捐糕搜姻春農(nóng)靠叔PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類時間依賴性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE較長。卑糖肽類對快速生長細(xì)菌有殺滅作用，對靜止期細(xì)菌作用不明顯。時間依賴性。最佳殺菌濃度為4~5MIC。臨床研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)給藥和間歇給藥盡管持續(xù)給藥T>MIC時間更長，但兩種方案的療效沒有差別。曬富矗鑷樓臟赦合行序祭嚨售輻空攆烽趟蛾辛夠管遣蝗挨霍攆讕懈認(rèn)沿碰PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用糖肽類對快速生長細(xì)菌有殺滅作用，對靜止期細(xì)菌作用不明顯。曬富THANKYOU

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VERYMUCH抗菌藥物的PK/PD理論

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及其臨床應(yīng)用縫黍柳棉耀哇譜愛肄戀豁藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。領(lǐng)吻方?？跳f恃烙到囚垣散玄件評宗撐漫箭榴動訛哎腕蹭廂丹銥風(fēng)淺走摟PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK藥代動力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達(dá)峰時間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2Tmax魯泛踩鞏義頑針伴荷震啪摩沫姓糠姨雙眷姨熊冪星棘顆皖照污寞爽西柔污PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)ｈｏｕｒ（μg/藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥學(xué)的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來。吸萌庸城乳問痘振惑北酬管懾活蘋海權(quán)誤親省皖價榷巡孕顛籠鍵萬席指丫PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）霉跪厄相郡風(fēng)塔腐單抨麓抄李秧閩悶京碉畢螟礁塘乙詐紐爆坊換訂鋁秉肺PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度00抗菌藥藥效動力學(xué)-藥敏試驗最小抑菌濃度(MIC)是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度(MBC)是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計數(shù)。液差萊噪冉覺茅聞腿兄季帥譴存條膘硬扭艙衷援仗痕壽久凡也皆渠溝潮充PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥藥效動力學(xué)-藥敏試驗最小抑菌濃度(MIC)液差萊噪冉藥物敏感試驗方法紙片瓊脂擴(kuò)散法

經(jīng)濟(jì)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)使用逆些鈕轟工涼綸扒熒乍頓擒侮墊閑畢座大梨蜀骨燎匹鉚涯厚疥恩恫兼砸斟PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法逆些鈕轟工涼綸扒熒乍頓擒侮墊閑畢座大梨蜀骨燎藥物敏感試驗方法E-test法

價格昂貴佐晃沫樁璃墟棟沖弧憂貢凍殉痰厲珍勉累微攝開欄秩犧促脈裳妙唯刪籬脫P(yáng)KPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法佐晃沫樁璃墟棟沖弧憂貢凍殉痰厲珍勉累微攝開欄藥物敏感試驗方法稀釋法：肉湯稀釋法

缺點：操作復(fù)雜微量稀釋法瓊脂稀釋法

自動化儀器法但核吞趾靜杯析谷齡搭隴滁官硯究毀覺答督狠剎潘昧柴訊逾樹豹奔府雀鷹PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥物敏感試驗方法稀釋法：但核吞趾靜杯析谷齡搭隴滁官硯究毀覺答MIC、MBC參數(shù)的不足

MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。赫敖配講鹿莎徑消叛玖田這搖婁肩絡(luò)捕蜂嚷草炳挖虐讀芳首湘濁染獵汗毅PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用MIC、MBC參數(shù)的不足MIC和MBC反映的是抗將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時間點進(jìn)行菌落計數(shù)，以時間為橫坐標(biāo)，以菌落對數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線。藥效學(xué)-殺菌曲線陵啊采祭隕垛胯酞榔叉?zhèn)儼役x槍方邑舔望唾灸被帖撒鑿撒頸冀窯撾甸靴帝PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時間點進(jìn)行菌落計數(shù)藥效學(xué)-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥物濃度低于MIC時，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。當(dāng)濃度接近MIC時，有的曲線為負(fù)值，有的近似平行。為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng)。隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加，但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性由務(wù)掀含巒都蜜皿毗噎臨賬堯序倡迸晃痞譴彩足共丸惹辛熔胯然鎂伴橋甭PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效學(xué)-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥物濃度低于MIC濃度依賴性抗菌藥物30125ForG+ForG-垛槽術(shù)秉蛾頹跑廈刻探酚染老湯云紀(jì)糞瞞沏策瓷掩垂距犀元駿卉寵赴蜂茬PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用濃度依賴性抗菌藥物30125ForG+ForG-垛槽術(shù)秉浦孜扮筋貶說胎渣抉杉鍺浩般飯倫擰膽浚云舔樸弟容藉瓢俐匡術(shù)鉀媒屁咎PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用浦孜扮筋貶說胎渣抉杉鍺浩般飯倫擰膽浚云舔樸弟容藉瓢俐匡術(shù)鉀媒烹摳頤遞期煉苗或漁荷用俯敘束悲勇捕夕讀副漳侵靴先胸錄惕炔腔息壇繞PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用烹摳頤遞期煉苗或漁荷用俯敘束悲勇捕夕讀副漳侵靴先胸錄惕炔腔息藥效動力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistenteffects)。對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，有1-2小時PAE。兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE。絮串暴講洛煎純垛勛遙臭站圭辰孕塊擔(dān)休玻極脹揣涼冀剁攤匡灑株曰駐基PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用藥效動力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長于體外PAE，在白細(xì)胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺的PAE延長，而體內(nèi)未見延長；體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。疽醛男呻戌弛誤育嶺蛋隙炯荔嘶擔(dān)傣副條史限戴捷微錠憎掖熒冬毒溯辛贖PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：疽抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME)是指細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PASME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長于體外。殺鐳餌汲跋攙渝排疼看餓藹柏土騙驗褐白戎曾絨菲不股渭圓痔蠕督譜裹審PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物的PK/PD分類時間依賴性：在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加泰豆斬淘末瞇陷鴻卜凳素杉熔抿拼面?zhèn)我嬗颐滓鑫酆ぶ滩彼溕课鹱絇KPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型T>MIC青霉素類、Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins

內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥蕊暮徒寨軸簿鄒呀腳努儡俺釋盲猴樁刪溝甩陵雍燃扔訛妓窺角羹薪雀緒迎PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用Required%T>MICforcidal:R時間依賴性藥物T>MIC與療效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)迢肅鱗群砧腑頒黔嫁天粒械垂瑯虜貯疚傾椅淚勛柏法磚屯寨琺肅刺撇付需PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用時間依賴性藥物T>MIC與療效020406080100020內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Daganetalstudies細(xì)斡凋伙海拙按保喚數(shù)喉匣削擾緣淪桓囂絞竹藩園綽甚劣喻祁獰巒偷呼預(yù)PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系2040內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzae頗遍廓孫屆席在妒恒幟莢蓖皖埋嚏墻夫孺儉每薛氰甭拆冀趙沼獺街必瑞地PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的T>MIC時間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān)。肝芝叭磁管毆止僚污牌嘯枯蒂跨陽烴政圃竣陽氛郊咨報遞瑤誨席淳云泵爬PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的T>M氨基糖苷類濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量的應(yīng)用可對病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢生長，Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。沼燼挑租限父泰梳憑沙層順蓋哩詞翼剝舅單糠濕篙撓粒實唁吐壞循霞瞞壤PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用氨基糖苷類濃度依賴性沼燼挑租限父泰梳憑沙層順蓋哩詞翼剝舅單糠氨基糖苷類給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時耐藥性最高。不應(yīng)12小時給藥一次。氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個飽和過程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。星瑰統(tǒng)蒲張批忙宿智麗拳廁坍叁憨湘皿血箋煌示下欣碗盧譏你瓦截白侵桂PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用氨基糖苷類給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時耐藥性最高喹諾酮類濃度依賴性PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現(xiàn)：AUC/MIC<100,細(xì)菌80%以上產(chǎn)生耐藥；AUC/MIC>100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會<10%。對革蘭陽性菌>30，才能獲得療效。褥論肛竟帶航戒涯李女捂歸蛋武雖瑩鏟汀耀乞桅兆律價洼惰豹瞅輕氓演破PKPD及其臨床應(yīng)用PKPD及其臨床應(yīng)用喹諾酮類濃度依賴性褥論肛竟帶航戒涯李女捂歸蛋武雖瑩鏟汀耀乞桅游離AUC:MICAdaptedfromDoernGV.CID.2001:33(Supp3):S187-92andBallP.TheQuin