實(shí)體器官移植(更新帶備注解說(shuō)詞)概要課件

器官移植受者CMV感染及

萬(wàn)賽維防治CMV病介紹HospitalName器官移植受者CMV感染及

萬(wàn)賽維防治CMV病介紹Hospit1移植受者CMV感染現(xiàn)狀FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的實(shí)體器官移植受者會(huì)新發(fā)CMV感染，或潛在CMV再次激活CMV感染雖然目前可以治療，但若防治不當(dāng)，會(huì)使移植受者并發(fā)癥增加和死亡率增加，并伴隨移植物和患者的存活率下降無(wú)癥狀或輕度有癥狀的CMV病毒血癥更加普遍，若實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不完善，容易漏診，進(jìn)而導(dǎo)致CMV感染的間接危害移植受者CMV感染現(xiàn)狀FishmanJA2007W2發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－1CMV血清型CMV疾病發(fā)生率（%）危險(xiǎn)程度D+/R-60%-80%高危D+/R+或D-/R+6%-38%中危D-/R-5%低危供者/受者的不同CMV血清學(xué)配型是發(fā)生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要進(jìn)行CMV病預(yù)防來(lái)最大程度避免CMV感染帶來(lái)的間接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－1CMV血清型CMV疾病發(fā)生率（%3發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－2由于異體抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在內(nèi)的細(xì)胞因子的釋放，對(duì)接受以下藥物誘導(dǎo)或逆轉(zhuǎn)排斥治療的患者，需進(jìn)行CMV感染的預(yù)防單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體英格蘭移植學(xué)會(huì)（BritishTransplantationSociety）2004年第2版發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－2由于異體抗原刺激、全身性免疫抑制4判斷受者CMV血清型的方法血清學(xué)方法：IgG，該方法檢測(cè)患者既往發(fā)生CMV感染的情況，是判斷患者是否高危，是否需要預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)；PP65和CMVDNA等檢測(cè)都是監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦檢測(cè)陽(yáng)性則說(shuō)明已經(jīng)發(fā)生CMV感染，此時(shí)再給予藥物干預(yù)就不能成為稱(chēng)之為預(yù)防，只能是優(yōu)先治療（Pre-emptive）優(yōu)先治療并不能避免CMV感染對(duì)移植物和患者長(zhǎng)期存活的影響以及對(duì)其它機(jī)會(huì)性感染發(fā)生的影響AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58判斷受者CMV血清型的方法血清學(xué)方法：IgG，該方法檢測(cè)患者5為何有了抗體還會(huì)再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而導(dǎo)致首發(fā)CMV感染，對(duì)受者的直接和間接危害最大；中危受者（R+）既往感染過(guò)CMV，產(chǎn)生抗體后，CMV在體內(nèi)潛伏移植時(shí)由于體內(nèi)應(yīng)激作用，易激活潛伏的CMV移植后使用免疫抑制劑使人體免疫機(jī)能下降，抗體產(chǎn)生下降，無(wú)法中和被激活的CMV移植患者非健康人為何有了抗體還會(huì)再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源6CMV感染對(duì)移植受者的直接影響CMV感染的公認(rèn)“直接影響”即CMV病，表現(xiàn)為CMV綜合征或組織侵潤(rùn)性疾病CMV綜合征表現(xiàn)為發(fā)熱、厭食和全身不適等類(lèi)流感癥狀或類(lèi)單核細(xì)胞增多癥常見(jiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少組織侵潤(rùn)性疾病表現(xiàn)為肺炎、胃腸疾病、肝炎或視網(wǎng)膜炎等終末器官疾病致死性很高，需要延長(zhǎng)抗病毒治療SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染對(duì)移植受者的直接影響CMV感染的公認(rèn)“直接影響”即7CMV感染的間接影響不需要很高的病毒載量，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能會(huì)漏診發(fā)生間接影響的危險(xiǎn)因素

低水平的CMV復(fù)制（無(wú)癥狀病毒血癥）可以導(dǎo)致CMV病的高水平的CMV復(fù)制預(yù)防(Prophylaxis)治療可以降低CMV的間接影響PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3CMV感染的間接影響不需要很高的病毒載量，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能會(huì)漏8發(fā)生CMV病的受者

出現(xiàn)真菌感染的幾率顯著增加MarieJ等研究顯示，發(fā)生CMV病的移植受者有36％在1年內(nèi)出現(xiàn)侵襲性真菌感染，而沒(méi)有發(fā)生CMV病的患者僅有8％出現(xiàn)侵襲性感染（P<0.001）移植后時(shí)間（天）發(fā)生侵襲性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未發(fā)生CMV病發(fā)生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106發(fā)生CMV病的受者

出現(xiàn)真菌感染的幾率顯著增加MarieJ9預(yù)防CMV感染對(duì)真菌等機(jī)會(huì)性感染的影響00.20.40.60.81安慰劑/

無(wú)治療單純皰疹/

帶狀皰疹細(xì)菌感染原蟲(chóng)感染相對(duì)危險(xiǎn)度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/細(xì)菌感染預(yù)防CMV感染對(duì)真菌等機(jī)會(huì)性感染的影響00.20.40.6010預(yù)防CMV感染可以降低其它感染的幾率CMV本身是一種免疫調(diào)節(jié)因子，是肝移植、腎移植和心臟移植等實(shí)體器官移植受者發(fā)展為其它全身性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)CMV感染采取預(yù)防治療，可以顯著降低細(xì)菌、真菌和其它皰疹病毒感染的發(fā)生率，大大減少了治療這些感染的費(fèi)用；而優(yōu)先治療（Pre-emptive）則沒(méi)有此種作用；國(guó)際上預(yù)防CMV感染的主要方案主要為：移植后10天內(nèi)口服纈更昔洛韋（萬(wàn)賽維）900mgqd直到移植后100天（A級(jí)）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.預(yù)防CMV感染可以降低其它感染的幾率CMV本身是一種免疫調(diào)節(jié)11CMV感染和CMV病對(duì)急排的危險(xiǎn)性

(無(wú)CMV預(yù)防措施時(shí))VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451CMV感染和CMV病對(duì)急排的危險(xiǎn)性

12預(yù)防期間活檢證實(shí)的未急排發(fā)生率安慰劑纈阿昔洛韋p=0.001移植后時(shí)間（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染預(yù)防治療減少移植受者急排發(fā)生術(shù)后40天左右就能表現(xiàn)出顯著的差異（p<0.05）預(yù)防期間活檢證實(shí)的未急排發(fā)生率安慰劑纈阿昔洛韋p=0.013CMV感染和慢性排斥發(fā)生的關(guān)系慢性排斥受者正常受者n9648CMV感染28%12%無(wú)CMV感染72%88%Solezetal.發(fā)生慢性排斥患者中28％發(fā)生了CMV感染；而正?；颊咧袃H有12％發(fā)生CMV感染，兩者有顯著差異（p=0.038）CMV感染和慢性排斥發(fā)生的關(guān)系慢性排斥受者正常受者n964814CMV對(duì)移植受者糖耐量的影響CMV病會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與CMV病導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)J.Hjelmeseath的糖耐量試驗(yàn)以及胰島素釋放試驗(yàn)研究共124例移植后受者納入研究61例（49%）無(wú)癥狀性CMV感染為試驗(yàn)組63例（51%）無(wú)CMV感染為對(duì)照組J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV對(duì)移植受者糖耐量的影響CMV病會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)15051015202530無(wú)癥狀CMV感染無(wú)CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%無(wú)癥狀CMV病毒血癥患者發(fā)生PTDM顯著增加HjelmesaethJetal.051015202530無(wú)癥狀CMV感染無(wú)CMV感染PTDM16CMV感染對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能的影響持續(xù)性CMV感染，則腎臟存活以及腎臟的功能都會(huì)下降，與移植腎沒(méi)有感染CMV的情況相比，影響顯著(分別為p=0.041,p=0.007)1CAN的患者發(fā)生CMV病的比例更高，具有顯著差異(52%vs.5%,p=0.012)21Helanter?Ietal.

2FolkmaneIetal.CMV感染對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能的影響持續(xù)性CMV感染，則腎臟存活17移植失敗為：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失敗的發(fā)生率移植物失功CMV陰性13/68(19%)CMV陽(yáng)性13/25(52%)Buraketal.p<0.002移植失敗為：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植18移植物存活與CMV疾病的關(guān)系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)時(shí)間（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)移植物存活與CMV疾病的關(guān)系Giraletal.p<019小結(jié)——CMV感染間接影響機(jī)會(huì)性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可導(dǎo)致的間接影響小結(jié)——CMV感染間接影響機(jī)會(huì)性感染CMV感染可導(dǎo)致的間20

全球抗CMV疾病策略趨勢(shì)全球移植領(lǐng)域CMV疾病的防治策略從防止CMV病對(duì)終末器官的侵襲，進(jìn)展為避免CMV感染對(duì)患者的間接影響大多數(shù)移植中心均傾向于普遍預(yù)防和優(yōu)先治療口服更昔洛韋和纈更昔洛韋預(yù)防1，2（所有中高危移植受者）抗原血癥或CMVDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CMV早期感染后采用更昔洛韋的優(yōu)先治療2，3兩種不同策略的臨床受益仍有爭(zhēng)論4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCV全球抗CMV疾病策略趨勢(shì)全球移植領(lǐng)域CMV疾病的防21CMV疾病優(yōu)先治療（Pre-emptive）策略?xún)?yōu)先治療的定義：對(duì)移植受者采用實(shí)驗(yàn)室方法定期監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦出現(xiàn)病毒血癥，但尚未出現(xiàn)侵襲性CMV疾病時(shí)，給予抗CMV藥物治療FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV檢測(cè)CMV疾病優(yōu)先治療（Pre-emptive）策略?xún)?yōu)先治療的定22優(yōu)先治療策略的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：可降低患者的直接藥物費(fèi)用避免預(yù)防性藥物使用帶來(lái)的額外不良反應(yīng)可減少長(zhǎng)期預(yù)防藥物所致的CMV耐藥株產(chǎn)生對(duì)于低危(D-/R-)受者適合優(yōu)先治療策略的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：23

優(yōu)先治療策略的缺點(diǎn)和不足檢測(cè)結(jié)果有延遲，或技術(shù)問(wèn)題，可能延誤CMV疾病治療CMV診斷的可靠性，各實(shí)驗(yàn)室間差別較大JuttaK.Preiksaitis

等對(duì)19個(gè)US，12Canadianand2Europeanlabs有關(guān)CMV－DNA定量作了對(duì)照比較病毒拷貝數(shù)誤差少則10倍，多達(dá)104倍，對(duì)CMV感染指導(dǎo)臨床用藥帶來(lái)較大的不確定性對(duì)低病毒載量，低CMV

DNA水平或無(wú)癥狀的病毒復(fù)制患者，檢測(cè)效果不佳，可能最終仍發(fā)生CMV侵襲性疾病

PreiksaitisJK2007ATC優(yōu)先治療策略的缺點(diǎn)和不足檢測(cè)結(jié)果有延遲，或技術(shù)問(wèn)題，可能延24優(yōu)先治療不能預(yù)防CMV感染的間接作用薈萃分析對(duì)預(yù)防性治療和優(yōu)先治療進(jìn)行了比較

優(yōu)先治療對(duì)CMV病發(fā)生的療效與預(yù)防方案相似與預(yù)防治療相比，優(yōu)先治療方案并不能減少急性排斥和患者的死亡率，因此優(yōu)先治療并不能阻斷CMV對(duì)器官移植的間接影響KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.優(yōu)先治療不能預(yù)防CMV感染的間接作用薈萃分析對(duì)預(yù)防性治療和優(yōu)25CMV感染預(yù)防治療策略（Prophylaxis）可改善患者的長(zhǎng)期存活CMV感染預(yù)防治療策略26預(yù)防可改善移植腎存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后時(shí)間（年）移植物存活(%)預(yù)防(n=5426)未預(yù)防(n=2908)P<0.001預(yù)防可改善移植腎存活OpelzGetal.高危受者（27普遍預(yù)防性策略的優(yōu)點(diǎn)有效降低中、高危人群和應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體治療的移植受者的CMV感染及疾病的發(fā)生率在移植后初期（前3月）預(yù)防性應(yīng)用期間，有效抑制了CMV復(fù)制，阻斷了CMV感染的直接影響，并降低CMV感染所導(dǎo)致的間接作用，患者發(fā)生其它感染、并發(fā)癥及死亡率均顯著降低具有優(yōu)良的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用降低處理其它并發(fā)癥的費(fèi)用降低患者順應(yīng)性增加FishmanJAetal.普遍預(yù)防性策略的優(yōu)點(diǎn)有效降低中、高危人群和應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體28普遍預(yù)防的缺點(diǎn)更多的病人需要暴露在抗病毒的藥物治療可能會(huì)增加毒性反應(yīng)?可能會(huì)增加病毒的耐藥性？（更昔洛韋6－7％）萬(wàn)賽維的應(yīng)用使得耐藥性的困擾得到解決普遍預(yù)防的缺點(diǎn)更多的病人需要暴露在抗病毒的藥物治療29萬(wàn)賽維?防治CMV感染的最新進(jìn)展

萬(wàn)賽維?防治CMV感染的最新進(jìn)展

30纈更昔洛韋

更昔洛韋纈氨酸酯（更昔洛韋前體藥物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后經(jīng)腸或肝酯酶水解，轉(zhuǎn)化為活性成分更昔洛韋其生物利用度為60％，是口服更昔洛韋的10倍纈更昔洛韋更昔洛韋纈氨酸酯（更昔洛韋前體藥物）Pescov31纈更昔洛韋的生物利用度藥物生物利用度(%)均值95%CI口服更昔洛韋3000mg75.5-7.1纈更昔洛韋450mg6056-64纈更昔洛韋900mg5955-63纈更昔洛韋的生物利用度藥物生物利用度(%)均值95%CI32纈更昔洛韋的劑量調(diào)整肌酐清除率(mL/min)維持/預(yù)防劑量≥60900mgQD40-59450mgQD25-39450mgevery2days10-24450mgtwiceweeklyValganciclovirPrescribingInformation,2006.纈更昔洛韋的劑量，要根據(jù)腎功能的肌酐清除率來(lái)調(diào)整。移植腎功能非常好的病人，口服900mg

qd纈更昔洛韋的劑量調(diào)整肌酐清除率(mL/min)維持/預(yù)防劑33預(yù)防CMV病毒血癥的發(fā)生情況未發(fā)生CMV病毒血癥患者

(%)預(yù)防期間VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100纈更昔洛韋預(yù)防CMV病毒血癥的療效顯著優(yōu)于更昔洛韋預(yù)防CMV病毒血癥的發(fā)生情況未發(fā)生CMV病毒血癥患者

(%)34

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韋的血藥暴露情況Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx AUC(mg·h/ml)更昔洛韋的血藥暴露情況Co35萬(wàn)賽維?治療實(shí)體器官移植受者CMV病的療效與靜注更昔洛韋相似

萬(wàn)賽維?治療實(shí)體器官移植受者36國(guó)際多中心臨床研究的治療方案維持治療28天隨訪至12月誘導(dǎo)治療21天口服纈更昔洛韋900mgBID口服纈更昔洛韋900mgQD無(wú)藥物給予發(fā)生CMV病的實(shí)體器官移植受者*靜注更昔洛韋5mg/kgBIDn=321n=157n=164*CMV病綜合征：CMV抗原血癥＋下列癥狀中的一項(xiàng)發(fā)熱≥38.0℃身體不適白細(xì)胞減少(<3,500/μL)或不典型的淋巴細(xì)胞減少(≥5%)或血小板減少(<100,000/μL)*組織侵襲性CMV?。篊MV抗原血癥＋下列癥狀中的一項(xiàng)臨床診斷器官疾病組織樣本發(fā)現(xiàn)CMV國(guó)際多中心臨床研究的治療方案維持治療28天隨訪至12月誘導(dǎo)治37CMV病毒轉(zhuǎn)陰情況(n=321)口服纈更昔洛韋組

(N=164)靜注更昔洛韋組

(N=157)21天時(shí)病毒血癥治愈率(%)127(77.4%)126(80.3%)49天時(shí)病毒血癥治愈率(%)140(85.4%)132(84.1%)纈更昔洛韋CMV病毒血癥臨床治愈率

與靜注更昔洛韋無(wú)顯著差異*P=NSCMV病毒轉(zhuǎn)陰情況(n=321)口服纈更昔洛韋組

(N=138纈更昔洛韋清除CMV滴度水平

與靜注更昔洛韋相似133130128 123123 124 124 122 118 115 117

125122123123124 121 120

120 119 118 116口服纈更昔洛韋

靜注更昔洛韋1000001000010001001007142128354249Days口服纈更昔洛韋(N)

靜注更昔洛韋(N)CMV滴度(copies/mL)*P<0.05纈更昔洛韋清除CMV滴度水平

與靜注更昔洛韋相似133139小結(jié)萬(wàn)賽維900mgbid可用于CMV病的治療，其療效和靜注更昔洛韋（賽美維）相似臨床并不希望出現(xiàn)CMV病再進(jìn)行治療，而出現(xiàn)CMV病毒血癥后給予萬(wàn)賽維治療是非常有效和安全的口服萬(wàn)賽維替代靜注更昔洛韋治療CMV病，可減少住院次數(shù)及天數(shù)以及相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的生活質(zhì)量，且未見(jiàn)CMV耐藥出現(xiàn)小結(jié)萬(wàn)賽維900mgbid可用于CMV病的治療，其療效40總結(jié)（1）CMV對(duì)實(shí)體器官移植受者具有直接和間接的危害，那些無(wú)癥狀的CMV感染對(duì)患者的間接影響尤其需要重視，因此

預(yù)防性防治策略應(yīng)當(dāng)首要選擇國(guó)際上對(duì)CMV預(yù)防策略的爭(zhēng)論主要集中在是預(yù)防（Prophylaxis）或者優(yōu)先治療（Pre-emptive），更多的研究?jī)A向于Prophylaxis，可以最大限度減少CMV對(duì)患者的間接影響總結(jié)（1）CMV對(duì)實(shí)體器官移植受者具有直接和間接的危害41總結(jié)（2）更昔洛韋是目前防治CMV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其療效和安全性均顯著優(yōu)于阿昔洛韋、纈阿昔洛韋、膦甲酸鈉等其它抗CMV藥物隨著臨床上對(duì)CMV危害的認(rèn)識(shí)和對(duì)預(yù)防治療需求的逐漸加深，現(xiàn)有的更昔洛韋等藥物已經(jīng)不能滿足醫(yī)生和患者的需要，耐藥問(wèn)題是迫切需考慮的（口服更昔洛韋，6.1％，1年）總結(jié)（2）更昔洛韋是目前防治CMV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其42總結(jié)（3）新型抗CMV藥物——纈更昔洛韋（萬(wàn)賽維）能夠充分滿足預(yù)防性治療的臨床需要總結(jié)（3）新型抗CMV藥物——纈更昔洛韋（萬(wàn)賽維）43總結(jié)（3）優(yōu)良的生物利用度：生物利用度約為60%，是口服更昔洛韋的10倍兼顧口服方便和靜注藥物暴露的優(yōu)勢(shì)口服萬(wàn)賽維900mg/d提供了與更昔洛韋靜脈注射5mg/kg同樣的療效并且提高了服用的方便萬(wàn)賽維900mgqd預(yù)防，900mgbid治療的劑量提供了最大的便利和最佳的療效提高患者順應(yīng)性：無(wú)靜注所致的導(dǎo)管副反應(yīng)，尚未見(jiàn)耐藥情況，減少相關(guān)費(fèi)用支出，具有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特性總結(jié)（3）優(yōu)良的生物利用度：44謝謝！謝謝！45器官移植受者CMV感染及

萬(wàn)賽維防治CMV病介紹HospitalName器官移植受者CMV感染及

萬(wàn)賽維防治CMV病介紹Hospit46移植受者CMV感染現(xiàn)狀FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的實(shí)體器官移植受者會(huì)新發(fā)CMV感染，或潛在CMV再次激活CMV感染雖然目前可以治療，但若防治不當(dāng)，會(huì)使移植受者并發(fā)癥增加和死亡率增加，并伴隨移植物和患者的存活率下降無(wú)癥狀或輕度有癥狀的CMV病毒血癥更加普遍，若實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不完善，容易漏診，進(jìn)而導(dǎo)致CMV感染的間接危害移植受者CMV感染現(xiàn)狀FishmanJA2007W47發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－1CMV血清型CMV疾病發(fā)生率（%）危險(xiǎn)程度D+/R-60%-80%高危D+/R+或D-/R+6%-38%中危D-/R-5%低危供者/受者的不同CMV血清學(xué)配型是發(fā)生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要進(jìn)行CMV病預(yù)防來(lái)最大程度避免CMV感染帶來(lái)的間接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－1CMV血清型CMV疾病發(fā)生率（%48發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－2由于異體抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在內(nèi)的細(xì)胞因子的釋放，對(duì)接受以下藥物誘導(dǎo)或逆轉(zhuǎn)排斥治療的患者，需進(jìn)行CMV感染的預(yù)防單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體英格蘭移植學(xué)會(huì)（BritishTransplantationSociety）2004年第2版發(fā)生CMV感染的危險(xiǎn)因素－2由于異體抗原刺激、全身性免疫抑制49判斷受者CMV血清型的方法血清學(xué)方法：IgG，該方法檢測(cè)患者既往發(fā)生CMV感染的情況，是判斷患者是否高危，是否需要預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)；PP65和CMVDNA等檢測(cè)都是監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦檢測(cè)陽(yáng)性則說(shuō)明已經(jīng)發(fā)生CMV感染，此時(shí)再給予藥物干預(yù)就不能成為稱(chēng)之為預(yù)防，只能是優(yōu)先治療（Pre-emptive）優(yōu)先治療并不能避免CMV感染對(duì)移植物和患者長(zhǎng)期存活的影響以及對(duì)其它機(jī)會(huì)性感染發(fā)生的影響AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58判斷受者CMV血清型的方法血清學(xué)方法：IgG，該方法檢測(cè)患者50為何有了抗體還會(huì)再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而導(dǎo)致首發(fā)CMV感染，對(duì)受者的直接和間接危害最大；中危受者（R+）既往感染過(guò)CMV，產(chǎn)生抗體后，CMV在體內(nèi)潛伏移植時(shí)由于體內(nèi)應(yīng)激作用，易激活潛伏的CMV移植后使用免疫抑制劑使人體免疫機(jī)能下降，抗體產(chǎn)生下降，無(wú)法中和被激活的CMV移植患者非健康人為何有了抗體還會(huì)再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源51CMV感染對(duì)移植受者的直接影響CMV感染的公認(rèn)“直接影響”即CMV病，表現(xiàn)為CMV綜合征或組織侵潤(rùn)性疾病CMV綜合征表現(xiàn)為發(fā)熱、厭食和全身不適等類(lèi)流感癥狀或類(lèi)單核細(xì)胞增多癥常見(jiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少組織侵潤(rùn)性疾病表現(xiàn)為肺炎、胃腸疾病、肝炎或視網(wǎng)膜炎等終末器官疾病致死性很高，需要延長(zhǎng)抗病毒治療SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染對(duì)移植受者的直接影響CMV感染的公認(rèn)“直接影響”即52CMV感染的間接影響不需要很高的病毒載量，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能會(huì)漏診發(fā)生間接影響的危險(xiǎn)因素

低水平的CMV復(fù)制（無(wú)癥狀病毒血癥）可以導(dǎo)致CMV病的高水平的CMV復(fù)制預(yù)防(Prophylaxis)治療可以降低CMV的間接影響PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3CMV感染的間接影響不需要很高的病毒載量，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能會(huì)漏53發(fā)生CMV病的受者

出現(xiàn)真菌感染的幾率顯著增加MarieJ等研究顯示，發(fā)生CMV病的移植受者有36％在1年內(nèi)出現(xiàn)侵襲性真菌感染，而沒(méi)有發(fā)生CMV病的患者僅有8％出現(xiàn)侵襲性感染（P<0.001）移植后時(shí)間（天）發(fā)生侵襲性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未發(fā)生CMV病發(fā)生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106發(fā)生CMV病的受者

出現(xiàn)真菌感染的幾率顯著增加MarieJ54預(yù)防CMV感染對(duì)真菌等機(jī)會(huì)性感染的影響00.20.40.60.81安慰劑/

無(wú)治療單純皰疹/

帶狀皰疹細(xì)菌感染原蟲(chóng)感染相對(duì)危險(xiǎn)度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/細(xì)菌感染預(yù)防CMV感染對(duì)真菌等機(jī)會(huì)性感染的影響00.20.40.6055預(yù)防CMV感染可以降低其它感染的幾率CMV本身是一種免疫調(diào)節(jié)因子，是肝移植、腎移植和心臟移植等實(shí)體器官移植受者發(fā)展為其它全身性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)CMV感染采取預(yù)防治療，可以顯著降低細(xì)菌、真菌和其它皰疹病毒感染的發(fā)生率，大大減少了治療這些感染的費(fèi)用；而優(yōu)先治療（Pre-emptive）則沒(méi)有此種作用；國(guó)際上預(yù)防CMV感染的主要方案主要為：移植后10天內(nèi)口服纈更昔洛韋（萬(wàn)賽維）900mgqd直到移植后100天（A級(jí)）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.預(yù)防CMV感染可以降低其它感染的幾率CMV本身是一種免疫調(diào)節(jié)56CMV感染和CMV病對(duì)急排的危險(xiǎn)性

(無(wú)CMV預(yù)防措施時(shí))VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451CMV感染和CMV病對(duì)急排的危險(xiǎn)性

57預(yù)防期間活檢證實(shí)的未急排發(fā)生率安慰劑纈阿昔洛韋p=0.001移植后時(shí)間（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染預(yù)防治療減少移植受者急排發(fā)生術(shù)后40天左右就能表現(xiàn)出顯著的差異（p<0.05）預(yù)防期間活檢證實(shí)的未急排發(fā)生率安慰劑纈阿昔洛韋p=0.058CMV感染和慢性排斥發(fā)生的關(guān)系慢性排斥受者正常受者n9648CMV感染28%12%無(wú)CMV感染72%88%Solezetal.發(fā)生慢性排斥患者中28％發(fā)生了CMV感染；而正?；颊咧袃H有12％發(fā)生CMV感染，兩者有顯著差異（p=0.038）CMV感染和慢性排斥發(fā)生的關(guān)系慢性排斥受者正常受者n964859CMV對(duì)移植受者糖耐量的影響CMV病會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與CMV病導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)J.Hjelmeseath的糖耐量試驗(yàn)以及胰島素釋放試驗(yàn)研究共124例移植后受者納入研究61例（49%）無(wú)癥狀性CMV感染為試驗(yàn)組63例（51%）無(wú)CMV感染為對(duì)照組J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV對(duì)移植受者糖耐量的影響CMV病會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)60051015202530無(wú)癥狀CMV感染無(wú)CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%無(wú)癥狀CMV病毒血癥患者發(fā)生PTDM顯著增加HjelmesaethJetal.051015202530無(wú)癥狀CMV感染無(wú)CMV感染PTDM61CMV感染對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能的影響持續(xù)性CMV感染，則腎臟存活以及腎臟的功能都會(huì)下降，與移植腎沒(méi)有感染CMV的情況相比，影響顯著(分別為p=0.041,p=0.007)1CAN的患者發(fā)生CMV病的比例更高，具有顯著差異(52%vs.5%,p=0.012)21Helanter?Ietal.

2FolkmaneIetal.CMV感染對(duì)移植腎長(zhǎng)期功能的影響持續(xù)性CMV感染，則腎臟存活62移植失敗為：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失敗的發(fā)生率移植物失功CMV陰性13/68(19%)CMV陽(yáng)性13/25(52%)Buraketal.p<0.002移植失敗為：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植63移植物存活與CMV疾病的關(guān)系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)時(shí)間（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)移植物存活與CMV疾病的關(guān)系Giraletal.p<064小結(jié)——CMV感染間接影響機(jī)會(huì)性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可導(dǎo)致的間接影響小結(jié)——CMV感染間接影響機(jī)會(huì)性感染CMV感染可導(dǎo)致的間65

全球抗CMV疾病策略趨勢(shì)全球移植領(lǐng)域CMV疾病的防治策略從防止CMV病對(duì)終末器官的侵襲，進(jìn)展為避免CMV感染對(duì)患者的間接影響大多數(shù)移植中心均傾向于普遍預(yù)防和優(yōu)先治療口服更昔洛韋和纈更昔洛韋預(yù)防1，2（所有中高危移植受者）抗原血癥或CMVDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CMV早期感染后采用更昔洛韋的優(yōu)先治療2，3兩種不同策略的臨床受益仍有爭(zhēng)論4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCV全球抗CMV疾病策略趨勢(shì)全球移植領(lǐng)域CMV疾病的防66CMV疾病優(yōu)先治療（Pre-emptive）策略?xún)?yōu)先治療的定義：對(duì)移植受者采用實(shí)驗(yàn)室方法定期監(jiān)測(cè)CMV復(fù)制情況，一旦出現(xiàn)病毒血癥，但尚未出現(xiàn)侵襲性CMV疾病時(shí)，給予抗CMV藥物治療FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV檢測(cè)CMV疾病優(yōu)先治療（Pre-emptive）策略?xún)?yōu)先治療的定67優(yōu)先治療策略的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：可降低患者的直接藥物費(fèi)用避免預(yù)防性藥物使用帶來(lái)的額外不良反應(yīng)可減少長(zhǎng)期預(yù)防藥物所致的CMV耐藥株產(chǎn)生對(duì)于低危(D-/R-)受者適合優(yōu)先治療策略的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：68

優(yōu)先治療策略的缺點(diǎn)和不足檢測(cè)結(jié)果有延遲，或技術(shù)問(wèn)題，可能延誤CMV疾病治療CMV診斷的可靠性，各實(shí)驗(yàn)室間差別較大JuttaK.Preiksaitis

等對(duì)19個(gè)US，12Canadianand2Europeanlabs有關(guān)CMV－DNA定量作了對(duì)照比較病毒拷貝數(shù)誤差少則10倍，多達(dá)104倍，對(duì)CMV感染指導(dǎo)臨床用藥帶來(lái)較大的不確定性對(duì)低病毒載量，低CMV

DNA水平或無(wú)癥狀的病毒復(fù)制患者，檢測(cè)效果不佳，可能最終仍發(fā)生CMV侵襲性疾病

PreiksaitisJK2007ATC優(yōu)先治療策略的缺點(diǎn)和不足檢測(cè)結(jié)果有延遲，或技術(shù)問(wèn)題，可能延69優(yōu)先治療不能預(yù)防CMV感染的間接作用薈萃分析對(duì)預(yù)防性治療和優(yōu)先治療進(jìn)行了比較

優(yōu)先治療對(duì)CMV病發(fā)生的療效與預(yù)防方案相似與預(yù)防治療相比，優(yōu)先治療方案并不能減少急性排斥和患者的死亡率，因此優(yōu)先治療并不能阻斷CMV對(duì)器官移植的間接影響KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.優(yōu)先治療不能預(yù)防CMV感染的間接作用薈萃分析對(duì)預(yù)防性治療和優(yōu)70CMV感染預(yù)防治療策略（Prophylaxis）可改善患者的長(zhǎng)期存活CMV感染預(yù)防治療策略71預(yù)防可改善移植腎存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后時(shí)間（年）移植物存活(%)預(yù)防(n=5426)未預(yù)防(n=2908)P<0.001預(yù)防可改善移植腎存活OpelzGetal.高危受者（72普遍預(yù)防性策略的優(yōu)點(diǎn)有效降低中、高危人群和應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體治療的移植受者的CMV感染及疾病的發(fā)生率在移植后初期（前3月）預(yù)防性應(yīng)用期間，有效抑制了CMV復(fù)制，阻斷了CMV感染的直接影響，并降低CMV感染所導(dǎo)致的間接作用，患者發(fā)生其它感染、并發(fā)癥及死亡率均顯著降低具有優(yōu)良的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用降低處理其它并發(fā)癥的費(fèi)用降低患者順應(yīng)性增加FishmanJAetal.普遍預(yù)防性策略的優(yōu)點(diǎn)有效降低中、高危人群和應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體73普遍預(yù)防的缺點(diǎn)更多的病人需要暴露在抗病毒的藥物治療可能會(huì)增加毒性反應(yīng)?可能會(huì)增加病毒的耐藥性？（更昔洛韋6－7％）萬(wàn)賽維的應(yīng)用使得耐藥性的困擾得到解決普遍預(yù)防的缺點(diǎn)更多的病人需要暴露在抗病毒的藥物治療74萬(wàn)賽維?防治CMV感染的最新進(jìn)展

萬(wàn)賽維?防治CMV感染的最新進(jìn)展

75纈更昔洛韋

更昔洛韋纈氨酸酯（更昔洛韋前體藥物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后經(jīng)腸或肝酯酶水解，轉(zhuǎn)化為活性成分更昔洛韋其生物利用度為60％，是口服更昔洛韋的10倍纈更昔洛韋更昔洛韋纈氨酸酯（更昔洛韋前體藥物）Pescov76纈更昔洛韋的生物利用度藥物生物利用度(%)均值95%CI口服更昔洛韋3000mg75.5-7.1纈更昔洛韋450mg6056-64纈更昔洛韋900mg5955-63纈更昔洛韋的生物利用度藥物生物利用度(%)均值95%CI77纈更昔洛韋的劑量調(diào)整肌酐清除率(mL/min)維持/預(yù)防劑量≥60900mgQD40-59450mgQD25-39450mgevery2days10-24450mgtwiceweeklyValganciclovirPrescribingInformation,2006.纈更昔洛韋的劑量，要根據(jù)腎功能的肌酐清除率來(lái)調(diào)整。移植腎功能非常好的病人，口服900mg

qd纈更昔洛韋的劑量調(diào)整肌酐清除率(mL/min)維持/預(yù)防劑78預(yù)防CMV病毒血癥的發(fā)生情況未發(fā)生CMV病毒血癥患者

(%)預(yù)防期間VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100纈更昔洛韋預(yù)防CMV病毒血癥的療效顯著優(yōu)于更昔洛韋預(yù)防CMV病毒血癥的發(fā)生情況未發(fā)生CMV病毒血癥患者

(%)79

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韋的血藥暴露情況Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx AUC(mg·h/ml)更昔洛韋的血藥暴露情況Co80萬(wàn)賽維?治療實(shí)體器官移植受者CMV病的療效與靜