2022年醫(yī)學(xué)專題-第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第十八章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs臨床藥理翟云鵬藥理第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。1.藥物(yàowù)發(fā)展簡(jiǎn)史1829年---發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)柳樹皮有解熱作用簡(jiǎn)史藥理一、概述(ɡàishù)1899年---阿司匹林用于臨床

（aspirin）1897年---合成乙酰水楊酸鈉第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。1、水楊酸類：乙酰水楊酸2、苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚

3、吡唑酮類：保泰松4、其它(qítā)抗炎有機(jī)酸類：消炎痛（吲哚美辛）、甲滅酸、氯滅酸、布洛芬、雙氯芬酸2.常用(chánɡyònɡ)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：按化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)(幾無抗炎作用)(aspirin)(幾無抗炎作用)第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。二、分類選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥非選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。三、作用(zuòyòng)機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎藥，又稱為非甾體抗炎藥nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID

本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而(cóngér)抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。不同于作用于受體的前幾類藥物藥理第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。抑制PG的生物活性及

其代謝(dàixiè)的調(diào)節(jié)膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環(huán)氧酶脂氧酶抑制PGH2藥理第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。具體(jùtǐ)作用機(jī)制通過(tōngguò)抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2藥理第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型生成固有的，存在于誘導(dǎo)(yòudǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細(xì)胞功能，具有強(qiáng)的致炎、保護(hù)細(xì)胞致痛作用抑制不良反應(yīng)治療作用COX-1和COX-2的特性(tèxìng)比較第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。四、共同(gòngtóng)作用Antipyreticeffect解熱作用(zuòyòng)

Analgesiceffect鎮(zhèn)痛作用Ananti-inflammatoryaction

抗炎抗風(fēng)濕作用藥理第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。

1.Antipyreticeffect:發(fā)熱(fārè)機(jī)制（PG基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)(tiáojié)中樞使體溫調(diào)節(jié)(tiáojié)點(diǎn)↑（>370C）體溫(tǐwēn)

藥理致熱源中樞PG↑產(chǎn)熱↑散熱↓第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。解熱(jiěrè)機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞(zhōngshū)環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常Antipyreticeffect藥理解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥抑制COX第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。PGE2實(shí)驗(yàn)(shíyàn)依據(jù)靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)發(fā)熱不發(fā)熱腦室(nǎoshì)給藥發(fā)熱者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)直接注入腦室的PG引起的發(fā)熱無效第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。解熱(jiěrè)特點(diǎn):Antipyreticeffect應(yīng)在明確診斷(zhěnduàn)后再予以合理用藥(著重對(duì)因治療)注意(zhùyì)藥理降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。放大(fàngdà)疼痛2.Analgesiceffect:

疼痛機(jī)制:組織損傷(sǔnshāng)或炎癥時(shí)，局部釋放炎癥介質(zhì)PG緩激肽組胺

刺激(cìjī)痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮(zhèn)痛機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用藥理第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面(fāngmiàn)的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制COX抑制PG合成激動(dòng)阿片受體抑制SP釋放效能中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應(yīng)欣快癥罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。3.Ananti-inflammatoryaction血管擴(kuò)張(kuòzhāng)、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用炎癥(yánzhèng)介質(zhì)PG:抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)藥理第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。非選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥水楊酸類阿司匹林(āsīpǐlín)(aspirin)第一節(jié)藥理COOHOCOCH3第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。代謝:

水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄；

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)

Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風(fēng)濕(fēnɡshī)、類風(fēng)濕(fēnɡshī)時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間一、體內(nèi)(tǐnèi)過程第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。病例某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風(fēng)濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛(fùtònɡ)等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。兩藥廠生產(chǎn)(shēngchǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時(shí)，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林——200-230μg/ml上海信誼制藥廠的阿司匹林——125-165μg/ml第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。排泄:

尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時(shí)藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量(guò〃liàng)中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)(tǐnèi)過程第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能其他作用：酸化膽道二、作用(zuòyòng)與應(yīng)用

1發(fā)熱

2慢性鈍痛

3風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

4預(yù)防血栓(xuèshuān)栓塞性疾病作用應(yīng)用第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀,是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。（用于抗風(fēng)濕時(shí),劑量較大(jiàodà),應(yīng)防止中毒）可降低發(fā)熱患者(huànzhě)的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1.解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。血栓素(TXA2)為血小板釋放(shìfàng)和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2與

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高;抑制(yìzhì)血小板中的COX-2小劑量抑制(yìzhì)血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細(xì)胞中COX-2大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)↓小劑量aspirin用于防止血栓形成

2.影響血小板的功能血小板中TXA2↓第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。酸化膽道用于治療膽道蛔蟲抑制尿酸再吸收(xīshōu);促尿酸排出用于治療痛風(fēng)癥3其他(qítā)作用第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。1.胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)2.凝血障礙3.水楊酸反應(yīng)4.過敏反應(yīng)5.瑞夷綜合征6.對(duì)腎臟的影響三、不良反應(yīng)第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量(jìliàng)或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。①對(duì)胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時(shí)興奮(xīngfèn)延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐③抑制了PG(如PGE2)對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用機(jī)制(jīzhì)可能的1.胃腸道反應(yīng)第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。2凝血障礙(zhàngài)一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間較大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用還可造成(zàochénɡ)出血傾向

嚴(yán)重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用(jìnyònɡ)臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管內(nèi)皮可合成COX第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。3水楊酸反應(yīng)(fǎnyìng)用量過大時(shí)可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退(jiǎntuì)等反應(yīng),稱為水楊酸反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷治療：

促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà)堿化尿液可加速其排泄

對(duì)癥支持治療:第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。抑制環(huán)氧酶PG合成(héchéng)受阻4.過敏反應(yīng)蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(xiūkè)(少數(shù))

某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物L(fēng)T相對(duì)增多誘發(fā)(yòufā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用發(fā)生機(jī)理：第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。5瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重(yánzhòng)的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高少見但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。6對(duì)腎臟(shènzàng)的影響對(duì)正常人群影響較小對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害(sǔnhài)者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機(jī)制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性(jiǎnxìnɡ)藥物可降低本藥療效四、藥物(yàowù)相互作用第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。苯胺(běnàn)類一些有機(jī)酸類吡唑酮類其它解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。苯胺(běnàn)類（對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛）1.對(duì)中樞PG合成酶的抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度(qiángdù)類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞P178用于解熱、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)及對(duì)阿司匹林過敏或不能耐受者2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用一、作用特點(diǎn)第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。二、不良反應(yīng)代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧(quēyǎnɡ)、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長(zhǎng)期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害治療(zhìliáo)量對(duì)胃腸道無刺激性第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。有機(jī)酸類解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎作用強(qiáng)大主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良(bùliáng)反應(yīng)較多胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)CNS作用造血障礙過敏反應(yīng)消炎痛（吲哚美辛）P179-180P179第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。布洛芬（芬必得）P181作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點(diǎn)：胃腸