2022年醫(yī)學專題-第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第十八章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs臨床藥理翟云鵬藥理第一頁，共四十二頁。1.藥物(yàowù)發(fā)展簡史1829年---發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)柳樹皮有解熱作用簡史藥理一、概述(ɡàishù)1899年---阿司匹林用于臨床

（aspirin）1897年---合成乙酰水楊酸鈉第二頁，共四十二頁。1、水楊酸類：乙酰水楊酸2、苯胺類：對乙酰氨基酚

3、吡唑酮類：保泰松4、其它(qítā)抗炎有機酸類：消炎痛（吲哚美辛）、甲滅酸、氯滅酸、布洛芬、雙氯芬酸2.常用(chánɡyònɡ)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：按化學(huàxué)結(jié)構(gòu)(幾無抗炎作用)(aspirin)(幾無抗炎作用)第三頁，共四十二頁。二、分類選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥非選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥第四頁，共四十二頁。三、作用(zuòyòng)機制解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎藥，又稱為非甾體抗炎藥nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID

本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而(cóngér)抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。不同于作用于受體的前幾類藥物藥理第五頁，共四十二頁。抑制PG的生物活性及

其代謝(dàixiè)的調(diào)節(jié)膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細胞趨化誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護胃黏膜促進血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環(huán)氧酶脂氧酶抑制PGH2藥理第六頁，共四十二頁。具體(jùtǐ)作用機制通過(tōngguò)抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2藥理第七頁，共四十二頁。COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導型生成固有的，存在于誘導(yòudǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細胞功能，具有強的致炎、保護細胞致痛作用抑制不良反應治療作用COX-1和COX-2的特性(tèxìng)比較第八頁，共四十二頁。四、共同(gòngtóng)作用Antipyreticeffect解熱作用(zuòyòng)

Analgesiceffect鎮(zhèn)痛作用Ananti-inflammatoryaction

抗炎抗風濕作用藥理第九頁，共四十二頁。

1.Antipyreticeffect:發(fā)熱(fārè)機制（PG基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)(tiáojié)中樞使體溫調(diào)節(jié)(tiáojié)點↑（>370C）體溫(tǐwēn)

藥理致熱源中樞PG↑產(chǎn)熱↑散熱↓第十頁，共四十二頁。解熱(jiěrè)機制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞(zhōngshū)環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點恢復正常Antipyreticeffect藥理解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥抑制COX第十一頁，共四十二頁。PGE2實驗(shíyàn)依據(jù)靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)發(fā)熱不發(fā)熱腦室(nǎoshì)給藥發(fā)熱者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PG引起的發(fā)熱無效第十二頁，共四十二頁。解熱(jiěrè)特點:Antipyreticeffect應在明確診斷(zhěnduàn)后再予以合理用藥(著重對因治療)注意(zhùyì)藥理降低發(fā)熱者體溫，對正常體溫無影響第十三頁，共四十二頁。放大(fàngdà)疼痛2.Analgesiceffect:

疼痛機制:組織損傷(sǔnshāng)或炎癥時，局部釋放炎癥介質(zhì)PG緩激肽組胺

刺激(cìjī)痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮(zhèn)痛機制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用藥理第十四頁，共四十二頁。Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面(fāngmiàn)的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效能中等強大臨床應用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應欣快癥罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性第十五頁，共四十二頁。3.Ananti-inflammatoryaction血管擴張(kuòzhāng)、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用炎癥(yánzhèng)介質(zhì)PG:抗炎抗風濕作用機制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(fǎnyìng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風濕作用,控制癥狀。(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)藥理第十六頁，共四十二頁。非選擇性的環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥水楊酸類阿司匹林(āsīpǐlín)(aspirin)第一節(jié)藥理COOHOCOCH3第十七頁，共四十二頁。代謝:

水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄；

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)

Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風濕(fēnɡshī)、類風濕(fēnɡshī)時應根據(jù)患者的反應及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間一、體內(nèi)(tǐnèi)過程第十八頁，共四十二頁。病例某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛(fùtònɡ)等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。兩藥廠生產(chǎn)(shēngchǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林——200-230μg/ml上海信誼制藥廠的阿司匹林——125-165μg/ml第十九頁，共四十二頁。排泄:

尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量(guò〃liàng)中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)(tǐnèi)過程第二十頁，共四十二頁。解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎抗風濕影響血小板的功能其他作用：酸化膽道二、作用(zuòyòng)與應用

1發(fā)熱

2慢性鈍痛

3風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎

4預防血栓(xuèshuān)栓塞性疾病作用應用第二十一頁，共四十二頁。24-48h可緩解急性風濕患者的癥狀,是抗炎、抗風濕的首選藥物；可用于風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎的治療。（用于抗風濕時,劑量較大(jiàodà),應防止中毒）可降低發(fā)熱患者(huànzhě)的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1.解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕作用較強第二十二頁，共四十二頁。血栓素(TXA2)為血小板釋放(shìfàng)和聚集的誘導物,PGI2與

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高;抑制(yìzhì)血小板中的COX-2小劑量抑制(yìzhì)血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細胞中COX-2大劑量促進血栓形成前列環(huán)素(PGI2)↓小劑量aspirin用于防止血栓形成

2.影響血小板的功能血小板中TXA2↓第二十三頁，共四十二頁。酸化膽道用于治療膽道蛔蟲抑制尿酸再吸收(xīshōu);促尿酸排出用于治療痛風癥3其他(qítā)作用第二十四頁，共四十二頁。1.胃腸道反應(fǎnyìng)2.凝血障礙3.水楊酸反應4.過敏反應5.瑞夷綜合征6.對腎臟的影響三、不良反應第二十五頁，共四十二頁。發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量(jìliàng)或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。①對胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時興奮(xīngfèn)延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐③抑制了PG(如PGE2)對胃粘膜的保護作用機制(jīzhì)可能的1.胃腸道反應第二十六頁，共四十二頁。2凝血障礙(zhàngài)一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應用還可造成(zàochénɡ)出血傾向

嚴重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用(jìnyònɡ)臨產(chǎn)前不宜應用；術(shù)前一周應停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管內(nèi)皮可合成COX第二十七頁，共四十二頁。3水楊酸反應(fǎnyìng)用量過大時可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退(jiǎntuì)等反應,稱為水楊酸反應嚴重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷治療：

促進排泄:靜滴碳酸氫鈉(tànsuānqīnɡnà)堿化尿液可加速其排泄

對癥支持治療:第二十八頁，共四十二頁。抑制環(huán)氧酶PG合成(héchéng)受阻4.過敏反應蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(xiūkè)(少數(shù))

某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物LT相對增多誘發(fā)(yòufā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用發(fā)生機理：第二十九頁，共四十二頁。5瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴重(yánzhòng)的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應死亡率較高少見但預后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用第三十頁，共四十二頁。6對腎臟(shènzàng)的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害(sǔnhài)者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足第三十一頁，共四十二頁。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時，可競爭血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競爭腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性(jiǎnxìnɡ)藥物可降低本藥療效四、藥物(yàowù)相互作用第三十二頁，共四十二頁。苯胺(běnàn)類一些有機酸類吡唑酮類其它解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥第三十三頁，共四十二頁。苯胺(běnàn)類（對乙酰氨基酚、撲熱息痛）1.對中樞PG合成酶的抑制作用強，對外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度(qiángdù)類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞P178用于解熱、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)及對阿司匹林過敏或不能耐受者2.無明顯抗炎抗風濕作用一、作用特點第三十四頁，共四十二頁。二、不良反應代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧(quēyǎnɡ)、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴重的肝、腎功能損害治療(zhìliáo)量對胃腸道無刺激性第三十五頁，共四十二頁。有機酸類解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎作用強大主要用于急性風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良(bùliáng)反應較多胃腸道反應(fǎnyìng)CNS作用造血障礙過敏反應消炎痛（吲哚美辛）P179-180P179第三十六頁，共四十二頁。布洛芬（芬必得）P181作用：抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點：胃腸